Peran Paraoxonase dalam Penyakit Neurodegeneratif Manusia Bagian 1

Abstrak:

Tubuh manusia memiliki sistem redoks biologis yang mampu mencegah atau mengurangi kerusakan yang disebabkan oleh peningkatan stres oksidatif sepanjang hidup. Salah satunya adalah enzim paraoxonase (PON).

Oksidasi biologis merupakan reaksi kimia yang memegang peranan sangat penting dalam tubuh kita. Ini membantu kita mengubah nutrisi dalam makanan menjadi energi dan menjaga struktur dan fungsi normal tubuh. Namun oksidasi biologis tidak hanya bermanfaat bagi tubuh tetapi juga erat kaitannya dengan kemampuan kognitif manusia.

Penelitian tentang oksidasi menunjukkan bahwa hal itu juga terjadi di otak kita. Meskipun oksidasi itu sendiri bukanlah hal yang baik, oksidasi yang tepat berperan sangat penting dalam meningkatkan daya ingat dan fungsi kognitif manusia. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa orang dengan oksigenasi yang tepat memiliki kinerja yang lebih baik dibandingkan orang dengan oksigenasi yang tidak tepat atau berlebihan.

Jadi, bagaimana kita memastikan tubuh kita mendapatkan oksigenasi yang tepat? Itu tidak sulit. Pertama, kita perlu memastikan pola makan dan gaya hidup yang normal dan sehat. Kita perlu mengonsumsi vitamin dan mineral yang cukup serta menghindari rokok dan konsumsi alkohol berlebihan. Selain itu, olahraga adalah cara yang bagus untuk meningkatkan tingkat oksidasi Anda. Aktivitas fisik dan olahraga yang tepat dapat membantu kita menjaga tingkat oksidasi yang sehat dengan meningkatkan pemanfaatan oksigen oleh tubuh.

Singkatnya, oksidasi biologis berkaitan erat dengan kemampuan kognitif dan memori manusia. Meskipun oksidasi itu sendiri bukanlah hal yang baik, oksidasi yang tepat dapat membantu kita meningkatkan daya ingat, kognisi, dan kecerdasan. Kita dapat memastikan bahwa tubuh kita mendapatkan cukup oksigen melalui pola makan sehat, gaya hidup, dan olahraga yang tepat. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche deserticola merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche deserticola berasal dari berbagai bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak melalui berbagai jalur.

Klik Tahu untuk meningkatkan memori jangka pendek

Cluster genetik PON terdiri dari tiga anggota (PON1, PON2, PON3) yang memiliki homologi struktural yang sama, terletak berdekatan dengan kromosom tujuh. Enzim yang paling banyak dipelajari adalah PON1, yang berhubungan dengan high-density lipoprotein (HDL), yang memiliki aktivitas paraoxonase, arylesterase, dan laktonase.

Karena karakteristik ini, enzim PON1 telah dikaitkan dengan perkembangan penyakit neurodegeneratif. Di sini kami memperbarui pengetahuan tentang hubungan enzim PON dan polimorfismenya serta perkembangan multiple sclerosis (MS), amyotrophiclateral sclerosis (ALS), penyakit Alzheimer (AD), dan penyakit Parkinson (PD).

Kata Kunci: paraoksonase; stres oksidatif; sklerosis ganda; sklerosis lateral amiotrofik; penyakit Alzheimer; Penyakit Parkinson.

1. Perkenalan

Selama bertahun-tahun, perubahan dan kemajuan bioteknologi telah menjamin peningkatan harapan hidup penduduk secara signifikan, namun tidak berarti peningkatan kualitas hidup dan/atau usia tua yang sehat.

Tubuh manusia adalah organisme kompleks yang menjaga keseimbangan fungsi biokimia-fisiologis yang penting. Ketika keseimbangan ini terganggu, tubuh manusia bertindak memulihkan homeostatis. Namun, dalam situasi tertentu, hal ini tidak mungkin dilakukan, dan sebagai karakteristik biologis, jaringan yang rusak diamati disertai dengan hilangnya fungsi dan kematian sel. Peristiwa tersebut dapat terjadi di bagian mana pun dari tubuh manusia: sistem kulit, kerangka, otot, kardiovaskular, pernapasan, pencernaan, saluran kemih, genital, dan saraf.

Ketika kerusakan yang tidak dapat diperbaiki diamati pada sistem saraf, proses degenerasi saraf terjadi. Tanda dan gejala terlihat dalam jangka pendek hingga jangka panjang, bergantung pada lokasi di sistem saraf pusat (SSP) di mana kerusakan dimulai. Penuaan dianggap sebagai faktor risiko timbulnya proses degeneratif. Misalnya, saat ini, sekitar 50 juta orang hidup dengan demensia, dan diperkirakan pada tahun 2050, jumlah ini akan meningkat tiga kali lipat (sekitar 152 juta orang) [1,2]. Etiologi dari beberapa penyakit neurodegeneratif masih belum jelas, karena bersifat multifaktorial. [3,4].

Pertama, terdapat penyakit neurodegeneratif yang berbeda, karena SSP terdiri dari populasi sel yang berbeda, di area berbeda, dengan fungsi yang sangat terspesialisasi dan unik. Namun, beberapa faktor risiko umum terjadi pada penyakit-penyakit ini, seperti paparan racun tertentu; adanya polimorfisme tertentu; perubahan metabolisme kolesterol; penurunan aktivitas antioksidan, dan peningkatan stres oksidatif.

Semua faktor ini bersama-sama mendukung hilangnya fungsi dan kematian sel saraf [5-8]. Pengangkutan kolesterol manusia bersifat kompleks dan integrasi gabungan antara lipoprotein, enzim, dan apolipoprotein (Apo) diperlukan, Gambar 1. Kolesterol bebas dapat dengan mudah dioksidasi oleh spesies oksigen reaktif (ROS), sehingga menimbulkan sekelompok senyawa yang disebut oksisterol.

Oxysterol berpartisipasi dalam beberapa proses patofisiologi seperti resistensi obat, diferensiasi sel induk, proliferasi sel, dan kematian [9-16]. Mereka juga merupakan penginduksi peradangan saraf dan berperan dalam penyakit neurodegeneratif [17,18].

Faktor lain yang terkait dengan penyakit neurodegeneratif adalah peningkatan stres oksidatif di SSP. Proses oksidatif metabolisme sel mengarah pada pembentukan spesies oksigen atau nitrogen reaktif (RNS), karena reduksi parsial oksigen molekuler (O2) oleh elektron bebas dan radikal [19,20].

Produk ROS utama yang dihasilkan setelah reduksi parsial O2 adalah oksigen singlet (1O2), O2•−, dan H2O2, sedangkan reaksi selanjutnya menghasilkan radikal hidroksil (OH•) dan asam hipoklorit (HOCl) [19,20].ROS dan radikal bebas menginduksi kerusakan progresif pada makromolekul seperti DNA, lipid, karbohidrat, dan protein [21,22]. Peningkatan ROS mengganggu sinyal sel, menyebabkan beberapa perubahan metabolik, termasuk modifikasi permeabilitas dan fluiditas membran fosfolipid. Selain itu, transpor aktif dan pasif senyawa dan substrat melalui membran sel juga terpengaruh [21,22].

Tubuh manusia memiliki banyak sistem enzimatik untuk melindungi kerusakan genotoksik, seperti sitokrom P450, dan secara langsung atau tidak langsung melalui penangkal radikal bebas, seperti paraoxonase (PON) [21]. Paraoxonase melindungi HDL dan LDL dari stres oksidatif dengan menghilangkan ROS yang dihasilkan oleh metabolisme [23]. Di sini, kami menyajikan bukti utama yang dijelaskan pada manusia yang menghubungkan enzim paraoxonase dengan beberapa penyakit neurodegeneratif yang paling sering terjadi, mendiskusikan kemungkinan mekanisme aksi.

2. Keluarga Paraoksonase

Keluarga paraoxonase terdiri dari tiga enzim: Paraoxonase 1 (PON1), paraoxonase 2 (PON2), dan paraoxonase 3 (PON3), semuanya memiliki aktivitas antioksidan dan hidrolase. Meskipun enzim PON didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh manusia, enzim ini terutama disintesis. di hati. Mereka terdapat di berbagai jaringan dan terutama berhubungan dengan membran sel dan beberapa lipoprotein, meskipun enzim bebas telah dijelaskan dalam darah.

Secara historis, paraoxonase dinamai berdasarkan kemampuannya untuk menghidrolisis paraoxon, senyawa dari kelas insektisida organofosfat, menjadi metabolit p-nitrofenol [24]. Secara in vivo, paraoxon, bentuk paling beracun, adalah produk teroksidasi dari biotransformasi parathion [24] .

Keluarga PON dapat memetabolisme senyawa lain seperti obat Plucuronide, senyawa lakton, aril ester, asam karboksilat aromatik dan ester alifatik tak jenuh, karbonat siklik, gas saraf, dan beberapa golongan insektisida karbamat. Gambar 2. Selanjutnya, PON menonaktifkan turunan lipoksidasi rendah- lipoprotein densitas (LDL) [25-27].

2.1. Paraoksonase 1 (PON1)

Paraoxonase 1 adalah glikoprotein yang bergantung pada kalsium dari 354 asam amino, dengan berat molekul 43-47kDa. Pada manusia, PON1 dikodekan dalam kromosom tujuh (7q213-221), sebagian besar disintesis di hati, dan dalam jumlah kecil di usus kecil dan ginjal [30,31]. PON1 pertama kali diidentifikasi pada mamalia pada tahun 1950an [32]. Telah ditemukan pada hewan lain, meskipun aktivitasnya berkurang [32-35].

PON1 berlabuh di fraksi HDL3 dari lipoprotein densitas tinggi (HDL) dalam plasma [36]. Aktivitas esterase PON1 terdiri dari aktivitas laktonase, homosistein-tiolakton (HTase), dan arylesterase (AREase) [36].

Pengikatan PON1 ke HDL dalam aliran darah menjaga semua aktivitas enzim PON1 tetap stabil, Gambar 3. Meskipun sebagian besar PON1 yang bersirkulasi ditemukan dalam HDL, PON1 juga dapat ditemukan dalam lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) dan kilomikron postprandial [37]. PON1 dapat ditransfer dari HDL ke VLDL dan ke sel yang bersirkulasi seperti sel endotel dan makrofag yang berkontak dengan HDL [31].

Enzim ini mempertahankan urutan sinyal ujung N-nya, yaitu bagian hidrofobik yang mengikat enzim dengan HDL. Enzim mempunyai dua tempat pengikatan kalsium: Satu untuk stabilitas enzim dan yang lainnya penting untuk aktivitas hidrolitik enzimatik. Modifikasi kimia selektif residu asam aspartat (D) dan asam glutamat (E) dengan karbodiimida mencegah pengikatan Ca2+ dan menonaktifkan PON1 manusia. Ia memiliki tiga sisa sistein, di posisi 353, 42, dan 284.

Residu pertama dan kedua membentuk jembatan disulfida melalui sistein 284, berpartisipasi dalam orientasi PON1 atau mengikatnya ke substratnya (6), dan tampaknya penting untuk efek perlindungan PON1 terhadap oksidasi LDL [31,32,38].

PON1 memiliki sifat ateroprotektif dan anti-inflamasi [39]. PON1 menghambat pembentukan LDL teroksidasi melalui hidrolisis cincin lakton dalam molekul homosistein tiolakton (HTL). Ia juga dapat mendegradasi beberapa lipid teroksidasi [39]. Memang, PON1 memodulasi metabolisme RNS, merangsang produksi oksida nitrat, dan mengurangi pembentukan sel busa makrofag [39].

Aktivitas PON1 arylesterase dan laktonase berkontribusi pada pemeliharaan fungsi fisiologis HDL baik dalam sel maupun jaringan. Perubahan aktivitas PON1 dan fungsi HDL telah dikaitkan dengan kondisi fisiologis seperti kehamilan dan penuaan, serta kondisi patofisiologis seperti aterosklerosis, diabetes, penyakit serebrovaskular dan neurodegeneratif, kelebihan zat besi, penyakit ginjal, metabolisme obat dan detoksifikasi senyawa organofosfat [25,40 –43].

Pola makan yang kaya buah-buahan dan sayur-sayuran, minyak zaitun, polifenol, dan flavonoid seperti quercetin, meningkatkan aktivitas enzimPON1, berkontribusi terhadap pengurangan stres oksidatif dalam proses degenerasi [44-49].

2.3. Paraoksonase 3

PON3 adalah enzim hidrolase antioksidan dengan sekitar 40-kDa, yang disintesis di hati. Dalam plasma, PON3 terikat pada HDL dan apolipoprotein-AI dan memiliki sifat anti-oksidan yang kuat tetapi konsentrasinya sekitar dua kali lipat lebih kecil dibandingkan PON1 [63].

PON3 juga diekspresikan pada tingkat rendah di ginjal [32].PON3 adalah enzim terakhir dalam kelompok genetik keluarga paraoxonase yang dideskripsikan. Saat ini, sangat sedikit yang diketahui tentang fungsi dan karakteristik fisiologisnya pada manusia. Enzim PON3 dan PON1 menunjukkan beberapa kesamaan dalam struktur dan aktivitas hidrolase. Mengenai strukturnya, kedua enzim memiliki tiga residu sistein (Cys) yang sangat terkonservasi pada posisi −41; −283, dan −351 dalam rantai protein [64]. Sedangkan untuk aktivitas enzim, PON3 dapat menghidrolisis ester karbonat siklik dan lakton dengan cepat, terutama obat-obatan seperti statin lakton.

Aktivitas arylesterase PON3 hampir tidak terdeteksi jika dibandingkan dengan PON1 [65].PON3 berpartisipasi dalam homeostasis jaringan melawan stres oksidatif dengan cara yang sama seperti paraoxonase-1 dan -2. Memang, secara in vitro, PON3 menghidrolisis beberapa produk yang berasal dari proses oksidasi, seperti fosfolipid teroksidasi dan lipid (hidro) peroksida dalam oxLDL, menekan kaskade propagasi oksidasi pada lipid dan fosfolipid lain [66].

Memang benar, penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa penurunan konsentrasi PON3 berhubungan dengan penyakit arteri koroner, obesitas, dan penyakit hati kronis [67-69]. Selain itu, pada partikel HDL dari pasien dengan lupus eritematosus sistemik dan diabetes tipe satu, diamati bahwa kandungan PON3 berkurang, hal ini berhubungan dengan aterosklerosis subklinis [70].

Selain itu, penelitian terbaru menggambarkan peningkatan ekspresi PON3 pada berbagai jenis sel tumor [56,71]. Saat ini, ada enam SNP yang dijelaskan di wilayah promotor gen PON3: C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G, dan A-4984G. Polimorfisme ini mempunyai pengaruh kecil atau tidak sama sekali terhadap konsentrasi PON3 [66].

3. Penyakit Neurodegeneratif

Otak manusia yang sehat memiliki sekitar 100 miliar neuron, yang saling terhubung melalui mekanisme biokimia yang disebut sinapsis. Dengan cara ini, melalui sirkuit saraf di otak, basis seluler dari ingatan, pikiran, sensasi, emosi, gerakan, dan keterampilan tercipta. Ketika perubahan ireversibel terjadi di ceruk otak, proses neurodegenerasi dimulai, yang mengarah ke berbagai jenis penyakit neurodegeneratif, Gambar 4.

Proses ini mungkin terkait dengan perubahan pada neuron, dan sel glial, serta perubahan metabolik, atau penyakit sistemik yang mengubah permeabilitas penghalang darah-otak (BBB) ​​dan dapat mengubah fungsi kognitif [72,73]. Jadi, otak Lingkungan menjadi rentan terhadap perubahan patologis, dengan hilangnya fungsi sel, kematian sel, peningkatan peradangan saraf, stres oksidatif, dan peroksidasi lipid. Bersama-sama, faktor-faktor ini mempengaruhi sifat biokimia dan fisiologis selubung myelin [74]. Pembentukan mielin di SSP berasal dari keterlibatan membran plasma makroglia di sekitar akson.

Komposisi struktur otak terdiri dari protein (sekitar 15–30%) dan lipid (70–85%): Kolesterol (kebanyakan non-esterifikasi), fosfolipid, dan glikolipid dengan perbandingan 2:2:1. Selain itu, otak memiliki sekitar 20-30% dari total kolesterol tubuh [74,75]. Pertukaran kolesterol antara sistem saraf pusat dan sirkulasi darah sangat terbatas; ini membantu menghindari kerusakan dan cedera jaringan [75-77]. Hubungan antara kolesterol dan penyakit neurodegeneratif sudah lama ada [78]. Perubahan metabolisme lipid di otak berhubungan dengan agregasi protein dan timbulnya pembentukan plak pikun [79].

Selain itu, dalam beberapa penelitian terbaru, kandungan kolesterol dan perubahan gen Apo-E telah dikaitkan dengan faktor risiko memburuknya fungsi kognitif dan perkembangan demensia [80,81]. Selain itu, genotipe Apo-Eε4 telah dikaitkan dengan agregasi protein -amiloid dan tau, keduanya terkait dengan perkembangan demensia [82-85].

Menariknya, Thorvaldsson dkk. [86] mengamati hubungan non-linier antara konsentrasi kolesterol total (nilai rendah dan tinggi) dan penurunan kognisi. Selain itu, kadar kolesterol total menurun seiring berjalannya waktu dan berhubungan dengan laju penurunan kognitif. Di sisi lain, Bennett dkk. [87] tidak menemukan hubungan antara kolesterol total plasma dan fraksinya, dan trigliserida plasma dengan beban amiloid di usia tua. Namun, ada kemungkinan bahwa perubahan metabolisme lipid dapat terjadi di SSP tanpa terdeteksi adanya modifikasi pada sirkulasi darah.

Untuk informasi lebih lanjut:1950477648