Neuromelanin pada Penyakit Parkinson: Tirosin Hidroksilase Dan Tirosinase Bagian 3

Sebagai alternatif, NM dalam neuron DA secara umum dianggap bertindak untuk perlindungan saraf, karena NM menonaktifkan spesies radikal bebas beracun melalui kemampuannya untuk mengkhelat logam transisi, terutama besi. Besi juga terakumulasi di neuron DA [112,115–117].

Neuron DA adalah jenis neuron di otak yang sering kali berkaitan erat dengan perilaku seperti penghargaan, perhatian, dan motivasi. Namun, seiring dengan semakin mendalamnya penelitian, para ilmuwan telah menemukan bahwa neuron DA mungkin juga berkaitan erat dengan memori.

Para peneliti pernah menemukan dalam percobaan tikus bahwa mengaktifkan neuron DA dapat meningkatkan kinerja tikus dalam tugas pengenalan spasial dan objek, yang menggambarkan dampak positif neuron DA pada kemampuan memori. Selain itu, pada manusia, neuron DA juga ditemukan terkait dengan pembentukan dan pemeliharaan memori, serta berperan penting dalam pembelajaran dan fungsi kognitif.

Secara khusus, neuron DA berbagi sirkuit saraf yang disebut "area 'VTA' hipokampus-ventral" (HP/VTA), yang diperkirakan memiliki efek besar pada memori dan perilaku emosional. Ketika seseorang mempelajari hal-hal baru, neuron DA diaktifkan dan melepaskan bahan kimia seperti dopamin untuk meningkatkan efek pembelajaran dan meningkatkan memori otak terhadap stimulus. Oleh karena itu ketika sedang belajar anda akan merasa bersemangat dan bahagia, serta mudah mengingat apa yang telah anda pelajari.

Selain itu, penelitian menunjukkan bahwa neuron DA juga dapat membantu kita menyimpan informasi dengan lebih baik dengan mengendalikan tatapan mata, yang juga dikenal sebagai "memori termodulasi yang diinduksi secara visual". Para peneliti telah menemukan bahwa ketika mata kita memindai objek yang ingin kita ingat, neuron DA diaktifkan dan membantu kita menyimpan informasi ini dengan lebih baik.

Singkatnya, meskipun peran neuron DA di otak sangat kompleks, namun dampaknya terhadap memori sangat positif dan positif. Oleh karena itu, kita harus menjaga neuron kita dengan baik dan meningkatkan memori dan fungsi kognitif melalui pembelajaran, olahraga, dan gaya hidup sehat. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Zat-zat ini sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.

Klik Ketahui Memori Jangka Pendek cara meningkatkannya

Besi terikat pada NM dalam bentuk besi besi (II), suatu bentuk aktif redoks yang terlibat dalam reaksi mirip Fenton untuk menghasilkan spesies radikal bebas beracun. NM juga menghilangkan berbagai zat beracun di sitoplasma.

Dengan demikian, NM juga dapat bertindak untuk perlindungan saraf secara in vivo. Namun, selama perkembangan PD, pelepasan zat beracun yang terikat pada NM karena degradasi NM intraseluler dapat mengakibatkan aktivasi mikroglia untuk melepaskan sitokin sitotoksik yang menghasilkan peradangan saraf dan degenerasi saraf [78,118]. PD terjadi secara spontan hanya pada manusia.

Untuk menghasilkan fenotipe PD dalam berbagai model PD pada mamalia seperti tikus dan tikus yang hampir kekurangan NM di otak, perlu memicu degenerasi saraf DA oleh beberapa bahan kimia beracun seperti 1-fenil-4- metil-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP) yang menghambat kompleks mitokondria I [97].

Kelompok Vila melaporkan bahwa akumulasi N pada neuron DA selama penuaan melebihi ambang batas menyebabkan kematian neuron DA dan fenotip PD [119-121]. Mereka menciptakan model tikus PD manusia dengan ekspresi berlebihan NM manusia di SNpc kanan dengan injeksi stereotaxic dari vektor virus terkait adeno (AAV) yang mengekspresikan tirosinase manusia (119).

Tikus-tikus tersebut menunjukkan produksi NM mirip manusia yang bergantung pada usia dalam neuron DA nigral, hingga tingkat pada manusia lanjut usia. Agregasi N intraseluler di atas ambang batas tertentu dikaitkan dengan fenotip PD yang bergantung pada usia, termasuk hipokinesia.

Meningkatkan proteostasis lisosom mengurangi NM intraseluler dan mencegah degenerasi saraf pada tikus yang mengekspresi tirosinase secara berlebihan. Tingkat NM intraseluler mungkin menetapkan ambang batas untuk inisiasi PD. Lebih jauh lagi, NM ekstraseluler yang bocor dari neuron DA yang mengandung NM mati dapat mengaktifkan mikroglia untuk menghasilkan peradangan saraf dan selanjutnya mendorong kematian sel DA (122).

NM merupakan kandidat yang tepat untuk memicu PD dan/atau menyebabkan degenerasi PD yang progresif, namun terdapat permasalahan yang belum terpecahkan akibat pengobatan PD dengan levodopa: (1) Data post-mortem tidak menunjukkan adanya peningkatan NM dalam bertahan hidup. NM yang mengandung neuron dopaminergik SN setelah pengobatan jangka panjang levodopa dan (2) pengobatan levodopa jangka panjang tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam perkembangan PD.

Teori NM cocok untuk fenotip sPD manusia. Selain itu, terdapat banyak bukti mengenai sitotoksisitas -synuclein [10,19,123].

Baru-baru ini, peran NM dalam menginduksi ekspresi dan agregasi -synuclein telah disarankan sebagai mekanisme pigmen ini untuk memodulasi kerentanan saraf pada PD (124). -Synuclein bereaksi dengan tirosinase, dan modifikasi kimia pada -synuclein yang diberi perlakuan tirosinase sangat mempengaruhi sifat agregasinya dan meningkatkan toksisitas, dan -synuclein dapat mempengaruhi sintesis NM [125,126].

Kimia redoks besi mendorong agregasi -sinuklein, dan agregat kompleks protein-logam terlibat langsung dalam produksi ROS, memperburuk kerusakan oksidatif [127]. Selain itu, neuron DA dengan mudah mengekspresikan MHC-I, dan induksi MHC-I dipromosikan oleh aktivasi mikroglia baik oleh -synuclein atau oleh NM, serta oleh interferon-gamma atau DA sitosol tinggi dan stres oksidatif [128].

Mikroglia yang teraktivasi di otak PD mengekspresikan molekul kompleks histokompatibilitas utama kelas II (MHC-II). Jumlah mikroglia positif MHC-II di SN dan putamen meningkat seiring dengan berlanjutnya degenerasi neuron pada SN [129].

Sebuah teori evolusi telah diajukan untuk menjelaskan PD spesifik manusia berdasarkan perkembangan korteks serebral manusia yang lebih besar dibandingkan ganglia basalis [130-132]. Secara klinis, PD adalah penyakit sistemik, dan sulit untuk menjelaskan proses degeneratif, terutama pada sistem saraf otonom, hanya dengan teori NM, meskipun terdapat banyak bukti bahwa patogenesis PD sangat kompleks dan melibatkan gangguan metabolisme energi, stres oksidatif, proteasomal. kelainan, akumulasi -synuclein, perubahan metabolit mikrobiota usus, dan peradangan saraf [133,134]. Dalam konteks ini, sudut pandang evolusi pada sistem NM dan sistem -sinuklein juga menarik.

4. Kesimpulan

Neuromelanin (NM) diperkirakan disintesis melalui jalur berikut: tirosin →(TH)→ DOPA → (AADC)→ DA → (oksidasi non-enzimatik atau tirosinase) →DAQ --→ euNM/pheoNM.

Menemukan tirosinase (aktivitas) spesifik neuromelanin dan DACtautomerase (aktivitas) tetap untuk penelitian di masa depan sebagai masalah penting dalam patofisiologi PD. NM dianggap bertindak baik untuk perlindungan saraf dan kematian sel DAneuron tergantung pada tingkat akumulasi intraseluler.

Patofisiologi NM tentang -synuclein adalah proyek penting lainnya untuk menjelaskan penyebab PD.

Kontribusi Penulis: Konseptualisasi, semua penulis; penyusunan naskah-naskah asli, TN;penelaahan-penulisan dan penyuntingan, KW, SI, HW dan AN; visualisasi, KW, dan AN Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal.

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan: Tidak berlaku.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan: Tidak berlaku.

Pernyataan Ketersediaan Data: Tidak berlaku.

Konflik Kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Singkatan

Referensi

1. Cacabelos, penyakit R. Parkinson: Dari patogenesis hingga farmakogenomik. Int. J.Mol. Sains. 2017, 18, 551. [Ref Silang] [PubMed]

2. Balestrino, R.; Schapira, penyakit AHV Parkinson. euro. Akademik. saraf. 2020, 27, 27–42. [Ref Silang] [PubMed]

3. Guadagnolo, D.; Piane, M.; Torrisi, Bpk; Pizzuti, A.; Petrucci, S. Korelasi genotipe-fenotipe pada penyakit Parkinson monogenik: Tinjauan tentang temuan klinis dan molekuler. Depan. saraf. 2021, 12, 648588. [CrossRef] [PubMed]

4. Lloyd, KG; Davidson, L.; Hornykiewicz, O. Neurokimia penyakit Parkinson: Pengaruh terapi L-DOPA. J. Farmakol.Exp. Ada. 1975, 153, 453–464.

5. Nagatsu, T.; Kato, T.; Numata (Sudo), Y.; Ikuta, K.; Sano, M.; Nagatsu, saya.; Kondo, Y.; Inagaki, S.; Iizuka, R.; Hori, A.; dkk.Phenylethanolamine N-methyltransferase dan enzim metabolisme katekolamin lainnya di otak manusia. Klinik. Chim. Undang-undang1977, 75, 221–232. [Referensi Silang]

6. Nagatsu, T.; Sawada, M. Biokimia otak postmortem pada penyakit Parkinson: Tinjauan sejarah dan prospek. J.Transmisi Neural. Suplai. 2007, 72, 113–120. [Referensi Silang]

7. Fahn, S. Perawatan medis penyakit Parkinson dari James Parkinson hingga George Cotzias. Senin. Gangguan. 2015, 30, 4–18.[Referensi Silang]

8. Nagatsu, T.; Sawada, M. Terapi L-DOPA untuk penyakit Parkinson: Dulu, sekarang, dan masa depan. Parkinsonisme. Berhubungan. Gangguan. 2009, 15,S3–S8. [Referensi Silang]

For more information:1950477648nn@gmail.com