Neuromelanin pada Penyakit Parkinson: Tirosin Hidroksilase Dan Tirosinase Bagian 1

Abstrak:

Penyakit Parkinson (PD) adalah penyakit terkait penuaan dan penyakit neurodegeneratif kedua yang paling umum setelah penyakit Alzheimer. Gejala utama PD adalah gangguan gerak yang disertai defisiensi neurotransmitter dopamin (DA) pada striatum akibat kematian sel neuron DA nigrostriatal.

Dalam beberapa tahun terakhir, semakin banyak penelitian yang melihat hubungan erat antara gangguan gerakan dan memori. Daya ingat dan kemampuan kognitif seseorang dapat ditingkatkan melalui olahraga yang tepat, namun duduk dalam jangka waktu lama dan kurang olahraga akan mempengaruhi sistem saraf manusia bahkan menyebabkan penurunan kognitif, melemahnya daya ingat, dan masalah lainnya.

Pertama-tama, olahraga dapat meningkatkan sirkulasi darah di otak, sehingga meningkatkan suplai nutrisi ke neuron, meningkatkan metabolisme, dan mendorong pembentukan neuron baru. Peningkatan ini dapat meningkatkan kapasitas dan fleksibilitas otak sekaligus mendorong pembentukan dan pemeliharaan jaringan saraf, sehingga meningkatkan daya ingat dan kemampuan belajar masyarakat.

Kedua, olah raga juga dapat melancarkan peredaran darah tubuh, meningkatkan metabolisme dan sistem kekebalan tubuh, sehingga meningkatkan daya tahan tubuh dan mencegah terjadinya berbagai penyakit. Penyakit-penyakit ini tidak hanya mempengaruhi kesehatan fisik seseorang tetapi juga mempengaruhi otak mereka, sehingga mengurangi kemampuan kognitif dan memori mereka.

Selain itu, melalui olahraga yang tepat, masyarakat dapat melepaskan stres fisik dan psikologis serta meredakan emosi seperti kecemasan, ketegangan, dan depresi. Emosi ini tidak hanya akan mempengaruhi kondisi mental seseorang tetapi juga melukai otak, mempengaruhi ingatan dan kemampuan belajar seseorang. Oleh karena itu, olahraga yang tepat dapat meningkatkan kesehatan fisik dan mental serta meningkatkan daya ingat dan kemampuan belajar masyarakat.

Kesimpulannya, terdapat hubungan erat antara gangguan gerak dan daya ingat. Olahraga yang tepat dapat meningkatkan kesehatan tubuh dan otak, serta meningkatkan kemampuan kognitif dan memori seseorang. Oleh karena itu, kita harus aktif berpartisipasi dalam olahraga dan menjaga gaya hidup sehat untuk meningkatkan kesehatan fisik dan mental serta kualitas hidup. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche deserticola merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche deserticola berasal dari berbagai bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak melalui berbagai jalur.

Klik Tahu untuk meningkatkan memori jangka pendek

Dua ciri histopatologi utama yang terdapat pada PD: badan inklusi sitosol yang disebut badan Lewy yang sebagian besar terdiri dari protein -sinuklein, oligomer yang dihasilkan oleh kesalahan lipatan dianggap bersifat neurotoksik, menyebabkan kematian sel DA; dan pigmen hitam yang disebut neuromelanin (NM) yang terkandung dalam neuron DA dan menurunkan PD secara nyata.

Sintesis NM manusia dianggap serupa dengan sintesis melanin dalam melanosit; sintesis melanin pada kulit dilakukan melalui DOPAquinone (DQ) oleh tirosinase, sedangkan sintesis NM pada neuron DA melalui DAquinone (DAQ) oleh tyrosine hydroxylase (TH) dan Aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC).

DA dalam sitoplasma sangat reaktif dan diasumsikan teroksidasi secara spontan atau oleh tirosinase yang tidak teridentifikasi menjadi DAQ dan kemudian disintesis menjadi NM. Akumulasi NM intraseluler di atas ambang batas spesifik telah dilaporkan berhubungan dengan kematian neuron DA dan fenotip PD.

Tinjauan ini melaporkan kemajuan terkini dalam biosintesis dan patofisiologi NM di PD.

Kata kunci:

dopamin; lokus coeruleus; melanin; neuromelanin; norepinefrin; Penyakit Parkinson;substantia nigra; tirosinase; tirosin hidroksilase.

1. Neuromelanin (NM) pada Penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson (PD) adalah penyakit spesifik manusia, progresif, terkait penuaan, dan penyakit neurodegeneratif kedua yang paling umum setelah penyakit Alzheimer [1]. Pada tahun 1817, James Parkinson di London menerbitkan "An Essay on the Shaking Palsy", deskripsi klinis komprehensif pertama dari suatu kelainan yang kemudian dinamai penyakit Parkinson. Gejala utama PD adalah gejala motorik, seperti tremor, bradikinesia, kekakuan, dan ketidakstabilan postural, serta gejala non-motorik termasuk anosmia, konstipasi, insomnia, gangguan perilaku tidur REM (RBD), kecemasan, depresi, kelelahan, gangguan kognitif. [1].

Kebanyakan PD bersifat sporadis tanpa riwayat keluarga (sPD). Hanya 5–15 persen kasus yang merupakan PD keluarga (fPD) [2,3]. Patofisiologi PD diselidiki oleh analisis biokimia otak PD post-mortem selama pertengahan abad ke-20 [4-7].

Meskipun patofisiologi PD masih belum diketahui, sPD diduga disebabkan oleh kombinasi faktor lingkungan dan genetik. Gejala utama PD, yaitu gangguan gerak, diketahui disebabkan oleh penurunan neurotransmitter dopamin (DA) pada striatum di ganglia basalis akibat neurodegenerasi neuron DA nigrostriatal, dan suplementasi DA oleh prekursor langsung L{ {0}},4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) masih menjadi standar emas farmakoterapi PD setelah lima dekade sejak tahun 1970an [1,7,8].

Pengobatan L-DOPA sangat efektif untuk meringankan banyak gejala inti PD, namun tidak mencegah perkembangan degenerasi saraf dan kemudian mengakibatkan penurunan ketidakmanjuran dan berbagai efek samping seperti diskinesia [7,8].

Penemuan gen penyebab atau kerentanan berbagai fPD, sejak akhir abad ke-20, telah mendorong penjelasan mekanisme molekuler sPD [3]; fPD diistilahkan dalam urutan penemuan lokus gen seperti PARK1 ( -synuclein, SNCA [9,10]) dan PARK2 (parkin, PRKN [3,11,12]). Lebih dari 20 PARK telah dilaporkan. Singkatan PARK berasal dari nama PARKinson.

Mutasi pada beberapa gen pada fPD dianggap sebagai penyebab dan juga terkait dengan lokus kerentanan pada sPD, misalnya, gen -synuclein (SNCA dan PARK1) [9,10], parkin (PARK2) [3,11], putative kinase 1 yang diinduksi PTEN (PINK1 dan PARK6) [13,14], dan repeat kinase 2 yang kaya leusin (LRRK2 danPARK8) [15-18].

Ada dua ciri histopatologi utama pada PD pada neuron nigrostriatalDA yang mengalami degenerasi, yaitu badan Lewy dan reduksi neuromelanin (NM) pada substansia nigra (SN) (Gambar 1): (1) Friedrich Heinrich menggambarkan badan inklusi sitosol yang disebut badan Lewy pada tahun 1912 [ 19]. Badan Lewy mengandung protein -synuclein sebagai komponen protein utama, dan oligomer fibrilar dari protein -synuclein yang dihasilkan oleh misfolding dianggap bersifat neurotoksik dan menyebabkan kematian sel DA [20].

Mutasi gen -synuclein (SNCA) ditemukan, pada tahun 1997, menyebabkan fPD dominan (PARK1) di mana degenerasi neuron dopamin mengandung badan Lewy yang mengandung -synuclein dan pigmen hitam NM [9,10].

Untuk alasan ini, protein -synuclein telah diperiksa secara ekstensif pada kematian neuron DA pada sPD. Namun, pertanyaan yang tersisa adalah apakah badan Lewy diamati pada fPD dominan seperti PARK1 (SNCA), tetapi tidak pada fPD resesif seperti PARK2 (PARKIN). (2) NM pigmen hitam, yang diamati pada SN manusia, secara bertahap meningkat selama penuaan normal pada subjek sehat [21].

NM kaya akan otak manusia, namun keberadaannya juga dilaporkan pada otak monyet, tikus, tikus, anjing, dan kuda [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24], pada tahun 1919, melaporkan bahwa NM secara nyata menurun pada SN otak PD.

Penurunan NM pada beberapa neuron DA nigrostriatal di SN pars compacta (SNpc), yang terlihat dengan mata telanjang, merupakan tanda histopatologis utama PD. Berbeda dengan badan Lewy, NM diamati pada sPD, fPD dominan, dan fPD resesif.

NM juga terdapat pada neuron norepinefrin (NE) pada locus coeruleus (LC) manusia, dimana neuron NE juga mengalami degenerasi pada PD. Berbeda dengan protein -sinuklein pada badan Lewy yang mendapat perhatian besar, biosintesis dan patofisiologi NM pada PD masih kurang dikenal. Salah satu alasannya adalah penjelasan struktur kimia NM sulit dilakukan karena kandungannya yang kecil hanya terdapat pada otak manusia postmortem.

Namun, sifat kimia dan jalur biosintesis NM telah dijelaskan dalam dua dekade terakhir berdasarkan pengembangan analisis mikro kimia NM yang diisolasi dari SN otak manusia post-mortem [25-27], dan patofisiologi NM telah dijelaskan. juga telah dijelaskan secara bertahap.

Gambar 1. Dua ciri histopatologis pada PD pada DA nigrostriatal. Oligomer fibrilar yang dihasilkan oleh kesalahan lipatan dianggap neurotoksik dan menyebabkan kematian sel DA.

Neuromelanin (NM) juga terkait dengan degenerasi saraf dan kematian sel DA karena NM melemahkan stres oksidatif untuk perlindungan saraf. a-Syn, a-sinuklein; NM, neuromelanin; TH, tirosin hidroksilase; AADDekarboksilase asam amino aromatik; ROS, spesies oksigen reaktif.

2. Biosintesis Neuromelanin (NM): Tirosin Hidroksilase dan Tirosinase

NM berpigmen pada SN manusia diperkirakan berasal dari DA dan sistein dengan rasio molar 2:1 [27.

Telah dilaporkan bahwa berbagai metabolit katekol dimasukkan ke dalam NM di neuron dopamin SN dan neuron NE di LC, dibentuk oleh deaminasi oksidatif katekolamin oleh monoamine oksidase (MAO) dan setelah reduksi dan oksidasi oleh aldehida dehidrogenase (ALDHand aldehyde reductase (AR) ): DOPA, 3,4-asam dihidroksifenilasetat (DOPAC), dan 3,4dihidroksifeniletanol (DOPET) sebagai metabolit dopamin; 3,4-asam dihidroksi mandelat (DOMA) dan 3,4-dihidroksifenilena glikol (DOPEG) sebagai metabolit NE [27-30](Gambar 2).
Berdasarkan hasil ini, jalur biosintesis NM melalui oksidasi DA menjadi DAquinone (DAÃ) atau oksidasi NE menjadi NEquinone telah diusulkan serupa dengan biosintesis melanin yang melibatkan jalur intrinsik DOPAquinone (DQ) pada kulit dan rambut manusia [31] .

Selain itu, telah dikemukakan bahwa berbagai metabolit katekol dimasukkan ke dalam NM, termasuk DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET, dan DOPEG, yang merupakan metabolit DA dan NE yang dibentuk oleh deaminasi oksidatif oleh monoamine oksidase diikuti dengan oksidasi/reduksi 29] (Gambar 3).

Gambar 2. Metabolisme katekolamin. (DOPA) 3,4-dihidroksifenilalanin; (DA)dopamin; (NE) norepinefrin; (EN) epinefrin; (3-OMD) 3-O-metildopa; (3MT) 3-metoksitiramine; (DOPAL) 3,4-dihidroksifenilasetaldehida; (NMN) normetanephrine;(DOPEGAL) 3,4-dihidroksifenilglikolaldehida; (MN) metanefrin; (MOPAL) 3-metoksi4-hidroksifenilasetaldehida; (DOPAC) 3,4-asam dihidroksifenilasetat; (DOPET) 3,4-dihidroksifeniletanol; (MOPEGAL) 3-metoksi-4-hidroksifenilglikolaldehida; (DOMA)3,4-asam dihidroksimandelat; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihidroksilfeniletilenglikol/3,4-dihidroksifenilglikol; HVA: asam homovanilat; MOPET: 3-metoksi-4-hidroksifeniletanol;(VMA) asam vanililmandelat; (MOPEG/MHPG) 3-metoksi-4-hidroksifeniletilenglikol/3-metoksi-4-hidroksifenilglikol. (TH) tirosin hidroksilase; (AADC) dekarboksilase asam amino aromatik; (DBH) dopamin- -hidroksilase; (PNMT) feniletanolamina N-metiltransferase;(COMT) katekol-O-metiltransferase; (MAO) monoamina oksidase; (ALDH) aldehida dehidrogenase; (AR) aldehida reduktase. Nama enzim ditampilkan dalam huruf miring demi kejelasan. Diadaptasi dari [28] dengan sedikit modifikasi.

Gambar 3. Sintesis neuromelanin di SN atau LC. Kemungkinan partisipasi berbagai metabolisme katekolamin yang diketahui terdapat di berbagai wilayah otak yang dapat dimasukkan ke dalam NMin substansia nigra (SN) atau locus coeruleus (LC).

Selain DA dan NE serta turunan Cys yang sesuai, metabolit lain ini juga diperkirakan dimasukkan ke dalam NM. (O) mewakili oksidan. Diambil

For more information:1950477648nn@gmail.com