Efek Menguntungkan Suplemen Ketogenik Eksogen Pada Proses Penuaan Dan Penyakit Neurodegeneratif Terkait Usia Bagian 3

2.4. Disfungsi Mitokondria

Disfungsi mitokondria berhubungan dengan penurunan aktivitas mitokondria, seperti cacat pada rantai pernafasan, penurunan sintesis dan kadar ATP, serta peningkatan produksi ROS.

Semakin banyak penelitian menunjukkan bahwa berkurangnya aktivitas mitokondria dapat merusak ingatan manusia. Mitokondria merupakan komponen penting di dalam sel. Mereka bertanggung jawab untuk mengubah energi menjadi bahan kimia yang dibutuhkan sel, sehingga mendukung kelangsungan hidup dan fungsi sel. Mitokondria tidak hanya merupakan pusat konversi energi tetapi juga berhubungan erat dengan membran sel, retikulum endoplasma, dan struktur seluler lainnya. Mereka memainkan peran penting dalam mengatur metabolisme sel, menjaga homeostatis sel, dan melindungi sel dari kerusakan akibat stres oksidatif.

Penelitian telah menemukan bahwa disfungsi mitokondria berkaitan erat dengan penurunan memori. Misalnya, jumlah dan fungsi mitokondria dalam sel otak pasien Alzheimer berkurang secara signifikan, dan kerusakan atau mutasi DNA mitokondria juga dapat menyebabkan terjadinya dan perkembangan demensia. Selain itu, beberapa penelitian juga menemukan bahwa melemahnya kapasitas antioksidan mitokondria, melambatnya metabolisme energi, dan gangguan metabolisme ion kalsium juga berhubungan dengan penurunan daya ingat.

Namun, kita juga harus melihat sisi positifnya. Dengan meningkatkan fungsi dan kesehatan mitokondria, kita dapat meningkatkan daya ingat dan mencegah banyak penyakit yang berkaitan dengan usia. Berikut beberapa cara sederhana untuk membantu Anda menjaga kesehatan mitokondria:

1. Makan makanan yang seimbang. Nutrisi dalam jumlah yang tepat harus dikonsumsi dalam makanan, termasuk vitamin, mineral, protein, karbohidrat, dan lemak. Berikan perhatian khusus pada asupan antioksidan yang kaya vitamin B, vitamin C, vitamin E, selenium, zinc, dll.

2. Teruslah berolahraga. Olahraga ringan dapat meningkatkan kesehatan sistem kardiovaskular dan pernapasan serta meningkatkan efisiensi metabolisme dan kapasitas operasi mitokondria.

3. Hindari kebiasaan buruk seperti minum berlebihan, merokok, makan berlebihan, dan lain-lain yang dapat merusak kesehatan.

4. Tidur nyenyak. Tidur memainkan peran penting dalam pemulihan dan pemeliharaan fungsi mitokondria. Disarankan untuk memastikan 7-8 jam tidur di malam hari, menjaga ritme jam biologis yang teratur, dan berusaha menghindari begadang di malam hari.

Singkatnya, kita harus memperhatikan kesehatan dan fungsi mitokondria serta meningkatkan fungsi normal dan metabolisme mitokondria dengan mempertahankan gaya hidup sehat dan pola makan seimbang, sehingga meningkatkan daya ingat dan melindungi kesehatan fisik. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Zat-zat ini sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.

Klik suplemen tahu untuk meningkatkan daya ingat

Ciri khas penuaan ini dapat disebabkan oleh, misalnya, penurunan biogenesis mitokondria, cacat mitofag, dan mutasi mtDNA yang menyebabkan proses (misalnya, peningkatan proses inflamasi), yang dapat mengurangi umur, peningkatan, dan risiko penyakit terkait usia [69,153 ].

Memang benar, telah dibuktikan bahwa penurunan fungsi mitokondria atau kerusakan mitokondria mungkin juga menjadi latar belakang perkembangan penyakit neurodegeneratif [154] melalui pembentukan ROS berlebihan yang menyebabkan peradangan dan ketidakstabilan genom. Proses-proses ini dapat meningkatkan penuaan sel, proses penuaan, dan perkembangan penyakit terkait usia [154].

Hal ini juga ditunjukkan, bahwa peningkatan tingkat ROS dapat menghasilkan proses protektif, homeostatis (meringankan) (misalnya, pada umur yang membatasi proses seluler melalui jalur yang bergantung pada ROS, protektif, dan respons terhadap stres), namun, seiring dengan kemajuan penuaan, di atas tingkat tertentu , ROScan membangkitkan (memperparah) kerusakan terkait usia [155].

Telah ditunjukkan bahwa autophagy (dan mitofag) menurun seiring bertambahnya usia [156], yang dapat menghasilkan akumulasi mitokondria yang rusak sehingga meningkatkan peradangan (misalnya, melalui peningkatan aktivasi tingkat ROS dari domain pirin reseptor mirip NLRP3/NOD 3 dan NF-κB ), kematian sel (misalnya, melalui aktivasi caspases dan transisi permeabilitas mitokondria/pori mPT karena kelebihan ROS) dan kerusakan DNA (oleh ROS yang menyebabkan peningkatan sinyal apoptosis, seperti p53) [153].

Selain itu, telah dibuktikan bahwa kerusakan pada mitokondria dan autophagy (dengan demikian agregasi tidak hanya -sinuklein dan peptida A tetapi juga gangguan mitokondria) mungkin mempunyai peran dalam perkembangan penyakit neurodegeneratif, seperti penyakit Parkinson dan penyakit Alzheimer [153,156–158].

Dengan demikian, obat-obatan atau intervensi, seperti pembatasan kalori, yang dapat mendorong autophagy dan mitofag, sehingga menghambat disfungsi mitokondria, produksi ROS, agregasi protein beracun, peradangan, kematian sel dan penuaan sel, dapat menunda degenerasi terkait usia, memperpanjang umur sehat dan meringankan penyakit neurodegeneratif. [159–161].

Memang, misalnya, telah ditunjukkan bahwa SIRT1 memiliki peran dalam penghapusan mitokondria yang rusak melalui autophagy (dengan peningkatan aktivitas protein autophagy) [162-164] dan dalam biogenesis mitokondria (peningkatan biogenesis mitokondria) melalui peningkatan kofaktor transkripsional PGC{{3 }} aktivitas [87] (Gambar 1), sedangkan deasetilase mitokondria SIRT3 mengontrol (menurunkan) tingkat ROS dengan meningkatkan aktivitas antioksidan superoksida dismutase 2 (SOD2) selama pembatasan kalori, yang menyebabkan peningkatan resistensi stres oksidatif [165].

Selain itu, juga ditunjukkan bahwa peningkatan aktivitas SIRT3 dapat menekan pembentukan pori mPT yang dapat mencegah disfungsi mitokondria [166]. Hal ini juga menunjukkan bahwa aktivasi PGC-1 dapat meningkatkan biogenesis mitokondria dan meningkatkan metabolisme energi mitokondria, sehingga meningkatkan umur dan melindungi terhadap penyakit neurodegeneratif [167].

PGC-1 dapat mengikat dan mengaktifkan bersama faktor transkripsi PPAR (termasuk dalam superfamili reseptor nuklir) dan mendorong tidak hanya biogenesis mitokondria tetapi juga aktivitas SOD dan katalase, metabolisme glukosa, dan fosforilasi oksidatif [162,168–170], sedangkan mengurangi tingkat NF-κB dan sitokin pro-inflamasi [171,172], serta generasi A [173,174].

Memang benar, penurunan kadar PGC1- dapat mengakibatkan penurunan respirasi mitokondria dan peningkatan proses inflamasi [175]. Selain itu, pelepasan mitokondria melalui ekspresi berlebih dari uncoupling protein 1 (UCP1) juga dapat meningkatkan umur [176].

2.5. Perubahan Komunikasi Antar Sel: Peningkatan Proses Peradangan

Proses penuaan juga berhubungan dengan disregulasi konektivitas sel-sel dan komunikasi antar sel yang menyebabkan, antara lain, steril (aktivasi respon imun tanpa munculnya patogen), peradangan kronis tingkat rendah (disebut "peradangan") dengan aktivasi NF-κB , serta peningkatan sintesis dan pelepasan sitokin proinflamasi (misalnya, IL-1 dan TNF- /tumor necrosis factor- ) [69,125,177,178].

Peningkatan proses inflamasi dan kadar sitokin proinflamasi juga dapat meningkatkan (memicu) proses penuaan, misalnya melalui peningkatan aktivasi sensor multiprotein intraseluler inflamasiom NLRP3, pelepasan sitokin proinflamasi dan level serta sinyal NF-κB yang dipicu oleh sel-sel tua [177,179,180]. Kegagalan autophagy pada organisme lama (misalnya, penurunan aktivitas autophagy), dan pada pasien dengan penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson [181,182] juga ditunjukkan.

Disarankan bahwa penuaan (misalnya, penurunan autophagy seiring bertambahnya usia) dapat menstimulasi sinyal NF-κB, dimana faktor transkripsi NF-κB (mirip dengan peningkatan ROS oleh mitokondria dan agregasi A ) merangsang proses inflamasi, misalnya melalui peningkatan ekspresi NLRP3 dan Pelepasan IL-1 [161.179.183–185], sedangkan penyerapan autofagik mitokondria yang rusak (mengakibatkan penurunan level ROS) menekan stimulasi NLRP3 [161]. Oleh karena itu, disarankan bahwa autophagy dapat menghasilkan efek anti-inflamasi dengan menghambat inflamasiom NLRP3 sehingga mengurangi NLRP3-membangkitkan pembelahan pro-IL-1 menjadi bentuk aktifnya/IL-1 oleh caspase -1 [186,187]menyebabkan keterlambatan proses penuaan [180].

Selain itu, daya tanggap pensinyalan AMPK menurun seiring bertambahnya usia [180,188], yang mengurangi aktivitas penghambatannya pada pensinyalan NF-κB [82] (Gambar 1) dan mengganggu aktivitas autophagic yang menyebabkan peningkatan stres oksidatif dan aktivasi inflamasiom [180] dan dapat menipiskan umur [82 ].

Karena mTORC1 mampu menghambat autophagy (misalnya, mitofag atau makroautofagi dari protein yang diubah), semua obat atau intervensi, yang dapat menghambat mTORC1 (misalnya, pembatasan kalori yang menyebabkan penghambatan mTOR) mungkin merupakan penundaan proses penuaan yang kuat dan meningkatkan umur melalui penghambatan peradangan [180 ] (Gambar1), yang dapat meringankan tidak hanya peradangan saraf tetapi juga degenerasi saraf dan penyakit terkait, seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan amyotrophic lateralsclerosis [183,189]. Memang benar, penghambatan sinyal NF-κB mampu mencegah fitur terkait usia pada model tikus memperpanjang umurnya (190).

2.6. Penuaan Seluler

Penuaan sel dapat dipicu oleh rangsangan dan kerusakan intraseluler dan ekstraseluler, genomik dan epigenomik yang berbahaya dan mengakibatkan tanda-tanda penuaan (misalnya, stres terkait usia: stres oksidatif dan pemendekan telomer; metabolisme, serta stres ER; disfungsi mitokondria, hilangnya proteostasis) [ 191–193].

Salah satu ciri utama penuaan adalah peningkatan penuaan seluler (penahanan siklus sel ireversibel yang diatur oleh, misalnya, gesekan telomer/kerusakan DNA yang memicu respons kerusakan DNA yang bergantung pada p53-, yang mengaktifkan p53).

Akumulasi sel-sel tua yang berlebihan, dimana sel-sel tersebut menurunkan regenerasi jaringan dan resisten terhadap apoptosis (misalnya, dengan meningkatkan regulasi protein keluarga antiapoptosis Bcl-2/Bcell limfoma-2 yang mengakibatkan resistensi terhadap sinyal penginduksi apoptosis), dapat menimbulkan bahaya proses pada sel di sekitarnya melalui sekresi agen proinflamasi (faktor SASP, misalnya, IL-1 ,) dan komponen lainnya (misalnya, IGF-1) [2,191,194,195].

Misalnya, penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa pemberian IGF-1 secara akut dapat meningkatkan proliferasi dan kelangsungan hidup sel, sedangkan pemberian IGF jangka panjang-1 mendorong terhentinya pertumbuhan sel dan penuaan (yang terakhir, meningkatkan proses penuaan dan menghambat tumorigenesis) melalui SIRT1 penghambatan dan peningkatan aktivitas p53 (dengan peningkatan asetilasi) (196) dan penekanan autophagy (misalnya, melalui mTOR) (197) (Gambar 1).
Memang, SIRT1 dapat menghambat tidak hanya kerusakan DNA tetapi juga penuaan sel melalui deasetilasi (penghambatan) p53 yang menghasilkan efek anti-penuaan (198). Berbeda dengan penuaan seluler, ketenangan seluler terjadi ketika tingkat nutrisi atau faktor pertumbuhan sangat rendah (atau kekurangan) yang menyebabkan terhentinya siklus sel yang dapat dibalik. Dalam keadaan ini, sel dapat menghambat inisiasi penuaan sel [199] dan memiliki peran dalam pemeliharaan batang [200]. Bagaimanapun menjaga keseimbangan sel, penuaan sel adalah pedang bermata dua [2].

Misalnya, penuaan sel dapat mengurangi fibrosis hati [201], meningkatkan perbaikan jaringan, dan berperan tidak hanya dalam proses fisiologis, tetapi juga patofisiologis (misalnya, embriogenesis dan penyembuhan luka) [195]dan mencegah perkembangan kanker [202], tetapi berlebihan pelemahan proses penuaan sel dan akumulasi sel-sel tua dapat menyebabkan (atau meningkatkan) penuaan, dan, sebagai konsekuensinya, berkembangnya penyakit yang berkaitan dengan usia, seperti penyakit Alzheimer dan kanker [192,195,203–205].

Oleh karena itu, pengobatan untuk penuaan sel memerlukan perhatian yang cermat. Dalam kondisi kekurangan glukosa, aktivasi p53 yang diinduksi AMPK mempotensiasi kelangsungan hidup seluler (penahanan metabolik yang bergantung pada p53-), namun aktivasi AMPK yang berlebihan (bertahan lama) menyebabkan peningkatan penuaan seluler yang bergantung pada p53-[206,207]. Namun, tidak hanya SIRT tetapi juga aktivasi AMPK dapat meningkatkan penuaan sel melalui, misalnya, penghambatan mediator proinflamasi [5,81,82] (Gambar 1).

2.7. Hilangnya Proteostasis dan Kelelahan Sel Induk

Gangguan homeostasis protein (kehilangan proteostasis) karena usia mungkin juga menjadi latar belakang penuaan dan penyakit terkait (misalnya penyakit neurodegeneratif) yang menyebabkan disregulasi sintesis, degradasi, dan agregasi, disagregasi, perakitan, pelipatan, dan perdagangan protein [208 ].

Misalnya, aktivitas sistem ubiquitin-proteasome dan autophagy menurun seiring bertambahnya usia [209], sedangkan peningkatan aktivitas jaringan proteostasis f (misalnya, peningkatan autophagy) memperpanjang rentang kesehatan dan umur [210]. Penghambatan jalur mTOR (misalnya, dengan pembatasan kalori melalui penurunan sintesis protein dan aktivasi autophagy) dapat meningkatkan homeostasis protein dan memperpanjang umur [211,212] (Gambar 1).

Telah dibuktikan bahwa mempertahankan proteostasis mitokondria memperpanjang umur dan mengurangi agregasi protein A pada model penyakit Alzheimer (213). Selain itu, penurunan aktivitas jalur autofagi-lisosom mungkin berperan dalam perkembangan penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson serta penyakit neurodegeneratif lainnya [77].

Memang benar, aktivasi mitofag (dimana jalur autofagi-lisosom menggerakkan mitokondria yang rusak/disfungsional) mampu meningkatkan umur cacing dan membalikkan defisit kognitif pada model penyakit Alzheimer [214,215]. Aktivasi AMPK dapat berpartisipasi dalam pemeliharaan proteostasis melalui penghambatan mTOR dan fosforilasi eIF2 (faktor inisiasi eukariotik 2; mengakibatkan pelemahan sintesis protein) dan melalui aktivasi autophagy [79,80] (Gambar 1). Selain itu, juga ditunjukkan bahwa autophagy dapat ditingkatkan melalui penghambatan mTOR oleh SIRT1 (216) (Gambar 1).

Dengan demikian, aktivasi AMPK/SIRT1 dan penghambatan aktivitas mTOR (mTORC1, tetapi bukan mTORC2 karena aktivitas mTORC2 diperlukan untuk autophagy) mungkin merupakan target yang menjanjikan dalam terapi anti-penuaan [77]. Memang, penuaan dan penyakit terkait usia dapat meningkatkan regulasi mTORC1 [ 69].Kelelahan sel induk mungkin berperan dalam penuaan dan munculnya penyakit terkait usia melalui hilangnya kemampuan regeneratif sel, jaringan, tubuh, dan organ.

Misalnya, aktivitas dan jumlah sel hematopoietik dan sel induk usus menurun seiring bertambahnya usia yang menyebabkan penurunan jumlah sel limfoid dan respon imun adaptif, peningkatan risiko terjadinya anemia dan jumlah sel myeloid, serta malfungsi fungsi usus [217,218] . Selain itu, penurunan fungsi n sel induk lain yang bergantung pada usia, seperti sel induk saraf juga ditunjukkan [71].

Disarankan bahwa penuaan sel induk dapat disebabkan oleh beberapa faktor, seperti kerusakan dan mutasi DNA, penuaan sel, cacat pada proteostasis, disfungsi mitokondria, dan gesekan telomer [63,71].

Dengan demikian, kita dapat menyimpulkan bahwa aktivasi jalur sinyal termodulasi AMPK/SIRTs, penghambatan efek mTOR (misalnya, dengan penghambatan jalur IIS) dan modulasi ekspresi gen (misalnya, oleh inhibitor HDAC) dapat mengurangi proses penuaan (ciri khas) melalui proses langsung dan tidak langsung. cara (misalnya, perbaikan salah satu ciri penuaan, seperti gesekan telomer dapat memperbaiki ciri penuaan lainnya, seperti penuaan dan disfungsi mitokondria), sehingga memperpanjang umur dan menunda munculnya penyakit neurodegeneratif.

For more information:1950477648nn@gmail.com