Asam Punicic Dan Perannya dalam Pencegahan Gangguan Neurologis: Tinjauan Bagian 3
Mar 12, 2024
3.2. Efek Asam Punicic pada Penyakit Neurodegeneratif
Asam punicic dapat dikaitkan dengan pencegahan neurodegenerasi melalui beberapa jalur berbeda, termasuk (1) mekanisme intraseluler yang terkait dengan kerusakan oksidatif melalui peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) dan high-density lipoprotein (HDL) terkait paraoxonase 1 (PON1); (2) lingkungan jaringan lokal seperti fungsi sinaptik melalui calpains, dan (3) lingkungan sistemik seperti peradangan dan metabolisme lipid melalui PPAR dan metabolisme glukosa dengan transporter glukosa tipe 4 (GLUT4) (Tabel 1).
Eksosom adalah zat di dalam sel yang berperan penting dalam menjaga fungsi fisiologis normal sel. Penelitian beberapa tahun terakhir menemukan bahwa peroksisom berkaitan erat dengan memori manusia dan berperan penting dalam meningkatkan kemampuan kognitif manusia.
Pertama, eksosom dapat meningkatkan metabolisme energi dalam sel dan meningkatkan tingkat energi tubuh. Hal ini terutama terlihat jelas pada otak manusia karena otak adalah salah satu organ paling kompleks dalam tubuh manusia dan memerlukan sejumlah besar energi untuk mendukung pemikiran, ingatan, dan fungsi lainnya. Jika kadar peroksisom dalam tubuh dapat dipertahankan secara efektif, daya ingat masyarakat akan lebih stabil dan tahan lama.
Kedua, eksosom dapat mendorong pembuangan radikal bebas dalam tubuh dan mencegah kerusakan sel akibat serangan radikal bebas. Radikal bebas merupakan produk metabolisme sel. Mereka ada dalam jumlah besar di tubuh manusia dan dapat merusak struktur dan fungsi molekul di dalam sel. Jika peroksisom dalam tubuh dapat secara efektif menghilangkan radikal bebas tersebut, maka kesehatan dan stabilitas sel dapat tetap terjaga, sehingga meningkatkan daya ingat dan kemampuan kognitif masyarakat.
Terakhir, oksisom juga dapat meningkatkan kapasitas antioksidan masyarakat, sehingga melindungi tubuh dari penyakit. Status kesehatan masyarakat erat kaitannya dengan daya ingat. Jika tubuh dalam keadaan sehat maka daya ingat dan kemampuan kognitif masyarakat juga akan semakin kuat. Okisosom merupakan antioksidan baik yang melindungi tubuh dari radikal bebas dan mencegah tubuh melemah akibat penyakit.
Singkatnya, eksosom memiliki dampak yang sangat signifikan terhadap memori dan kemampuan kognitif manusia. Mereka dapat menjaga metabolisme sel normal, melindungi sel dari radikal bebas, dan meningkatkan kapasitas antioksidan manusia. Oleh karena itu, kita harus secara aktif menjaga kadar peroksisom dalam tubuh untuk lebih meningkatkan daya ingat dan kemampuan kognitif kita. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Zat-zat ini sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.
Klik tahu 10 cara meningkatkan daya ingat
Punicicacid dapat bertindak sebagai agonis PPAR, meningkatkan ekspresi mRNA dari PPAR-, PPAR-, PPAR-, dan PPAR-, dan berikatan dengan PPAR- dan PPAR- [83,84]. Ini meningkatkan ekspresi protein GLUT4 [85] dan meningkatkan sifat anti-oksidatif aktivitas HDL dan PON1 [86,87].
Akhirnya, asam punicic dapat bertindak sebagai penghambat calpain, yang memainkan peran penting dalam pembentukan ROS, dan calpain mungkin memainkan peran dalam pembentukan ROS mitokondria dan degradasi HDL [88].
3.2.1. Asam Punicic Meningkatkan Ekspresi Reseptor Aktif Proliferator Peroksisom (PPAR)
Ada hubungan antara peran PPAR seperti PPAR-, PPAR- /δ, dan PPAR- dengan penyakit neurodegeneratif, khususnya Alzheimer. Di dalam otak, aktivitas yang dikaitkan dengan PPAR- termasuk pengurangan stres oksidatif, peradangan saraf, tauhiperfosforilasi, pembentukan dan agregasi A yang lebih sedikit, metabolisme glukosa, autofagi, transmisi saraf, dan aspek metabolisme lipid seperti oksidasi asil-KoA lemak dan biosintesis PUFA.
Demikian pula, PPAR- /δ mengatur proses mielinisasi sistem saraf pusat, sedangkan PPAR- terlibat dalam biogenesis neuron, peradangan saraf, dan degenerasi saraf [89,90]. Pada pasien dengan penyakit neurologis, regulasi PPAR menurun [91].
Efek asam punat pada PPAR telah dipelajari dari waktu ke waktu. Bukti menunjukkan bahwa asam punicic mengurangi peradangan yang disebabkan oleh sitokin proinflamasiTumor Necrosis Factor Alpha (TNF- ) dan Interleukin 6 (IL-6) pada pra-adiposit 3T3-L1.
Demikian pula, ekspresi protein PPAR- yang ditingkatkan asam punicic mengurangi aktivitas transkripsi subunit Nuclear Factor Kappa B (NFκB) p65, mengurangi ekspresi mRNA dari penekan pensinyalan sitokin 3 (SOCS3), dan melemahkan protein tirosin fosfatase 1B (PTP1B) yang diinduksi oleh TNF- [83,84].
Sebuah studi yang lebih baru pada hati tikus yang diberi diet tinggi lemak yang dilengkapi dengan nanoemulsi PSO menemukan bahwa asam punicic meningkatkan ekspresi gen yang berhubungan dengan metabolisme lipid PPAR-, PPAR- dan PPAR-, sintase asam lemak (Fasn), dan pengikat elemen pengatur sterol. faktor transkripsi (Srbp1), bersama dengan gen antioksidan (aldehida oksidase 1 (Aox1), glutathione S-transferase A4 (Gst4), NAD(P)H quinone dehydrogenase 1 (Nqo1), Nrf2, dan peroxiredoxin 1 (Prdx1), dan penurunan kadar IL-6 dan TNF- [12].
Efek asam Punicic terhadap PPAR juga berhubungan dengan metabolisme HDL. Kelinci yang diberi suplemen delima mikroenkapsulasi menunjukkan komposisi lipid partikel HDL yang termodifikasi. PPAR dan PPAR dapat merombak struktur HDL melalui regulasi ekspresi gen yang berhubungan dengan metabolisme HDL [86].
3.2.2. Partisipasi Asam Punicic dalam Penghambatan Hiperaktivasi Calpain
Calpains adalah protease sistein yang bergantung pada kalsium yang terlibat dalam beberapa penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer dan Penyakit Huntington. Calpainspenting untuk fungsi sinaptik dan neuroplastisitas, karena memberikan efek neuroprotektif pada ekspresi dasar, sementara aktivasi berlebihan menyebabkan neurotoksisitas. Calpain-1 dan calpain-2berlimpah di otak, dan hiperaktivasinya berimplikasi pada tahap akhir penyakit neurodegeneratif [92].
Calpain-1 diekspresikan secara berlebihan pada tahap akhir Alzheimer, menghasilkan fragmen tau yang beracun sebagai respons terhadap pengobatan agregat A. Calpain-2, di sisi lain, ditemukan menunjukkan peningkatan aktivitas awal patogenesis Alzheimer pada model tikus dan berkorelasi dengan penurunan fungsi kognitif dan peningkatan A pada sampel jaringan neokortikal dari pasien Alzheimer [92,93].
Tikus dengan fenologi Penyakit Machado-Joseph (MJD) yang diinduksi menunjukkan dasar sistem calpain yang terlalu aktif dan menyebabkan peningkatan kematian sel di otak kecil. Penghapusan calpain-2 pada tikus dengan fenologi MJD yang diinduksi menghasilkan penurunan neurotoksisitas dan peningkatan kelangsungan hidup tikus [94].
Inhibitor Calpain diketahui memiliki efek neuroprotektif; oleh karena itu, perusahaan farmasi mengembangkan inhibitor calpain sebagai obat terapi potensial untuk Alzheimer, di antara ND lainnya [95].
Efek penghambatan Calpain berkontribusi terhadap efek neuroprotektif yang ditunjukkan oleh formulasi nano-PSO yang dikomersialkan sebagai produk GranaGard®. Formulasinya mengandung asam punicic tingkat tinggi dan mengakibatkan penahanan penyakit Creutzfeldt-Jakob (CJD) selama 60-80 hari, diikuti dengan perkembangan penyakit yang lebih lambat [88]. Formulasi yang sama ditemukan untuk mengurangi pembentukan A, akumulasi cyclin-dependent kinase 5 (cdk5), dan enzim kunci mitokondria Sitokrom c oksidase pada tikus transgenik [43].
Selain itu, penelitian yang menghindar menegaskan bahwa metabolit asam punicic, CLA, menghambat situs aktifµ-calpain, memberikan efek neuroprotektif terhadap H2O2 dan menginduksi degradasi A pada garis sel neuroblastoma manusia [96].
3.2.3. Asam Punicic Menginduksi Ekspresi GLUT4 yang Lebih Tinggi
Kejadian umum lainnya pada beberapa penyakit neurodegeneratif adalah gangguan metabolisme glukosa dan fungsi serta ekspresi pengangkut glukosa. Misalnya, hipometabolisme glukosa akibat penurunan ekspresi transporter glukosa di otak terjadi pada penyakit Alzheimer [97].
Demikian pula, gangguan metabolisme energi dan glukosa diduga berperan dalam perkembangan patologi penyakit Huntington [98]. Otak manusia mengekspresikan sepuluh pengangkut glukosa independen natrium (GLUTs) yang berbeda, yang bersama dengan kotransporter glukosa bergantung natrium (SGLTs) dan protein SWEET uniporter, bertanggung jawab atas pengambilan glukosa.
GLUT4 adalah transporter glukosa sensitif insulin yang diekspresikan di hipotalamus, korteks sensorimotor, otak kecil, hipokampus, dan hipofisis. Peran fisiologisnya tidak diketahui, namun beberapa fungsi yang disarankan adalah keterlibatannya dalam penginderaan glukosa, modulasi insulin pada transpor glukosa di area otak yang berbeda, dan transpor glukosa, jika permintaan tinggi, ke neuron motorik [97,98].
Pada Alzheimer, seiring dengan penurunan pengambilan glukosa di area otak yang sangat aktif seperti korteks, hipokampus, dan pembuluh mikro serebral, transporter glukosa (GLUT) menurun [98,99]. Gangguan ekspresi GLUT-4 pada neuron hipokampus mungkin berhubungan dengan kehilangan memori jangka pendek dan disorientasi pada pasien Alzheimer [100].
Suplementasi tiga kapsul PSO setiap hari pada 52 pasien obesitas dengan diabetes tipe 2 menunjukkan peningkatan ekspresi gen GLUT-4 dan penurunan gula darah puasa [85]. Demikian pula, peningkatan mRNA dan ekspresi protein GLUT4 diamati pada adiposit 3T3-L1 yang diobati dengan asam punat [83].
3.2.4. Pengaruh Asam Punicic terhadap HDL dan PON1
Mekanisme lain yang terkait dengan penyakit terkait stres oksidatif adalah perubahan paraoxonase 1 (PON1) dalam plasma peredaran darah. Keluarga enzim paraoxonase (PON) adalah sekelompok laktonase polimorfik dengan spesifisitas substrat luas yang memiliki sifat antioksidan kuat, anti-inflamasi, dan anti-apoptosis.
Mereka banyak ditemukan pada HDL, dan PON1 yang terkait dengan HDL membantu mencegah oksidasi LDL [101,102]. Rendahnya kadar kolesterol PON1 dan HDL dikaitkan dengan kerentanan tinggi terhadap kerusakan oksidatif lipid, protein, dan DNA serta peningkatan respons imun-inflamasi.
Penurunan kandungan PON1 juga terkait dengan efek neurotoksik dari jalur inflamasi imun dan nitro-oksidatif pada orang yang menderita gangguan neuroprogresif seperti gangguan depresi mayor, gangguan bipolar, dan skizofrenia [103]. Pada ND, perubahan terhadap plasma darah PON1 dilaporkan (101). Selain itu, penurunan kadar PON1 sering terjadi pada pasien PD dibandingkan dengan orang sehat [104].
Delima menginduksi modifikasi komposisi dan fungsi lipid high-density lipoprotein (HDL). Kelinci diberi suplemen selama 30 hari dengan buah delima mikroenkapsulasi, yang menginduksi peningkatan kolesterol HDL dan fosfolipid HDL, menurunkan kadar sphingomyelin non-HDL, dan menurunkan kandungan rasio trigliserida-fosfolipid. Terdapat peningkatan fungsi HDL dan peningkatan ketahanan oksidasi, kemungkinan besar disebabkan oleh penurunan kadar trigliserida HDL dan peningkatan aktivitas PON1 [86].
Dalam penelitian serupa, wanita dengan sindrom koroner akut diberi suplemen dengan buah delima mikroenkapsulasi selama 30 hari, yang menggeser distribusi dari HDL besar ke partikel berukuran sedang dan kecil, dan terjadi penurunan nilai intrigliserida serta peningkatan aktivitas PON1. Remodeling HDL tidak mengubah afinitas lipoprotein terhadap PON1 karena aktivitas PON1 tetap konstan sebelum atau sesudah suplementasi.
Artinya semakin tinggi aktivitas PON1 setelah suplementasi buah delima disebabkan oleh sintesisnya yang lebih tinggi [87]. Selain itu, isomer CLA, khususnya c9, dan t11, membantu melindungi PON1 dari oksidasi oksidatif dan stabilisasi dengan cara yang bergantung pada konsentrasi dengan mengikat situs pengikatan spesifik pada molekul PON1 (102).
Karena buah delima mikroenkapsulasi terdiri dari banyak komponen nutraceutical yang bermanfaat, termasuk asam punicic, penelitian baru perlu dilakukan untuk mengeksplorasi efek langsung asam punicic pada PON1 dan HDL. Singkatnya, asam punicic (PuA) dapat bertindak sebagai (1) agonis PPARs , yang mengurangi peradangan saraf dan hiperfosforilasi tau serta melakukan lebih sedikit pembentukan dan agregasi A.
Asam punicic mengurangi pembentukan A dengan (2) menghambat aktivasi calpain dan cyclin-dependent kinase 5 (cdk5), membatasi hiperfosforilasi protein tau. Demikian pula, (3) PuA meningkatkan ekspresi protein GLUT4 yang mengatur metabolisme glukosa otak, mengurangi resistensi insulin, dan mengurangi hiperfosforilasi protein tau. Sebagai bagian dari efek antioksidannya yang kuat, (4) PuA meningkatkan sifat anti-oksidatif aktivitas HDL dan PON1, mengurangi pembentukan ROS dan peroksidasi lipid (Gambar 6).
4. Kesimpulan dan Perspektif Masa Depan
Asam punicic merupakan senyawa nutraceutical penting dalam pencegahan dan pengobatan penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer, Parkinson, dan penyakit Huntington.
Asam punicic dapat mengurangi kerusakan oksidatif dan peradangan dengan meningkatkan ekspresi reseptor yang diaktifkan proliferator peroksisom. Selain itu, dapat mengurangi pembentukan deposit beta-amiloid dan hiperfosforilasi tau dengan meningkatkan ekspresi protein GLUT4 dan menghambat hiperaktivasi calpain. Delima mikroenkapsulasi, dengan kadar asam punicic yang tinggi, meningkatkan aktivitas antioksidan PON1 dalam HDL.
Demikian pula, formulasi buah delima yang dienkapsulasi dengan kadar asam punicic yang tinggi telah menunjukkan peningkatan aktivitas antioksidan PON1 pada HDL. Namun, asam punicic menunjukkan permeabilitas yang sangat rendah melintasi sawar darah-otak, sehingga efeknya sangat terbatas pada gangguan neurologis.
Untuk mengatasi tantangan ini, formulasi yang menargetkan otak yang mengabaikan BBB memberikan hasil yang lebih baik dalam mengurangi gejala ND, seperti penurunan ekspresi gen protein prekursor amiloid, stres oksidatif, dan peradangan saraf. Penelitian di masa depan yang berfokus pada efek asam punicic pada degenerasi saraf perlu memperhatikan efek BBB pada bioavailabilitas molekul bioaktif di otak dan berupaya mengembangkan mekanisme pengiriman spesifik yang memungkinkan terjadinya efek lokal.
Kontribusi Penulis: Konseptualisasi, MA-R. dan Ditjen F.; investigasi, CMG-V.; persiapan draf tulisan asli, CMG-V.; penulisan-resensi dan penyuntingan, MA-R., MM-Á., DG-F. danC.MG-V.; visualisasi, MA-R., DG-F. dan MM-Á. Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.
Pendanaan: Pekerjaan ini didukung oleh beasiswa Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT)[CVU1078786] Claudia Melissa Guerra Vázquez, dan Sekolah Teknik dan Ilmu Pengetahuan Tecnológico de Monterrey.
Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan: Tidak berlaku.
Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan: Tidak berlaku.
Ucapan Terima Kasih: Penulis berterima kasih kepada Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT), atas beasiswa Claudia Melissa Guerra Vázquez [CVU 1078786] dan Nutriomics and EmergingTechnologies, serta Ketua Penelitian Bioproses Tecnológico de Monterrey. Gambar dibuat dengan BioRender.com.
Konflik Kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Referensi
1. Wyss-Coray, T. Penuaan, Degenerasi Saraf dan Peremajaan Otak. Alam 2016, 539, 180–186. [Ref Silang] [PubMed]
2. Jalan Periksa, H.; Lundin, JI; Kelada, SN Penyakit Neurodegeneratif. Sains IARC. Publikasi. 2011, 163, 407–419.
3. Pangeran, M.; Bryce, R.; Albania, E.; Wimo, A.; Ribeiro, W.; Ferri, CP Prevalensi Global Demensia: Tinjauan Sistematis dan Metaanalisis. Demensia Alzheimer. 2013, 9, 63. [Referensi Silang] [PubMed]
4. Akbar, M.; Lagu, B.-J.; Essa, MM; Khan, M. Delima: Buah Ideal untuk Kesehatan Manusia. Int. J.Nutr. farmasi. saraf. Dis.2015, 5, 141. [Ref Silang]
5. Viuda-Martos, M.; Fernández-López, J.; Pérez-Álvarez, JA Delima dan Banyak Komponen Fungsionalnya yang Terkait dengan Kesehatan Manusia: Suatu Tinjauan. Kompr. Pendeta Ilmu Makanan. Keamanan Makanan. 2010, 9, 635–654. [Ref Silang] [PubMed]
6. Jalal, H.; Sobat, MA; Hamdani, H.; Rovida, M.; Khan, NN Aktivitas Antioksidan Ekstrak Kulit Delima dan Bubuk Biji. J. Farmakogn. fitokimia. 2018, 7, 992–997.
7. Kyralan, M.; Gölükcü, M.; Tokgöz, H. Minyak dan Asam Linolenat Terkonjugasi Kandungan Biji dari Kultivar Delima Penting (Punica Granatum L.) yang Ditanam di Turki. Selai. Kimia Minyak. sosial. 2009, 86, 985–990. [Referensi Silang]
8. Peng, Y. Analisis Perbandingan Komponen Biologis Biji Delima dari Berbagai Kultivar. Int. J.Properti Pangan.2019, 22, 784–794. [Referensi Silang]
9. Kaseke, T.; Opara, UL; Fawole, OA Pengaruh Pretreatment Enzimatik Biji terhadap Sifat Fisikokimia, Senyawa Bioaktif, dan Aktivitas Antioksidan Minyak Biji Delima. Molekul 2021, 26, 4575. [CrossRef]
10. Shaban, Selandia Baru; Talaat, IM; Elrashidy, FH; Hegazy, AY; Sultan, AS Peran Terapi Ekstrak Minyak Biji Punica Granatum (Delima) terhadap Perputaran dan Resorpsi Tulang yang Diinduksi pada Tikus yang Diovariektomi. J.Nutr. Penuaan Kesehatan 2017, 21, 1299–1306.[CrossRef]
For more information:1950477648nn@gmail.com
