PENYETELAN LINGKUNGAN MIKRO TUMOR DENGAN PEMROGRAMAN ULANG TREM1 plus SEL MYELOID UNTUK MELEPASKAN KEKEBALAN ANTI-TUMOR PADA TUMOR PADAT

Latar belakang

Lingkungan mikro tumor (TME) sering mengandung sel myeloid penekan tingkat tinggi yang berkontribusi terhadap resistensi penghambat pos pemeriksaan bawaan (CPI). Pendekatan Myeloid Tuning Pionyr melibatkan perubahan komposisi dan/atau fungsi sel myeloid di TME.

Lingkungan mikro tumor mengacu pada sel, molekul, sinyal, dan zat di sekitar jaringan tumor, termasuk sel tumor, sel mesenchymal, sel imun, sel endotel vaskular, molekul matriks, dan sel glial. Dalam lingkungan mikro tumor, sel tumor menghasilkan banyak faktor dan molekul pensinyalan, menginduksi sel di sekitarnya dan sel imun untuk mengeluarkan faktor pertumbuhan dan kemokin, dan mendorong pertumbuhan, invasi, dan metastasis tumor.

Sistem kekebalan dapat mengidentifikasi dan menghancurkan sel tumor, tetapi dalam lingkungan mikro tumor, fungsi sel kekebalan sering ditekan, dan sel tumor dapat lolos dari pengawasan kekebalan. Faktor imunosupresif, kemokin, dan metabolit yang diproduksi di lingkungan mikro tumor dapat mengganggu fungsi sel imun, menghambat serangannya terhadap sel tumor, dan membentuk pelarian imun. Jumlah dan fungsi sel imun memainkan peran kunci dalam lingkungan mikro tumor dan efektivitas imunoterapi tumor.

Oleh karena itu, hubungan antara lingkungan mikro tumor dan imunitas sangat penting. Mempelajari pengaruh lingkungan mikro tumor pada sel-sel kekebalan dan mengeksplorasi mekanisme dan strategi imunoterapi tumor sangat penting untuk meningkatkan efektivitas imunoterapi tumor. Hal ini menunjukkan pentingnya imunitas, Cistanche dapat membantu kita meningkatkan imunitas. Daging cincang juga memiliki efek anti virus dan anti kanker, yang dapat memperkuat kemampuan sistem imun untuk melawan dan meningkatkan imunitas tubuh.

cistanches

Klik manfaat cistanche tubulosa

Pemrograman ulang myeloid mengubah fungsi sel myeloid imunosupresif untuk mendapatkan fenotip imunostimulan. Reseptor pemicu yang diekspresikan pada sel myeloid-1 (TREM1) adalah reseptor permukaan sel superfamili imunoglobulin yang diperkaya pada sel myeloid terkait tumor.

Untuk menyelidiki potensi modulasi TREM1 sebagai strategi terapi anti-kanker, Pionyr mengembangkan antibodi monoklonal anti-TREM1 manusiawi yang difukosilasi yang disebut PY159 dan mengkarakterisasinya dalam uji biomarker praklinis dan translasi yang dijelaskan di bawah ini.

Metode Respons PY159 dalam darah utuh manusia dan sel tumor primer terdisosiasi secara in vitro dievaluasi dengan flow cytometry dan pengukuran sitokin dan kemokin yang disekresikan oleh MSD. Ekspresi TREM1 pada tumor manusia divalidasi oleh scRNAseq, flow cytometry, dan immunohistochemistry (IHC).

In vivo, studi efikasi dan farmakodinamik pengganti antibodi TREM1 anti-tikus, disebut PY159m, dievaluasi menggunakan model tumor tikus syngeneic, baik sebagai agen tunggal atau dalam kombinasi dengan antiPD-1.

cistanche uk

Untuk memilih jenis tumor dan pasien yang paling mungkin mendapat manfaat dari terapi PY159, Pionyr mengembangkan tes monoplex dan multiplex IHC kualitatif dan kuantitatif yang mendeteksi tingkat ekspresi TREM1 dalam jaringan tumor manusia.

Hasil

Perawatan PY159 in vitro menginduksi pensinyalan, penanda aktivasi monosit yang diregulasi, dan sitokin proinflamasi yang diinduksi. Pada tumor manusia, TREM1 terdeteksi pada neutrofil terkait tumor, makrofag terkait tumor, dan sel penekan turunan myeloid monositik.

Antibodi TREM1 anti-tikus PY159m pengganti menunjukkan kemanjuran antitumor pada beberapa model tumor tikus syngeneic, baik sebagai agen tunggal maupun dalam kombinasi dengan anti-PD-1.

Skrining untuk ekspresi TREM1 dalam jaringan tumor menunjukkan bahwa TREM1 plus sel myeloid terkait tumor sangat diperkaya dalam TME dari beberapa indikasi tumor padat. Tes IHC monoplex dan multipleks menawarkan wawasan tentang lokalisasi TREM1 plus sel myeloid dan hubungan spasialnya dengan sel imun lain yang ada di TME untuk menentukan komposisi imun apa yang akan lebih menguntungkan untuk respons terhadap terapi PY159.

cistanche capsules

Kesimpulan

Secara kolektif, data nonklinis yang tersedia mendukung PY159 sebagai agonis TREM1 yang memprogram ulang sel myeloid dan melepaskan kekebalan anti tumor. Keamanan dan kemanjuran PY159 saat ini sedang dievaluasi dalam uji klinis pertama pada manusia (NCT04682431) yang melibatkan pasien tumor padat lanjut terpilih yang resisten dan refrakter terhadap terapi perawatan standar saja dan dalam kombinasi dengan CPI.

cistanche tubulosa reddit