Strategi Berbasis Aptamer Untuk Meningkatkan Imunoterapi di TNBC Bagian 2

Selain itu, aptamer mentolerir beberapa modifikasi kimia yang meningkatkan kemanjuran penargetan, profil farmakokinetik, dan stabilitas dalam lingkungan biologis, yang diperlukan untuk aplikasi in vivo mereka [47]. Seperti yang diulas secara ekstensif di tempat lain [27,48], modifikasi yang paling banyak digunakan pada aptamer, baik selama SELEX atau pasca-SELEX, untuk meningkatkan ketahanannya terhadap nuklease meliputi (Gambar 3): penggantian gugus 2 0 -OH dari ribosa dengan gugus fluoro, metoksi, tiol atau amino; capping atau siklisasi ujung oligonukleotida; penggantian tulang punggung fosfodiester dengan tulang punggung fosforotioat; dan pengenalan asam nukleat terkunci. Selain itu, L-aptamer, yang disebut spiegelmers, dapat dihasilkan yang tidak dikenali oleh nuklease karena merupakan enansiomer asam nukleat alami. Modifikasi kimia juga diterapkan untuk mengatasi filtrasi ginjal yang cepat dari aptamer ukuran kecil dengan mengkonjugasikan molekul yang terlalu besar, seperti polietilen glikol (PEG) atau kolesterol, sehingga meningkatkan waktu sirkulasinya tanpa mempengaruhi aksesibilitas ke target. Pendekatan canggih juga telah dikembangkan untuk mengkonjugasikan aptamer secara kimia dengan terapi sekunder dalam terapi kombinasi, dan yang menarik, strategi inovatif telah dieksplorasi untuk memperkenalkan kelompok kimia eksotis dalam molekul aptamer untuk memperluas fungsionalitasnya dan mengatasi kurangnya keragaman kimia dalam asam nukleat [49 ].

Nuklease mengacu pada enzim yang dapat mempercepat reaksi hidrolisis RNA atau DNA dan memiliki berbagai fungsi biologis. Dalam sistem kekebalan, nuklease adalah alat penting untuk mengenali dan membersihkan infeksi virus. Setelah virus menginfeksi sel, ia akan melepaskan RNA atau DNA ke dalam sel. Molekul asam nukleat ini akan dikenali dan dihidrolisis oleh nuklease sel yang terinfeksi, sehingga mencegah replikasi virus dan penyebaran infeksi.

Selain itu, nuklease juga terlibat dalam regulasi respon imun bawaan dan adaptif. Nuklease dapat mengatur tingkat ekspresi gen dengan mengatur degradasi dan stabilitas RNA atau DNA. Dalam sel imun, nuklease mengatur respons imun seperti apoptosis, presentasi antigen, dan diferensiasi sel-T.

Secara keseluruhan, nuklease memainkan peran penting dalam respon imun, mengenali infeksi virus, memodulasi ekspresi gen, dan memodulasi respon imun. Dengan demikian, ada banyak mekanisme untuk dampak pada kekebalan. Dari sudut pandang ini, perlu memperhatikan peningkatan kekebalan. Cistanche meningkatkan kekebalan. Cistanche kaya akan berbagai zat antioksidan, seperti vitamin C, vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat menghilangkan radikal bebas, mengurangi stres oksidatif, dan meningkatkan kekebalan tubuh. resistensi sistem imun.

Klik manfaat cistanche tubulosa

Strategi lain untuk meningkatkan afinitas pengikatan, selektivitas target, dan bioavailabilitas aptamers in vivo diwakili oleh pembuatan aptamers modifikasi kecepatan lambat (SOMAmers). Ini adalah aptamer DNA yang mengandung nukleotida yang dimodifikasi secara kimia yang difungsikan pada 5-posisi uridin dengan gugus yang tidak hanya dapat berpartisipasi dalam interaksi dengan protein target tetapi juga membentuk motif struktur sekunder dan tersier baru yang sangat meningkatkan repertoar target yang dapat diakses untuk aptamer [50].

Sampai saat ini, satu aptamer yang dimodifikasi secara kimiawi (bernama Macugen), menargetkan isoform 165 dari faktor pertumbuhan endotel vaskular, telah disetujui untuk pengobatan degenerasi makula terkait usia, dan sebelas aptamer sedang dalam uji klinis untuk pengobatan penyakit manusia yang berbeda. [51,52]. Diantaranya, aptamer anti-nukleolin AS1411 dan anti-stromal cell-derived factor 1 NOX-A12 aptamer telah menyelesaikan uji klinis fase II untuk terapi kanker. Selain itu, aptamer DNA anti-protein tirosin kinase-7 Sgc8, yang diberi label dengan 68 Ga, sedang dalam tahap awal I untuk menilai nilai diagnostiknya pada pasien kolorektal (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03385148).

3. Strategi Kekebalan Berbasis Aptamer untuk Pengobatan TNBC

Mutasi genetik dan epigenetik pada sel kanker mengarah pada keberadaan banyak antigen terkait tumor yang diakui IS sebagai bukan diri dan, oleh karena itu, menghancurkan sel yang bermutasi. Namun, diketahui bahwa sel kanker mengembangkan beberapa mekanisme untuk melepaskan diri dari kerusakan kekebalan dan mengubah lingkungan mikro di sekitarnya sesuai keinginan mereka yang mengakibatkan pertumbuhan tumor, invasi, dan metastasis (53 55].

Tujuan dari imunoterapi kanker adalah untuk meningkatkan atau mengembalikan kemampuan IS untuk mendeteksi dan menghancurkan sel kanker dengan mengatasi mekanisme dimana tumor menghindari dan menekan respon imun. Strategi berbasis aptamer yang mencolok telah dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir untuk memulihkan Is menuju kondisi antitumor di TNBC. Seperti yang dibahas di bawah, semakin banyak bukti yang menunjukkan kemampuan aptamer untuk mempotensiasi aktivitas sitotoksik sel imun, memblokir pos pemeriksaan imun, atau merekrut sel imun ke sel kanker (Gambar 4).

3.1. Limfosit Infiltrasi Tumor

Jenis utama sel imun di lingkungan mikro TNBC adalah TIL, dan keberadaannya secara signifikan terkait dengan hasil kelangsungan hidup yang lebih baik pada pasien dengan tumor stadium awal yang tidak diobati [56]. TIL mencakup semua sel CD3 plus T, yang dapat memicu penghancuran tumor (CD8 plus sel T sitotoksik) dan respons antitumor (CD4 plus T-helper 1) atau membatasi respons imun antitumor (CD4 plus T-helper 2, termasuk Forkhead box P3 ( FOXP3), CD4 plus sel T regulator).

Baru-baru ini, Zhao et al. mengusulkan strategi asli yang mengeksploitasi kemampuan penargetan aptamers untuk membangun "limfosit T super-sitotoksik" untuk respon antitumor ditingkatkan dalam imunoterapi kanker [59]. Mereka menghasilkan nanopartikel penargetan berbasis logam-organik dan lisosom yang dapat terurai asam yang dimuat dengan perforin dan granzim B, dua racun antitumor yang terkandung dalam lisosom CD8 plus sel T, dan difungsikan dengan aptamer yang menargetkan reseptor CD63 pada lisosom. Ca2 plus diendapkan pada platform nano untuk meningkatkan biokompatibilitas dan stabilitasnya serta mempotensiasi aktivitas toksin. Para penulis berhasil menggunakan platform yang dipandu aptamer (bernama LYS-NPs) untuk memperkaya konten sitotoksik lisosom dari CD8 plus sel T.

Saat diuji dalam model tikus TNBC 4T1, sel T dipraaktifkan dengan antigen spesifik 4T1-yang diproses dan digabungkan kembali oleh LYS-NP dan melepaskan konten lisosom ke dalam sinapsis imunologis, memicu reaksi antitumor yang kuat (Gambar 4). Imunoterapi berbasis aptamer yang diusulkan memiliki potensi besar untuk mengatasi tantangan signifikan dalam imunoterapi sel T untuk tumor padat terutama diwakili oleh sinyal imunosupresif yang kuat, yang menginduksi aktivasi sel T rendah dan penurunan sintesis dan pelepasan protein sitotoksik [60].

3.2. Sel Pengekspresi Pos Pemeriksaan Imun

Kelompok Alatrash melaporkan bahwa ekspresi gen PD-L1 pada pasien TNBC secara signifikan lebih tinggi daripada non-TNBC (19).PD-L1, salah satu pos pemeriksaan imun terkait sel tumor utama, diekspresikan dalam berbagai sel imun. , seperti makrofag, beberapa sel T teraktivasi, sel B, dan di banyak sel tumor padat, termasuk sel BC. Reseptornya, protein transmembran PD-1, diekspresikan pada permukaan membran TIL, sel NK, makrofag, sel dendritik, dan monosit [61]. Pengikatan antara PD-L1 dan PD-1 menyebabkan penghambatan CD8 plus TIL, mengubahnya menjadi bentuk anergik dan, akibatnya, penghindaran kekebalan kanker.

Selain itu, sumbu PD-1/PD-L1 memodulasi dalam sel tumor berbagai jalur pensinyalan proliferatif dan kelangsungan hidup seperti PI3K/AKT, MAPK, dan JAK/STAT [62], dan, yang sangat penting, di TNBC, aktivasi sumbu ini mempromosikan transisi epithelial-mesenchymal (EMT), sebuah fenotipe yang terkait dengan tumor yang sangat agresif dan metastatik [63].

Berbagai pendekatan berbasis aptamer di TNBC saat ini sedang dieksplorasi untuk mengembalikan efek PD-1/PD-L1 (Gambar 5).

Gambar 5. Representasi skematis dari strategi berbasis aptamer untuk memblokir sumbu PD-1/PD-L1 di TNBC. ( a ) partikel nano berdekorasi aptamer TNBC yang dimuat dengan siRNA anti-PD-L1; (b) liposom yang didekorasi dengan aptamer anti-CD44 dan antiPD-L1 dimuat dengan siRNA doxorubicin dan anti-IDO1; (c) aptamer antiPD-L1 terkonjugasi ke paclitaxel; (d) aptamer anti-EGFR yang terhubung secara kovalen dengan mAb anti-PD-L1 atau anti-CTLA-4 (lihat teks untuk detailnya). Dibuat dengan BioRender.com (diakses pada 2 Maret 2023).

Dalam konteks ini, kelompok kami menyelidiki, untuk pertama kalinya, kombinasi antara mAb anti-PD-L1 dengan aptamer anti-platelet-derived growth factor receptor (PDGFR), bernama Gint4.T, di TNBC [64]. Gint4.T adalah aptamer RNA 20 -fluoropyrimidines (20F-Py) resisten nuklease yang mengikat dan menghambat PDGFR yang diekspresikan pada permukaan sel kanker manusia yang berbeda, termasuk sel TNBC [65], dan komponen TME TNBC, termasuk sel punca mesenkimal [66], dan sel T [64]. Menariknya, ketika disuntikkan secara intravena pada tikus syngeneic TNBC 4T1, aptamer sangat mempotensiasi efek mAb antiPD-L1 dalam menghambat pertumbuhan tumor dan pembentukan metastasis paru dengan bekerja pada sel tumor dan komponen TME [64].

Selanjutnya, blokade gabungan PDGFR dan PD-L1 menyebabkan penipisan sel FOXP3 plus Treg dan peningkatan sel T CD8 plus dan granzim B lebih konsisten daripada monoterapi tunggal. Hasil ini meletakkan dasar untuk membangun imunokonjugat bispesifik yang terdiri dari antibodi anti-PD-L1 yang secara kovalen terkait dengan aptamer Gint4.T, sehingga mengoptimalkan efektivitas terapi kombinasi. Konstruksi bispesifik diperoleh dengan menghubungkan secara kovalen anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) 20F-Py RNA aptamer ke imunomodulator anti-PD-L1 (10_12) [67] atau anti-CTLA-4 (ipilimumab) [68] mAb dihasilkan oleh Passariello et al. dan terbukti mempertahankan fungsi biologis kedua bagian induk, sehingga mengerahkan aktivitas sitotoksik yang kuat terhadap sel BC.

Strategi alternatif untuk anti-PD-L1 mAbs untuk penargetan PD-L1 diwakili oleh penekanan PD-L1 melalui pembungkaman gen, yang berpotensi untuk mengatasi beberapa kendala berulang dari perawatan berbasis mAbs, seperti waktu dan biayanya. -Mengkonsumsi produksi, potensi imunogenisitas, dan stabilitas rendah. Selanjutnya, strategi ini memungkinkan pemblokiran peran pro-tumorigenik intrinsik dari PD-L1 sitoplasma [69] yang, sebaliknya, tidak dapat diakses oleh antibodi. Kemungkinan mensintesis aptamers penargetan sel kanker dengan kelompok fungsional pada ekstremitasnya, memungkinkan konjugasi ke vektor nano, adalah pendekatan yang mencolok untuk mengirimkan, khususnya ke tumor, kargo RNA (siRNA) kecil yang mengganggu, dimuat dalam vektor nano , sehingga mengatasi kerentanan siRNA terhadap nuklease dan ketidakmampuannya untuk masuk ke dalam sel target. Baru-baru ini, nanopartikel berbasis poli (laktik-ko-glikolat)-blok-PEG (PLGAb-PEG) telah dimuat dengan siRNA anti-PD-L1 dan dihiasi dengan aptamer RNA 20F-Py yang mampu mengikat dan menginternalisasi secara khusus ke dalam sel TNBC [70,71].

Vektor nano terkonjugasi aptamer yang dihasilkan, setelah inkubasi 90 menit pada sel TNBC, secara efisien mengirimkan siRNA ke dalam sel target, yang kompeten untuk menyebabkan penekanan ekspresi PD-L1 yang hampir sempurna [72]. Khususnya, nanocarrier yang didekorasi dengan aptamer menawarkan kemungkinan untuk menghubungkan ligan yang berbeda ke permukaan NP, sehingga meningkatkan spesifisitas penargetan, dan untuk merangkum beberapa terapi NP, sehingga memungkinkan untuk terapi kombinasi yang manjur. Misalnya, pemberian cisplatin [40] dan siPD-L1 [72] secara bersamaan oleh nanopartikel polimer PLGA, yang kami lengkapi dengan aptamers TNBC, mungkin tidak hanya mendorong pengurangan efek samping toksik tetapi juga menetralkan efek negatif cisplatin yang dilaporkan. administrasi pada pengayaan PD-L1 ditambah sel TNBC mengelak kekebalan [73].

Dalam hal ini, Kim et al. menyiapkan sistem nano multifungsi yang memiliki dua DNA aptamers yang terkonjugasi pada permukaan luar liposom dan dua terapi berbeda di dalam vektor nano untuk kemoimunoterapi sinergis di TNBC [74]. Secara khusus, mereka menggunakan, untuk penargetan sel TNBC, aptamers DNA anti-CD44 [75] dan anti-PD-L1 [76] yang dipilih sebelumnya, masing-masing termodifikasi tiol dan terkonjugasi secara kovalen ke kelompok maleimide dari misel PEGylated-DSPE oleh tiol-maleimide kimia. Liposom berukuran nano dimuat dengan doxorubicin dan siRNA yang mengganggu ekspresi IDO1, protein yang mendukung TME imunosupresif dan diregulasi dengan pengobatan doxorubicin. Ketika disuntikkan secara intravena ke tikus tumor-xenograft TNBC 4T1, vektor nano sangat mengurangi pertumbuhan tumor dan menghambat pembentukan metastasis dengan secara sinergis menggabungkan induksi kematian sel imunogenik target sel kanker dan pembalikan imunosupresi [74].

Baru-baru ini, aptamers PD-L1 yang berbeda telah dihasilkan dan diuji sebagai antagonis yang berdiri sendiri, konjugat bispesifik, dan agen pengiriman terapi pada model tikus tumor paru-paru, hati, dan usus besar, yang, mirip dengan antibodi anti-PD-L1, mengganggu sumbu PD-1/PD-L1 dengan memblokir PD-L1 (Tabel 2). Satu aptamer, bernama XQ-P3, dihasilkan oleh seleksi positif pada PD-L1 yang mengekspresikan sel MDA-MB-231 berlebih dengan menggunakan sel knockout PD-L1 untuk seleksi balik [77]. Meskipun belum diuji secara in vivo, tampaknya sangat efektif dalam kultur bersama sel TNBC MDA-MB-231 dan sel Jurkat imun dengan memblokir interaksi dengan PD-1 dan memulihkan fungsi sel T. Selanjutnya, konjugat aptamer-paclitaxel XP-Q3 menunjukkan kemanjuran anti-proliferasi pada sel TNBC yang diekspresikan PD-L1 [77].

3.3. Makrofag

Makrofag terkait tumor (TAM) adalah salah satu sel imun yang paling melimpah di TME dari berbagai jenis kanker dan dapat bertindak untuk mempromosikan atau menekan respon imun antitumor [86,87]. Memang, karena tingkat plastisitasnya yang tinggi, mereka beralih ke dua fenotipe yang beragam sebagai respons terhadap berbagai rangsangan lingkungan mikro: M1 proinflamasi yang diaktifkan secara klasik, dan M2 antiinflamasi yang diaktifkan secara alternatif, yang menampilkan profil ekspresi diferensial ke penanda permukaan sel dan produksi sitokin dan kemokin yang berbeda. Makrofag M1 biasanya menggunakan fungsi antitumor, sedangkan makrofag M2 mendorong perkembangan tumor. Pada sebagian besar tumor agresif, termasuk TNBC, TAM cenderung menyerupai fenotipe mirip2-M yang sebagian besar menyebabkan kegagalan terapi konvensional dan terapi penghambatan pos pemeriksaan imun. Untuk alasan ini, beberapa pendekatan imunoterapi inovatif bertujuan untuk menargetkan dan menghabiskan makrofag M2 atau memprogram ulang mereka ke fenotipe yang diinginkan [88,89].

Untuk memilih aptamer yang menargetkan makrofag mirip-M2-manusia, pendekatan sel-SELEX pertama diterapkan pada makrofag manusia yang berasal dari monosit dari beberapa donor dan terpolarisasi ke fenotipe mirip-M2-[90]. Meskipun aptamer DNA penargetan M2-terbaik yang berasal dari seleksi tidak dapat membedakan sel target dari M0-like dan monosit yang tidak berdiferensiasi dan juga terikat pada tingkat yang lebih rendah ke M1-like makrofag, dengan cepat diinternalisasi ke dalam CD14 plus monosit, sehingga memiliki potensi untuk aplikasi penghantaran obat bertarget monosit.

Aplikasi lain yang mencolok dari aptamers untuk imunoterapi tumor padat terdiri dari mempotensiasi spesifisitas makrofag M1 untuk sel tumor dengan merekayasanya dengan aptamers penargetan sel kanker. Imunoterapi sel Chimeric antigen receptor T (CAR-T), yang menanamkan pasien dengan sel CAR-T, telah menunjukkan kemanjuran yang besar dalam pengobatan beberapa leukemia dan limfoma tetapi hanya menghasilkan sedikit pada tumor padat karena kesulitan menembus tumor [91] . Karena kapasitas intrinsik makrofag untuk menembus jaringan tumor, beberapa pendekatan telah diusulkan baru-baru ini yang merekayasa genetika makrofag untuk mengekspresikan CAR chimeric (CAR-M) untuk menargetkan sel tumor dan memulai respons antitumor yang ditargetkan [92]. Untuk mengatasi kelemahan utama yang terkait dengan terapi CAR-M tradisional, seperti rendahnya reproduktifitas protein rekayasa dan masalah keamanan, Qian et al. mengusulkan pendekatan CAR-M baru berdasarkan penggunaan aptamers [93].

Garis sel makrofag stabil murine, RAW 264.7, pertama kali diinkubasi dengan reagen pelabelan glikoprotein metabolik yang mengandung azida dan lipopolisakarida untuk menghasilkan gula azido pada permukaan sel M1. Kemudian, sel M1 dikonjugasikan dengan reaksi kimia klik ke aptamer AS1411, yang berikatan dengan nukleolin yang diekspresikan pada beberapa sel kanker, dan aptamer PD-L1, untuk penargetan tumor secara bersamaan dan blokade pos pemeriksaan kekebalan. Yang penting, in vivo, pencitraan tikus yang mengandung 4T1 TNBC dan disuntikkan secara intravena dengan sel M1, difungsikan dengan aptamer fluoresen, menunjukkan akumulasi yang lebih besar pada tumor dibandingkan dengan sel M1 yang tidak dimodifikasi. Selanjutnya, ketika diuji untuk aktivitas antitumor, M1 yang direkayasa dengan aptamer ganda menyebabkan penurunan kuat dalam pertumbuhan tumor dan pembentukan metastasis, yang disertai dengan pemrograman ulang TME imun dengan peningkatan infiltrasi sel T pada tumor dan peningkatan sitotoksisitas sel T.

Atau, Chen et al. mengusulkan polyvalent spherical aptamers (PSA) sebagai strategi rekayasa makrofag [94]. PSA dihasilkan melalui fungsionalisasi nanopartikel emas dengan aptamer AS1411 yang dimodifikasi tiol dan penghubung DNA yang membawa, pada ekstremitas bebas, gugus fungsi untuk bereaksi dengan tag azida yang dibuat pada makrofag M0 melalui metabolisme yang disebutkan di atas pelabelan dan reaksi klik biorthogonal (Gambar 6). Transformasi fenotipik dari makrofag non-terpolarisasi yang direkayasa menjadi subtipe M1 diaktifkan oleh sinar-X in vitro dan dikonfirmasi pada tikus yang mengandung xenograft tumor 4T1, menyebabkan pembunuhan spesifik tumor yang kuat tanpa tanda-tanda toksisitas sistemik.

3.4. Sel Pembunuh Alami

Sel NK adalah limfosit sitotoksik milik IS bawaan, mampu menghasilkan sitokin inflamasi dan kemokin. Mereka disebut "garis pertahanan pertama" karena, berbeda dari limfosit T, mereka tidak mengekspresikan reseptor sel T spesifik-antigen tetapi bekerja melawan sel yang bermutasi tanpa sensitisasi sebelumnya atau ekspansi klon [95]. Imunoterapi adopsi sel NK gagal menunjukkan kemanjuran dalam pengobatan tumor padat, sebagian karena TME imunosupresif dan kurangnya spesifisitas sel NK terhadap tumor [96].

Oleh karena itu, di antara pendekatan untuk meningkatkan kemanjuran terapeutik antikanker sel NK, upaya besar difokuskan pada pemberian spesifisitas kanker melalui ekspresi CAR atau konjugasi ligan penargetan tumor [97]. Zu dan rekan mengeksplorasi aptamer sebagai agen penargetan kanker aktif dengan menghubungkan aptamer, yang mampu secara khusus mengenali reseptor CD30, pada sel limfoma ke permukaan garis sel komersial NK atau sel NK yang diperoleh dari tiga donor sehat [98]. Aptamer tipe DNA ini sebelumnya dipilih oleh kelompok yang sama melalui pendekatan SELEX hybrid, di mana langkah seleksi pada CD30 plus sel limfoma diikuti dengan langkah seleksi pada protein rekombinan CD30 [99]. Aptamer dimodifikasi pada 30 ujungnya dengan rantai hidrokarbon ganda C18 lipofilik untuk penahan ke dalam membran sel NK, yang dipandu secara khusus ke sel limfoma untuk membunuhnya [98]. Baru-baru ini, penulis yang sama menerapkan pendekatan yang sama di TNBC dengan menempelkan aptamer DNA yang mampu mengikat protein yang belum diketahui yang diekspresikan pada sel TNBC ke permukaan sel NK. Sel NK yang direkayasa aptamer menghambat metastasis paru dari sel MDA-MB-231 yang disuntikkan secara intravena pada tikus tanpa toksisitas samping pada jaringan normal [100].

Untuk lebih meningkatkan spesifisitas tumor sel NK pada tumor padat, sel NK yang dilengkapi aptamer ganda dihasilkan dengan menggunakan aptamer yang menargetkan sel karsinoma hepatoseluler dan aptamer AptPD-L1 [81]. Hasil rekayasa sel NK lebih efektif daripada sel yang tidak terkonjugasi atau terkonjugasi dengan hanya satu dari dua aptamer dalam menghambat pertumbuhan karsinoma hepatoseluler pada tikus yang dipindahkan secara adopsi. Keterbatasan lain dari efisiensi imunoterapi dengan sel NK adalah infiltrasinya yang tidak mencukupi pada tumor padat. Sekali lagi, aptamers telah terbukti menjadi alat yang sangat baik untuk mengatasi masalah ini. Kelompok Hock menghasilkan konjugat berbasis aptamer bispesifik yang mampu berikatan secara bersamaan dengan c-Met, sebuah reseptor yang sangat diekspresikan pada beberapa sel tumor, dan pada reseptor Fcg III (CD16a), sebuah protein yang diekspresikan pada sel NK [101]. Konjugat terdiri dari dua aptamers DNA c-Met dan CD16a yang sangat spesifik yang disatukan oleh penghubung yang berbeda, menjaga jarak ∼65 Å-ideal untuk mengikat secara bersamaan ke dua reseptor. Konjugat mampu secara efisien meniru sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi dengan merekrut sel NK ke sel kanker. Kemudian, aptamer CD16 yang sama digabungkan ke aptamer DNA PD-L1 untuk menghasilkan konstruksi yang mampu merekrut sel NK ke PD-L1 plus sel tumor dan merusak sumbu imunosupresif PD-1/PD-L1 dengan mengaktifkan kembali TIL melawan sel tumor pada tikus yang mengandung tumor [82]. Pendekatan ini terutama diindikasikan untuk tumor padat dengan tingkat PD-L1 yang tinggi, seperti TNBC.

4. Kesimpulan

Studi terbaru yang dibahas di sini dengan jelas menunjukkan potensi besar aptamers oligonukleotida untuk memperkuat IS kita untuk melawan kanker. Aptamers dapat digunakan sebagai agen antikanker dengan cara yang sama seperti mAb tetapi lebih murah, diproduksi lebih cepat dan dengan reproduktifitas yang lebih besar, dan kurang imunogenik daripada antibodi. Namun, harus diakui bahwa kedatangan aptamers di klinik terbukti lebih lambat dari yang diharapkan; pada kenyataannya, meskipun lebih dari 30 tahun telah berlalu sejak SELEX pertama [25,26], hanya tiga aptamer yang saat ini dalam uji klinis untuk pengobatan kanker [51].

Perlambatan ini sebagian besar disebabkan oleh beberapa tantangan yang membatasi kemanjuran aptamers pada pasien, seperti stabilitas dan waktu paruh yang tidak pasti, terutama di lingkungan mikro yang kompleks dan terus berkembang yang mengelilingi tumor. Namun demikian, strategi menakjubkan yang telah dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir untuk mengatasi masalah pembatas yang disebutkan di atas dan kemajuan baru-baru ini dalam penemuan dan modifikasi aptamer untuk mengadaptasinya ke aplikasi yang diinginkan membuatnya masuk akal untuk berpendapat bahwa penggunaan praktik aptamer akan segera. direalisasikan untuk kanker seperti TNBC, yang sangat membutuhkan pilihan terapi baru.

Kontribusi Penulis:

Konseptualisasi, LC; menulis — persiapan draf asli, LC; menulis— meninjau dan mengedit LA, Ad, RN, MF, SC, dan LC Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan:

Penelitian ini didanai oleh Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, IG 23052, untuk LCLA didukung oleh persekutuan AIRC untuk Italia.

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan:

Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Ketersediaan Data:

Tak dapat diterapkan.

Ucapan terima kasih:

Kami berterima kasih kepada A. Caliendo atas diskusi yang mendalam.

Konflik kepentingan:

Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. Penyok, R.; Trudeau, M.; Prita, KI; Hanna, WM; Kahn, HK; Sawka, CA; Lickley, LA; Rawlinson, E.; Matahari, P.; Narod, SA Kanker payudara triple-negatif: Gambaran klinis dan pola kekambuhan. Klinik. Kanker Res. 2007, 13, 4429–4434. [Referensi Silang]

2. Derakhshan, F.; Reis-Filho, JS Patogenesis Kanker Payudara Triple-Negatif. Tahun. Pendeta Pathol. 2022, 17, 181–204. [Referensi Silang]

3. Lu, JY; Alvarez Soto, A.; Anampa, JD Pemandangan terapi sistemik untuk kanker payudara triple-negatif stadium awal. Opini Ahli. Apoteker. 2022, 23, 1291–1303. [Referensi Silang]

4.Lehmann, BD; Bauer, JA; Chen, X.; Sanders, SAYA; Chakravarthy, AB; Shyr, Y.; Pietenpol, JA Identifikasi subtipe kanker payudara triple-negatif manusia dan model praklinis untuk pemilihan terapi bertarget. J.Clin. Selidiki. 2011, 121, 2750–2767. [Referensi Silang]

5.Lehmann, BD; Jovanovic, B.; Chen, X.; Estrada, MV; Johnson, KN; Shyr, Y.; Musa, HL; Sanders, SAYA; Pietenpol, JA Penyempurnaan Subtipe Molekuler Kanker Payudara Triple-Negatif: Implikasi untuk Seleksi Kemoterapi Neoadjuvant. PLoS SATU 2016, 11, e0157368. [Referensi Silang]

6.Burstein, MD; Tsimelzon, A.; Poage, GM; Covington, KR; Contreras, A.; Fuqua, SA; Savage, MI; Osborne, CK; Hilsenbeck, SG; Chang, JC; et al. Analisis genomik komprehensif mengidentifikasi subtipe baru dan target kanker payudara triple-negatif. Klinik. Kanker Res. 2015, 21, 1688–1698. [Referensi Silang]

7. Taman, JH; Ahn, JH; Kim, SB Bagaimana kita akan mengobati kanker payudara triple-negatif dini (TNBC): Dari standar saat ini hingga strategi imuno-molekul yang akan datang. ESMO Terbuka 2018, 3, e000357. [Referensi Silang]

8. Li, S.; Bao, C.; Huang, L.; Wei, JF Strategi Terapeutik Saat Ini untuk Kanker Payudara Tiga Negatif Metastatik: Dari Perspektif Apoteker. J.Clin. Kedokteran 2022, 11, 6021. [Ref Silang]

9. MROSS, K.; Kratz, F. Batasan kemoterapi kanker konvensional. Dalam Pemberian Obat dalam Onkologi: Dari Penelitian Dasar hingga Terapi Kanker; Kratz, F., Senter, P., Steinhagen, H., Eds.; John Wiley & Sons, Ltd.: Hoboken, NJ, AS, 2011; Volume 1, hlm. 1–31.

10. Ferrari, P.; Scatena, C.; Ghilli, M.; Bargagna, I.; Lorenzini, G.; Nicolini, A. Mekanisme Molekuler, Biomarker, dan Terapi Baru untuk TNBC yang Tahan Kemoterapi. Int. J.Mol. Sains. 2022, 23, 1665. [Ref Silang]

11. Gonzalez-Angulo, AM; Timms, KM; Liu, S.; Chen, H.; Liton, JK; Potter, J.; Lanchbury, JS; Stemke-Hale, K.; Hennessy, BT; Arun, BK; et al. Insiden dan hasil mutasi BRCA pada pasien yang tidak dipilih dengan kanker payudara triple reseptor-negatif. Klinik. Kanker Res. 2011, 17, 1082–1089. [Referensi Silang]

12. Robson, M.; Saya, SA; Senkus, E.; Xu, B.; Domchek, SM; Masuda, N.; Delaloge, S.; Li, W.; Tung, N.; Amstrong, A.; et al. Olaparib untuk Kanker Payudara Metastatik pada Pasien dengan Mutasi Germline BRCA. N.Engl. J.Med. 2017, 377, 523–533. [Referensi Silang] [PubMed]

13. Eikesdal, HP; Yndestad, S.; Elzawahry, A.; Llop-Guevara, A.; Gilje, B.; Blix, ES; Espelid, H.; Lundgren, S.; Geisler, J.; Vagstad, G.; et al. Monoterapi Olaparib sebagai pengobatan utama pada kanker payudara triple-negatif yang tidak dipilih. Ann. Oncol. 2021, 32, 240–249. [Referensi Silang] [PubMed]

14. Litton, JK; Rugo, HS; Ettl, J.; Hurvitz, SA; Goncalves, A.; Lee, KH; Fehrenbacher, L.; Yerushalmi, R.; Mina, LA; Martin, M.; et al. Talazoparib pada Pasien Kanker Payudara Lanjutan dan Mutasi Germline BRCA. N.Engl. J.Med. 2018, 379, 753–763. [Referensi Silang]

15. Keung, SAYA; Wu, Y.; Badar, F.; Vadgama, Respon JV Sel Kanker Payudara terhadap Penghambat PARP Tidak Terpisah dari Status BRCA. J.Clin. Kedokteran 2020, 9, 940. [Referensi Silang] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com