Pengembangan Terapi Untuk Atrofi Otot Tulang Belakang: Perspektif Terhadap Distrofi Otot Dan Gangguan Neurodegeneratif Bagian 7

Pendekatan non-SMN

Peningkatan sintesis protein SMN fungsional melalui ASO, molekul kecil, atau vektor AAV9 adalah pilihan pengobatan saat ini untuk pasien SMA.

Protein SMN merupakan protein saraf penting yang berperan sangat penting dalam pertumbuhan dan perkembangan neuron. Penelitian menunjukkan bahwa protein SMN berkaitan erat dengan memori manusia.

Protein SMN berperan penting dalam pembentukan dan retensi memori jangka panjang dengan berpartisipasi dalam transmisi endokrin saraf dan proses transmisi sinaptik. Beberapa penelitian juga menunjukkan bahwa protein SMN berkaitan erat dengan fungsi kognitif seperti memori spasial, sensitivitas kognitif, dan kemampuan belajar.

Selain itu, protein SMN juga dapat mendorong proliferasi dan regenerasi neuron, serta melindungi neuron dari berbagai cedera dan kondisi patologis, sehingga meningkatkan daya ingat dan kemampuan kognitif masyarakat.

Oleh karena itu, menjaga kadar protein SMN yang cukup bermanfaat untuk menjaga pertumbuhan dan perkembangan normal neuron serta mendorong peningkatan kemampuan belajar dan memori. Meskipun protein SMN kekurangan pada beberapa penyakit neurologis seperti atrofi otot tulang belakang, kita dapat meningkatkan kadar protein SMN melalui gaya hidup sehat dan olahraga yang tepat.

Oleh karena itu, kita harus secara aktif memperhatikan kadar protein SMN kita, mengambil tindakan yang relevan untuk meningkatkan daya ingat dan kemampuan kognitif, menjaga kesehatan sistem saraf, dan menikmati kehidupan yang lebih baik. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola memiliki efek antioksidan, anti inflamasi, dan anti penuaan, yang dapat membantu mengurangi reaksi oksidasi dan inflamasi di otak, sehingga melindungi otak. kesehatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek ini dapat membantu meningkatkan daya ingat, belajar, dan kecepatan berpikir, serta mencegah perkembangan disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik Ketahui Memori Jangka Pendek cara meningkatkannya

Namun, mengenai persyaratan sementara untuk terapi berbasis SMN, banyak pasien SMA yang tidak dapat menerima terapi ini dalam jangka waktu yang ideal tidak akan pulih sepenuhnya dan gejala akan tetap ada atau berkembang meskipun sudah diberikan terapi, terutama bila pengobatan dimulai pada tahap gejala selanjutnya. Namun, bahkan ketika terapi dimulai pada tahap pra-gejala, tidak semua pasien SMA memberikan respons yang sama baik dan gejalanya terus berlanjut.

Dalam kasus seperti ini, pendekatan non-SMN mungkin mendukung strategi pengobatan berbasis SMN. Banyak dari pendekatan non-SMN ini menargetkan otot, akson, dan terminal prasinaptik pada pelat ujung neuromuskular.

Pelat ujung neuromuskular

Endplate neuromuskular sangat terpengaruh pada SMA. Tidak hanya berkurangnya pelepasan asetilkolin [157, 260, 292] tetapi juga perubahan mekanisme sinyal antara motoneuron dan otot berkontribusi terhadap proses degeneratif yang pada akhirnya mengakibatkan atrofi otot.

Mengatasi cacat pensinyalan tersebut bergantung pada (1) perkembangan awal yang tepat dari pelat ujung neuromuskular, termasuk struktur prasinaps untuk pelepasan vesikel yang terkontrol, dan (2) mekanisme homeostatis yang mempertahankan akson dan terminal prasinaptik di motoneuron.

Motoneuron primer yang dikultur dari model tikus yang kekurangan Smn telah digunakan untuk karakterisasi kompartemen presinaptik yang rusak. Selain perubahan pemanjangan akson, cacat perakitan F-aktin dan berkurangnya pembentukan cluster Cav2.2, saluran kalsium berpintu tegangan yang sebagian besar diekspresikan dalam motoneuron embrionik, menjadi jelas, menyebabkan penurunan transien kalsium spontan [139, 211].

Masuknya kalsium yang tidak teratur karena terganggunya pembentukan cluster Cav2.1 yang mendominasi pada endplate neuromuskular juga telah diamati secara in vivo pada model tikus SMA [291, 292].

Untuk mempertahankan tingkat kalsium prasinaptik yang diperlukan untuk diferensiasi seluler dan/atau transmisi saraf pada motoneuron yang kekurangan Smn, molekul yang memperpanjang kinetika penutupan Cav2.2 dan Cav2.1 dapat digunakan sebagai kandidat.

R-Roscovitine, penghambat Cdk5 dengan sifat modulasi saluran kalsium muncul sebagai kandidat yang baik untuk tujuan ini [193, 324]. Aplikasi R-Roscovitine akut menginduksi transien Ca2+-secara spontan in vitrodan meningkatkan kandungan kuantal ex vivo. Ini meningkatkan kelangsungan hidup motoneuron dan memperluas masa hidup model tikus yang terkena dampak parah setelah pengobatan sistemik [291].

Analisis histopatologis dari tikus SMA yang diobati dengan R-Roscovitine mengungkapkan bahwa aplikasi dengan zat ini mendukung sinapsis di sumsum tulang belakang dan melawan degenerasi pelat ujung neuromuskular (291).

Pada motoneuron yang kekurangan Smn, penerapan R-Roscovitine juga menyelamatkan perubahan pemanjangan akson. Efek ini juga diamati dengan penerapan GV-58, pembuka saluran kalsium lainnya [291]. GV-58 lebih kuat pada Cav2.1/2 dan memiliki aktivitas penghambatan yang lebih sedikit untuk Cdk5 pada tingkat ATP fisiologis [289]. Ini telah diuji pada model tikus SMA yang menunjukkan manfaat signifikan dalam hal transmisi neuromuskular dan kekuatan otot [222].

Namun, kedua obat tersebut juga perlu diberikan selama periode kritis perkembangan NMJ [308]. Dengan demikian, memulihkan homeostasis Ca2+ intraseluler dengan rangsangan eksternal mungkin merupakan pilihan terapi untuk SMA, bersama dengan terapi ASO saat ini, molekul kecil, atau transfer gen adenoviralSMN1-. Terapi semacam ini juga perlu diterapkan pada masa kritis dan dini.

Efek pemulihan besar tidak akan diperoleh ketika pengobatan dimulai dengan penundaan dan setelah timbulnya gejala. Zat dengan sifat memblokir saluran kalium berpintu tegangan seperti 3,4-aminopyridine (3,4-DAP) dan 4- aminopyridine (4-AP) juga telah dibahas sebagai kandidat untuk meningkatkan masuknya kalsium prasinaptik. Pada tingkat anatomi, mereka meningkatkan jumlah sinapsis proprioseptif yang diproyeksikan ke badan sel motoneuron di sumsum tulang belakang, serta jumlah NMJ pada model tikus yang kekurangan Smn.

Namun,4-pengobatan AP tidak mempengaruhi kelangsungan hidup motoneuron[273]. Uji klinis untuk kedua zat tersebut sedang berlangsung(3,4-DAP, NCT03781479, NCT03819660, dan 4-AP,NCT01645787). Selain kedua molekul ini yang memodulasi tekinetik Ca{{9 dengan gerbang tegangan presinaptik }} saluran, efek Pyridostigmine, penghambat asetilkolinesterase telah diuji di SMA.

Obat ini telah dilaporkan meningkatkan kebugaran/ketekunan pada 2 dari 4 pasien SMA tipe 2 dan 3 [310] (Clinicaltrials.gov: NCT02941328). Hasil dari tiga uji klinis terakhir masih menunggu keputusan.

Pengubah genetik Plastin 3 dan NCALD juga bertindak dengan cara yang bergantung pada Ca2+-dalam motoneuron. NCAL Merupakan sensor kalsium neuron dan berfungsi sebagai pengatur negatif endositosis. Knockdown NCALD meningkatkan endositosis pada fibroblas pasien SMA serta pemanjangan akson dan morfologi dan fungsi neuromuskular pada tikus SMA [246, 293].

Namun, potensi terapeutik dari pengetahuan NCALD perlu diselidiki lebih lanjut, khususnya mengenai toksisitas dan efek samping. Hal ini tampaknya penting karena MAP3K10 berinteraksi dengan NCALD sebagai aktivator c-Jun N-terminal kinases (JNKs). Aktivitas JNK secara nyata diregulasi pada tikus NCALD−/−, mungkin mempengaruhi diferensiasi seluler, karena morfologi neuron hipokampus yang kekurangan NCALD diubah secara signifikan (298).

Plastin 3 (PLS3), [224, 282] dan anggota keluarga Plastin lainnya dilestarikan secara evolusioner dan bertindak sebagai modulator sitoskeleton aktin. Mereka memainkan peran penting dalam migrasi sel, adhesi, dan ekso dan endositosis [321].

Pada model ikan zebra yang kekurangan Smn, kadar protein Pls3 berkurang. Namun, penyambungan mRNA Pls3 tidak terpengaruh. Restorasi parsial Pls3 pada hewan ini mengkompensasi defek presinaptik, tidak bergantung pada ekspresi SMN (113).

Oleh karena itu, ortolog Pls3 juga dianggap sebagai gen Smnmodifier pada model Caenorhabditis elegans, Drosophila, dan tikus (5, 65). PLS3 muncul sebagai kandidat yang menarik untuk pengembangan terapeutik lebih lanjut, karena regulasinya oleh ion Ca2+-di terminal prasinaptik motoneuron, dan pengaruhnya terhadap pengikatan aktin.

Data ini dan pengamatan disregulasi Ca2+-kerucut pertumbuhan ke dalam dari motoneuron yang kekurangan Smn dalam kultur sel [139] dan in vivo pada pelat ujung neuromuskular [260.291, 292] mendukung hipotesis bahwa Ca2+-dependenF-aktin bundling bisa menjadi target spesifik untuk pengembangan terapi di SMA, khususnya selama tahap perkembangan awal/prenatal dari endplate neuromuskular.

Perlindungan saraf

Diferensiasi seluler motoneuron bergantung pada keberadaan dan respons yang tepat terhadap faktor neurotropik. Telah diketahui secara luas bahwa pensinyalan faktor neurotropik berkontribusi terhadap kelangsungan hidup motoneuron [11,116, 129, 234, 235, 265, 268].

Penerapan faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF), faktor neurotropik siliaris (CNTF) dan/atau faktor neurotropik yang diturunkan dari glial (GDNF) pada motoneuron primer yang terisolasi dari ayam, manusia, tikus, dan Xenopus meningkatkan kelangsungan hidup mereka [116.172, 266, 267 ], meningkatkan regulasi diferensiasi kolinergik dan produksi pemancar [148, 322], dan menyebabkan peningkatan pelepasan asetilkolin dalam paket kuantal [175].

BDNF, sebagai anggota keluarga neurotropin, bertindak melalui keluarga reseptortirosin kinase terkait thetropomyosin (TrkB) [152–154, 200, 281]. Pensinyalan BDNF/TrkB mendorong transien kalsium lokal pada motoneuron tikus yang dikultur pada laminin spesifik sinapsis-221 [67].

Aktivasi kaskade pensinyalan hilir TrkB pada gilirannya mendorong stabilisasi -aktin melalui jalur LIM kinase dan fosforilasi Proflin di Tyr129 [67]. Efek spesifik pensinyalan BDNF/TrkB pada pembentukan cluster saluran Ca2+ presinaptik menunjukkan bahwa molekul yang secara positif memodifikasi sinyal ini dapat bertindak secara menguntungkan pada aspek patologis ini dan meningkatkan transmisi saraf di SMA.

Faktor neurotropik dan molekul kecil yang mengaktifkan jalur spesifik juga dapat mempengaruhi aspek lain dari patologi motoneuron di SMA. Defisiensi smn menyebabkan downregulasi jalur pensinyalan Akt (295). Loganin, glikosida iridoid neuroprotektif, telah dideskripsikan untuk meningkatkan regulasi pensinyalan BDNF dan Akt, menghasilkan peningkatan fungsi motorik dan sedikit peningkatan umur pada tikus SMNΔ7 (295).

IGF-1, sebuah faktor trofik yang bekerja pada otot, perkembangan motoneuron, dan kelangsungan hidup, berkurang pada model tikus SMA yang parah [215]. Pemberian IPLEX secara sistemik, kompleks hIGF-1 rekombinan dengan rhIGFBP-3, melawan degenerasi motoneuron dan hilangnya fungsi motorik pada tikus SMNΔ7, dengan efek kecil pada kelangsungan hidup [215].

Ekspresi berlebih dari IGF-1 viasystemic AAV1-overekspresi yang dimediasi menyebabkan sedikit peningkatan umur dan peningkatan koordinasi motorik tikus SMNΔ7 [294]. Ekspresi IGF -1 spesifik otot yang berlebihan melalui tikus SMNΔ7 promotor rantai ringan myosin memiliki efek positif pada ukuran myofiber. Hal ini juga meningkatkan kelangsungan hidup hewan tetapi tidak menunjukkan efek menguntungkan yang signifikan pada fungsi motorik [26].

Meskipun demikian, IGF-1 masih dianggap sebagai pendekatan terapi tambahan yang tidak bergantung pada SMN. Demikian pula, Olesoxime (OLEOS, NCT02628743), molekul kecil mirip kolesterol yang aktif secara oral yang menargetkan komponen kompleks permeabilitas mitokondria, sehingga mencegah jalur kematian apoptosis, telah diuji. Namun kandidat obat ini tidak menunjukkan efek yang meyakinkan dalam uji klinis.

Pada tingkat praklinis, Olesoxime menjaga homeostasis mitokondria dan integritas motoneuron serta mengurangi denervasi otot, astrogliosis, dan aktivasi mikroglial [25, 285]. Namun, uji klinis OLEOS pada pasien SMA tipe 2-3 tidak menunjukkan hasil yang bermanfaat secara signifikan.

For more information:1950477648nn@gmail.com