Pengembangan Terapi Untuk Atrofi Otot Tulang Belakang: Perspektif Terhadap Distrofi Otot Dan Gangguan Neurodegeneratif Bagian 6

Terapi gen SMN1: Onasemnogen abeparvovec/Zolgensma™

Cara alternatif untuk meningkatkan kadar protein SMN di neuron motorik dan tipe sel lainnya adalah terapi gen SMN1.

Terapi gen merupakan metode pengobatan baru yang mengobati berbagai penyakit dengan mengubah urutan DNA. Dalam beberapa tahun terakhir, semakin banyak penelitian yang menunjukkan bahwa terapi gen juga dapat meningkatkan daya ingat dan memiliki efek terapeutik potensial dalam mengatasi penyakit Alzheimer, ketidakmampuan belajar, dan lain-lain.

Pertama, terapi gen dapat menargetkan perbaikan atau pengaturan beberapa gen yang berkaitan dengan memori. Misalnya, gen APOE berperan penting dalam terjadinya penyakit Alzheimer, dan penelitian saat ini menemukan hubungan antara variasi gen APOE dan kejadiannya pada penyakit Alzheimer. Terapi gen mungkin dapat menargetkan perubahan pada gen APOE dan mengurangi terjadinya penyakit Alzheimer dari sumbernya.

Kedua, terapi gen juga dapat menargetkan gen yang berhubungan dengan neuron dan sinapsis. Penelitian menunjukkan bahwa perubahan neurotransmiter seperti dopamin dan asetilkolin dapat memengaruhi pembelajaran dan memori. Terapi gen dapat bekerja pada neuron untuk meningkatkan transmisi sinaptik dari informasi yang disimpan dan meningkatkan efek memori.

Selain itu, penelitian mengenai terapi gen diharapkan dapat memberikan lebih banyak kemungkinan untuk meningkatkan daya ingat. Para ilmuwan bekerja keras untuk mempelajari hubungan antara beberapa gen dan mekanisme otak, dengan harapan dapat melakukan intervensi langsung pada fungsi otak melalui terapi gen untuk meningkatkan kemampuan kognitif dan memori di usia tua.

Singkatnya, terapi gen telah banyak digunakan dalam pengobatan modern dan memiliki potensi besar dalam meningkatkan daya ingat. Meskipun terapi gen untuk otak manusia masih dalam tahap penelitian, namun diyakini bahwa dengan terus berkembangnya teknologi di masa depan, terapi gen akan membawa lebih banyak manfaat bagi kesehatan dan kehidupan manusia. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche deserticola merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche deserticola berasal dari banyaknya bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak dalam berbagai cara.

Klik tahu cara untuk meningkatkan daya ingat Anda

Karena SMA adalah kelainan resesif autosomal monogenetik yang disebabkan oleh hilangnya fungsi protein SMN, SMA tampaknya merupakan target yang sangat baik untuk terapi genetik.

CDNA SMN1 kecil dapat dengan mudah dikemas ke dalam vektor AAV9 komplementer mandiri (sc) yang tidak dapat direplikasi dan dikirimkan secara sistemik. scAAV9 tidak hanya mengirimkan cDNA SMN1 ke otot dan jaringan perifer lainnya tetapi juga melintasi BBB untuk mencapai SSP dan motoneuron tulang belakang [92, 93, 195, 299].

Studi praklinis mengkonfirmasi peningkatan ekspresi SMN dari transfer gen yang dimediasi AAV pada motoneuron dan jaringan perifer pada model tikus SMA (17, 93). Tikus SMA yang diobati dengan terapi gen SMN1 yang dimediasi scAAV9-menunjukkan perpanjangan masa hidup yang signifikan hingga lebih dari 250 hari [93].

Sistem pengiriman gen virus yang berhasil untuk SMN1 disebut Onasemnogene abeparvovec. Onasemnogene abeparvovec umumnya dikenal sebagai AVXS-101 dikomersialkan dengan nama Zolgensma™. Onasemnogen abeparvovec menjadi terapi gen pertama yang disetujui di AS untuk pengobatan pasien SMA anak (hingga usia dua tahun) dan oleh EMA.

Dosis yang dianjurkan sebesar 1,1× 1014 vektorgenom (vg) per kilogram (kg) berat badan diberikan melalui suntikan intravena tunggal. Tampaknya dapat ditoleransi dengan baik pada pasien dengan SMA tipe 1 atau 2 dan bayi SMA pra-gejala [125].

Dua uji klinis AVXS-101-CL-101 (START,NCT02122952) dan CL-303 (STR1VE-US,NCT03306277; STR1VE-EU, NCT03461289; STR1VEAP, NCT03837184) dilakukan dengan gejalaSMA tipe 1 pasien yang membawa mutasi SMN1 dua alelik dan dua salinan SMN2 [57, 58, 195, 198]. START adalah studi label terbuka dengan 15 bayi SMA tipe 1 yang terdaftar dalam dua kelompok.

Bayi pohon diberi Onasemnogen abeparvovec dosis rendah (6,7× 1013 mg/kg). Semua pasien dalam kelompok (n=15) masih hidup tanpa ventilasi permanen pada usia 20 bulan. Pada kohort dosis tinggi (12 pasien, 1,1× 1014 mg/kg), peningkatan dari nilai awal sebesar 9,8 poin pada 1 bulan dan 15,4 poin pada 3 bulan pada skor CHOP INTEND dapat dideteksi. Selain itu, 11 pasien dosis tinggi duduk tanpa bantuan, 9 pasien berguling, 11 pasien diberi makan secara oral dan dapat berbicara, dan 2 pasien dapat berjalan mandiri.

Peningkatan kadar aminotransferase serum terjadi pada 4 pasien yang diobati dengan prednisolon [195]. Studi STR1VE-US adalah uji coba fase 3 dosis tunggal berlabel terbuka. Pasien SMA dengan mutasi SMN1 biallelic (penghapusan atau mutasi titik) dan satu hingga dua salinan SMN2 berusia kurang dari 6 bulan dan menunjukkan gejala.

Mereka menerima dosis tunggal Onasemnogen abeparvovec intravena 1,1× 1014 vg/kg berat badan selama 30-60 menit. Pemantauan pasien 22SMA awalnya dijadwalkan seminggu sekali dan setelah 4 minggu sebulan sekali. Semua pasien mampu duduk mandiri selama 30 detik. 20 pasien bebas dari ventilasi permanen.

Semua kecuali satu dari 12 pasien dalam kohort dosis tinggi telah memperoleh perkembangan motorik yang signifikan seperti duduk tanpa bantuan, dan peningkatan bertahap pada skor CHOP INTEND sebesar 50-60 poin [57, 58]. Berdasarkan data yang telah dikumpulkan dalam uji coba ini, diharapkan adanya efek menguntungkan jangka panjang dari Onasemnogene abeparvovec pada fungsi motorik.

Efek sampingnya adalah bronkiolitis, pneumonia, dan gangguan pernapasan. Hanya dua pasien yang menunjukkan peningkatan aminotransferase. Mekanisme respon imun dan khususnya respon hati yang diamati pada studi klinis ini masih belum sepenuhnya dipahami. Satu pasien mengalami tanda-tanda hidrosefalus yang mekanismenya tidak jelas.

Hasil CHOP INTEND menggambarkan manfaat awal dan cepat. Para pasien mampu berkembang dan menelan secara efektif tanpa adanya kelainan jantung pada akhir penelitian [57, 58].

Uji klinis lain dengan Onasemnogeneabeparvovec sedang berlangsung sebagai uji coba label terbuka fase 1-2 dengan pemberian intratekal pada pasien SMA tipe 2 (6 bulan hingga 60 bulan) dengan tiga salinan SMN2 (STRONG, NCT03381729). Studi STRONG menunjukkan peningkatan berkelanjutan dalam pencapaian motorik dan keamanan pengobatan [90].

Pemberian intratekal dapat menghindari potensi reaksi imunologi pada pasien yang telah terpapar virus sebelum terapi. Ketika seseorang terkena infeksi AAV endogen, respon imun dapat dimulai. [27, 312].

Thus a significant number of individuals produce neutralizing antibodies and block the gene transfer to cellular targets [3, 312]. The two studies by Day et al. [57, 58] revealed that 7.7% of the SMA patients and 14.8% of their biological mothers were positive for AAV9 reactive antibodies with exclusionary antibody titers>1:50 pada tes penyaringan awal mereka. 5,6% menunjukkan peningkatan titer pada pemeriksaan akhir dan dikeluarkan dari penerimaan Onasemnogen abeparvovec dalam uji klinis.

Oleh karena itu, sebagian besar bayi SMA harus mendapatkan manfaat dari pemberian Onasemnogeneabeparvovec bila diberikan secara intratekal [57,58]. Studi fase 3 lainnya dengan pemberian intravena pada pasien SMA tipe 1 atau 2 pra-gejala dengan dua atau tiga salinan SMN2 (SPR1NT, NCT03505099) telah dimulai. Data awal menunjukkan bahwa Onasemnogene abeparvovec dapat ditoleransi dengan baik bila diterapkan pada konsentrasi tinggi (6,0× 1013 mg/kg).

Dua studi tindak lanjut jangka panjang (LTFU) saat ini dipantau hingga Desember 2033 dan 2035. LT-001/NCT03421977 adalah studi keamanan lanjutan terhadap 13 pasien SMA tipe 1 di AVXS-101-CL{{10} } uji coba (2017–2033), sedangkan LT-002/NCT04042025 (2020–2035) masih menerima pasien dari STRONG, STR1VE, dan SPR1NT.

Semua uji klinis Onasemnogen abeparvovec/Zolgensma™ sepanjang lini waktunya dirangkum dalam Gambar 3.

Pertimbangan temporal untuk terapi SMA

Meningkatkan jumlah protein SMN di neuron dan tipe sel lainnya tidak hanya memiliki keuntungan tetapi juga memiliki risiko. Tingkat ekspresi SMN sangat terkontrol selama perkembangan normal dan tidak dapat disesuaikan dengan pendekatan terapi gen. Pengamatan pada model tikus berpendapat bahwa ekspresi virus yang berlebihan dapat menimbulkan efek samping jangka panjang yang merugikan karena mengganggu mekanisme pemrosesan RNA yang kompleks.

Dalam penelitian baru-baru ini, telah dilaporkan bahwa ekspresi berlebih AAV9-SMN1 jangka panjang menginduksi hilangnya sinapsis proprioseptif dan degenerasi saraf yang bergantung pada dosis pada model tikus SMA yang terkait dengan hilangnya pencapaian motorik yang telah dicapai [301]. AAV9-SMN1 menyebabkan agregasi SMN sitoplasma di neuron yang berhubungan dengan gangguan biogenesis snRNP dan kelainan transkripsi yang meluas pada neuron DRG [301].

Pengamatan ini menunjukkan bahwa target terapi tambahan selain gen SMN1 dan SMN2 harus dievaluasi dan dipertimbangkan (lihat di bawah pengobatan non-SMN). Agar pengobatan SMA berhasil dalam jangka panjang, tampaknya penting untuk memahami kerangka waktu di mana protein SMN diperlukan untuk mencegah perkembangan penyakit, dan jenis sel serta organ mana yang memerlukan SMN pada periode mana untuk homeostasis yang tepat.

Defisiensi SMN bersifat mematikan pada embrio dan SMA berkembang pada masa kanak-kanak atau bahkan sebelum lahir dalam rentang waktu kritis ketika sinapsis neuromuskular diperkuat dan menjadi matang. Konstitusi protein SMN2 melalui pendekatan ASO selama periode awal pascakelahiran pada model tikus SMA yang parah (P 1-4) efektif dalam mencegah timbulnya penyakit.

Tingkat kelangsungan hidup tikus SMA yang diobati diperpanjang hingga usia 250 hari [127] yang setara dengan peningkatan 16-kali lipat. Memulai peningkatan SMN 10 hari setelah kelahiran gagal memberikan manfaat apa pun. Yang mengejutkan, fenotip penyakit ini bersifat reversibel dalam bentuk SMA yang lebih ringan. Dalam model tikus SMA menengah, pengobatan non-SMN pasca-gejala memiliki efek menguntungkan [86].

Namun, menunda pengobatan hanya satu atau beberapa hari pada tikus SMA tipe 1 yang parah setelah timbulnya gejala secara nyata menurunkan manfaat (93, 249) pada hilangnya motoneuron, dan perubahan morfologi pelat ujung neuromuskular tetap ada (183). Defisit protein SMN pertama berdampak pada ujung distal unit motorik [156, 208, 255]. Oleh karena itu, jendela waktu optimal untuk pemulihan protein SMN pada kasus yang parah bergantung pada tingkat maturasi pelat ujung neuromuskular [147].

Studi dengan model SMA pada tikus menunjukkan bahwa efek klinis yang optimal pada kasus yang parah bergantung pada penerapan awal pascakelahiran. Hal ini juga ditunjukkan untuk pendekatan terapi independen SMN pada model tikus (291). Dalam dua uji klinis dengan pasien, pengamatan serupa dilakukan.

Memulai pengobatan sebelum gejala muncul pada bayi dengan dua atau tiga salinan SMN2 memiliki efek yang jauh lebih kuat dibandingkan memulai terapi ketika gejala pertama sudah muncul. Ketika pengobatan dengan Nusinersen/Spinraza™ dimulai pada usia kurang dari 2 bulan, dan setelah rata-rata 2,9 tahun pengobatan, 100% anak-anak dapat mencapai tahap duduk mandiri. Selain itu, 88% pasien juga bisa berjalan mandiri [59].

Sebaliknya, efek terapi tampak sangat berkurang pada uji coba fase 3 dengan Nusinersen/Spinraza™ di mana terapi dimulai setelah timbulnya gejala pada anak-anak dengan 2 salinan SMN2. Pengobatan pasca gejala menghasilkan penurunan angka kematian, namun hanya 51% pasien menunjukkan peningkatan fungsi motorik dan hanya 8% yang mampu duduk mandiri dalam 13 bulan setelah permulaan terapi [89].

Kesimpulannya, penundaan peningkatan SMNe selama beberapa minggu hingga 5 bulan dapat mengurangi pencapaian tonggak motorik secara signifikan. Oleh karena itu, penting bahwa terapi pada anak-anak dengan SMA dimulai segera setelah diagnosis. Pengamatan ini juga memberikan argumen yang kuat untuk melakukan skrining bayi baru lahir secara sistematis, untuk mendeteksi kasus pra-gejala dan gejala awal.

Sebelum gejala muncul dan degenerasi motoneuron ireversibel dimulai, bayi yang diidentifikasi melalui skrining bayi baru lahir harus segera dirujuk ke terapi. Ketika tingkat SMN sangat rendah, motoneuron kehilangan fungsinya dalam jangka waktu singkat dan maju ke tahap di mana pemulihan mungkin terbatas, dan jangka waktu keberhasilan pemulihan fungsi motoneuron dan/atau regenerasi sel dapat terlewatkan.

Biaya untuk aplikasi Spinraza™ pada tahun pertama berjumlah sekitar $400,000–500,000 (atau€400,000–500,000). Total $250,000–300,000 (atau€250,000–300,000) per tahun dihitung untuk seumur hidup pasien.

Satu kali penggunaan Zolgensma™ berharga $2 juta. Dalam waktu dekat, semakin banyak strategi terapi bertarget gen yang diperkirakan akan disetujui oleh FDA dan EMA. Biaya untuk terapi tersebut kemudian dapat menjadi masalah bagi penyedia layanan kesehatan.

For more information:1950477648nn@gmail.com