Peran Histone Deacetylases dalam Perkembangan dan Penyakit Ginjal Bagian 1

Abstrak

Histone deacetylases (HDACs)adalah regulator epigenetik penting yang memediasideasetilasiprotein histon dan non-histon. HDAC, terutama HDAC kelas I, sangat diekspresikan pada ginjal yang sedang berkembang dan tunduk pada kontrol perkembangan. HDAC memainkan peran penting dalam pembentukan ginjal, terutama pemeliharaan nenek moyang nefron, dan diferensiasi. Beberapa bukti mendukung peran penting HDAC dalam perkembangan dan perkembangan berbagai penyakit ginjal. Inhibitor HDAC (HDACis) sangat efektif dalam pencegahan dan pengobatan penyakit ginjal (termasuk kanker ginjal). Pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme molekuler yang mendasari peran HDAC dalam patogenesis dan perkembangan penyakit ginjal kemungkinan akan sangat membantu dalam mengembangkan penghambat HDAC selektif yang lebih efektif dan kurang toksik serta terapi kombinatorial.

Kata kunci

Histone deacetylases · Histone deacetylase inhibitors · Penyakit ginjal · Kanker ginjal

Perkenalan

Epigenetik mengacu pada studi tentang perubahan yang diwariskan dalam ekspresi dan regulasi gen secara independen dari urutan DNA. Beberapa tahun terakhir telah menyaksikan munculnya kesadaran akan peran penting mekanisme epigenetik dalam kesehatan dan penyakit [1]. Selama pengembangan, modifikasi epigenetik, seperti metilasi DNA, asetilasi histone, dan metilasi histone, diatur dalam kromatin untuk menentukan pemrograman genom dalam sel tertentu dengan mengubah struktur kromatin dan dengan demikian aksesibilitas DNA ke mesin transkripsi. Gangguan modifikasi epigenetik yang dihasilkan dari paparan lingkungan (misalnya diet, racun, obat-obatan, infeksi virus) dapat menyebabkan disregulasi fungsi gen, tanpa mengubah urutan DNA itu sendiri [1-3]. Karena kelainan epigenetik bergantung pada interaksi antara gen dan lingkungan, mereka seringkali bervariasi secara fenotip, yang cocok dengan spektrum fenotipik yang luas dari anomali kongenital ginjal dan saluran kemih (CAKUT) dan penyakit ginjal lainnya [4-9]. Oleh karena itu, memahami dasar epigenetik dariginjalpengembangan mungkin memberikan wawasan baru ke dalam mekanisme patologis ginjal dan, mudah-mudahan, membuka jalan baru untuk pengobatan atau pencegahan CAKUT, melalui agen farmasi yang menargetkan pengubah epigenetik. Obat epigenetik tersebut sudah digunakan secara klinis atau sedang diselidiki untuk pengobatan kanker serta penyakit lainnya [10].

Asetilasi histon mengarah pada penambahan kovalen gugus asetil ke lisin. Penambahan seperti itu menghasilkan kromatin terbuka lokal, tanda transkripsi aktif, dengan menetralkan muatan positif bersih dari ekor histon dan mengurangi pengikatannya pada DNA bermuatan negatif. Sebaliknya, histon terdeasetilasi berinteraksi kuat dengan DNA dan menghasilkan kromatin dekat lokal, tanda transkripsi tidak aktif. Asetilasi diferensial dari histon promotor dan penambah memainkan peran pengaturan yang sangat penting dalam proses perkembangan, proliferasi sel, dan diferensiasi. Asetilasi menyimpang atau deasetilasi menyebabkan berbagai gangguan seperti leukemia, kanker epitel, sindrom X rapuh, dan sindrom Rubinstein-Taybi [11]. Histone deacetylases (HDACs) adalah keluarga besar enzim yang dilestarikan secara evolusioner yang mengkatalisis penghilangan gugus asetil dari ekor histone. Aksi HDAC dilawan oleh histone acetyltransferases (HATs), yang mengasetilasi ekor histone. Hingga saat ini, 18 mamaliaHDACtelah diidentifikasi. Menurut analisis filogenetik dan fungsinya, HDAC dibagi menjadi empat kelas: kelas1 (Hdac1-3, dan 8), kelas II (Hdac4-7, 9–10), kelas III (Sir2/Sirt 1 –7), dan kelas IV (Hdac11). Kelas I, II, dan IV membutuhkan seng untuk aktivitas katalisnya, sedangkan anggota kelas III mengandalkan NAD untuk aktivitasnya. Di antara mereka, HDAC kelas I telah dipelajari dan dikarakterisasi secara ekstensif. Mengingat bahwa asetilasi histone umumnya dikaitkan dengan transkripsi aktif, HDAC pada awalnya dianggap sebagai ko-penekan transkripsional umum. Namun, belakangan, menjadi jelas bahwa HDAC mengatur ekspresi gen dengan cara yang sangat selektif dan menunjukkan efek represif dan pengaktifan [12]. Karena kurangnya aktivitas pengikatan DNA intrinsik,HDACtidak dapat beroperasi sendiri untuk fungsinya dalam berbagai proses biologis mendasar [12].

Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian penggunaan sel induk dan obat herbal Cina untuk pengobatanpenyakit ginjaltelah mendapat perhatian besar. Mekanisme utama dari kedua terapi tersebut adalah untuk mempromosikan perbaikan jaringan ginjal yang terluka dan melindungi fungsi ginjal yang tersisa.

obat herbal cina,cistanche, telah digunakan dalam pengobatan tradisional Tiongkok untuk mengobati berbagai macampenyakit ginjal kronissejak zaman kuno. Dilaporkan bahwa cistanche memiliki potensi untuk mengurangi peradangan,mengurangi fibrosis ginjal, dan mempromosikan sintesis komponen matriks ekstraseluler. Telah terungkap bahwa efek ini disebabkan oleh komponen bioaktifnya, termasuk banyak zat fenolik, triterpenoid, dan kumarin.

Di sisi lain, teknologi sel punca telah menyebabkan revolusi dalam praktik medis. Penelitian telah menunjukkan bahwa sel punca dapat berdiferensiasi menjadiberbagai jenis sel ginjaldan melakukan aktivitas terapeutik, termasuk melindungi jaringan ginjal fungsional yang tersisa, memperlambat fibrosis jaringan, dan memperbaiki jaringan ginjal yang rusak.

Pada akhirnya, kombinasi pengobatan tradisional Tiongkok dengan ilmu pengetahuan modern bisa menjadi kunci untuk mengobati berbagai penyakitpenyakit ginjal. Strategi ini secara bertahap telah diterima oleh komunitas medis dan penelitian telah menunjukkan bahwa terapi kombinasi pengobatan cistanche dan sel punca dapat sangat mengurangi tingkat kematian penyakit ini.penyakit ginjal. 

Kesimpulannya, penggunaancistanchedan pengobatan sel punca dalam pengobatanpenyakit ginjalmenunjukkan potensi besar dan membutuhkan penelitian lebih lanjut. Terapi gabungan dari kedua pengobatan tersebut dapat memberikan pilihan pengobatan yang lebih baik bagi mereka yang menghadapi penyakit ginjal.

Klik Pada Cistanches Herba Untuk Penyakit Ginjal

Tanya lebih lanjut:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

Sudah menjadi jelas bahwaHDACdapat bekerja pada banyak substrat selain histon. Sulit untuk menentukan spesifisitas substrat histone dari HDAC yang berbeda. Alasan utamanya adalah banyak yang disucikanHDACmemiliki aktivitas deasetilasi yang sangat rendah dan redundansi fungsional HDAC yang berbeda [13]. Hilangnya atau jatuhnya salah satu anggota HDAC mungkin tidak cukup untuk mengubah asetilasi histon secara keseluruhan. Selain itu, HDAC direkrut untuk menargetkan gen melalui asosiasi dengan kompleks transkripsional (misalnya kompleks Sin3, kompleks NuRD, dan kompleks Co-REST) ​​[14]. Dengan demikian, spesifisitas HDAC dalam regulasi gen bergantung pada protein mitra yang diasosiasikan dengan tipe sel yang berbeda. Meskipun tiga anggota HDAC kelas I (HDAC1, HDAC2, dan HDAC3) umumnya berbagi fitur urutan yang sama, beberapa penelitian menunjukkan bahwa HDAC3 (dan mungkin semua HDAC kelas I) memiliki spesifisitas substrat yang berbeda [15, 16]. Sangat mungkin, setiap HDAC memiliki profil target spesifiknya di media tertentu, yang memerlukan investigasi yang lebih komprehensif. Seperti hampir semua enzim, HDAC secara fungsional diatur untuk aktivitasnya. Di antara banyak mekanisme pengaturan pada tingkat yang berbeda, interaksi protein-protein dan modifikasi pasca-translasi (PTM) adalah dua mekanisme yang cukup banyak. Banyak HDAC tidak berfungsi sendiri tetapi bertindak sebagai komponen dalam kompleks multiprotein, yang membantu HDAC individu untuk mengerahkan aktivitas katalitiknya dengan cara yang lebih efektif dan spesifik [17]. Sangat umum bagi HDAC untuk berfungsi melalui pembentukan kompleks protein besar. Analisis biokimia ekstensif menunjukkan bahwa HDAC1 dan HDAC2 hidup berdampingan dalam tiga kompleks ko-represor multiprotein utama: Sin3, NuRD (remodeling nukleosom dan deasetilasi), dan CoREST (ko-represor untuk faktor-1-pembungkaman transkripsi) [14] . HDAC tidak hanya pengubah protein, mereka juga dapat menjadi subjek berbagai PTM. Fosforilasi adalah modifikasi studi yang paling luas. HDAC1 dapat difosforilasi oleh casein kinase (CK2) dan cAMP-dependent kinase PKA [18]. Fosforilasi pada Serine (S) 421 dan S423 sangat penting untuk aktivitas enzimatik HDAC1, dan mutasi kedua situs ini secara signifikan menurunkan aktivitas dan pembentukan kompleksnya. CK2 juga dapat memfosforilasi HDAC2 pada situs 422 dan 424 (homolog dengan S421 dan S423 dari HDAC1), dan pada S394, situs fosforilasi utama HDAC2 [19]. Secara konsisten, kami juga menemukan keberadaan Hdac2 terfosforilasi S394 di ginjal yang sedang berkembang melalui analisis spektrometri massa (Liu et al., Tidak dipublikasikan). Selain itu, fosforilasi HDAC1 dan HDAC2 diatur secara reversibel oleh protein fosfatase PP1 [20]. Studi juga mengungkapkan bahwa PP2A mengatur respons hipertrofik dengan mendefosforilasi S394 dari HDAC2 di jantung manusia [21]. Secara kolektif, HDAC adalah modulator epigenetik penting dan berperan dalam banyak proses biologis. Aktivitas mereka dikontrol secara ketat oleh berbagai mekanisme, seperti interaksi protein-protein, dan PTM. Pembentukan kompleks multiprotein tidak hanya menentukan aktivitas HDAC tetapi juga spesifisitas substratnya. Perubahan molekuler oleh HDAC cenderung memberikan dampak yang signifikan terhadap kesehatan dan penyakit manusia. Dalam ulasan ini, kami ingin menjelaskan peran HDAC dalam perkembangan dan penyakit ginjal.

Peran HDAC dalam perkembangan ginjal

Ekspresi di mana-mana dan aktivitas deasetilase tinggi dari HDAC kelas I konsisten dengan signifikansi fungsionalnya. Tikus knock-out konvensional HDAC1 mematikan embrionik, menghasilkan cacat proliferasi yang parah dan retardasi pertumbuhan [22]. Anehnya, KO bersyarat HDAC1 ditoleransi dengan baik di banyak jaringan dan tikus dapat hidup, sangat mungkin karena redundansi fungsional HDAC1 dan HDAC2 dalam perkembangan selanjutnya dan kehidupan pascakelahiran [22]. Penghapusan bersama HDAC 1 dan HDAC2 merugikan di semua jaringan yang diperiksa [22]. Selain itu, tikus HDAC2-null mati setelah lahir dalam waktu 24 jam karena disfungsi jantung [22]. Di ginjal,HDACdi mana-mana dan sangat diekspresikan. Analisis RT-PCR menunjukkan bahwa HDAC1, 2, 3, 4, 7, dan 9 tunduk pada kontrol perkembangan dan menurun secara signifikan selama pematangan dari embrio ke kehidupan neonatal dan dewasa [23]. Analisis western blot dari lisat nuklir ginjal lebih jauh menegaskan bahwa protein Hdac1-3 sangat melimpah di ginjal embrionik dan diatur ke bawah secara postnatal [23]. Immunostaining mengungkapkan bahwa Hdac 1 dan 2 sangat diekspresikan dalam populasi berbeda dari ginjal yang sedang berkembang pada ginjal tikus yang baru lahir (P0), termasuk mesenkim metanefrik yang tidak berdiferensiasi, tunas ureter bercabang, dan stroma (Gbr. 1 ). Hdac1 dan 2 tumpang tindih dan eksklusif dalam nuklir yang diekspresikan pada ginjal berkembang dan P21 (Gbr. 1). Ekspresi Hdac3 yang tinggi juga terdeteksi pada ginjal yang sedang berkembang, termasuk podosit. Sebaliknya, Hdac 5, 6, dan 8 diekspresikan secara konstitutif. Mikrovaskular ginjal mengekspresikan Hdac 7, 8, dan 9 [24]. Secara kolektif, gen HDAC kelas I dan kelas II diatur secara berbeda selamaperkembangan ginjal. Ekspresi semuaHDACdi ginjal didokumentasikan dengan baik oleh ulasan terbaru [25]. Namun, distribusi spasial dan temporal dibatasiHDACtidak mengubah tingkat asetilasi global histones H3 dan H4, menunjukkan penggabungan yang erat antara fungsi HAT dan HDAC selama perkembangan normal [23].

Di antara HDAC kelas I, HDAC1 dan HDAC2 secara evolusioner terkait satu sama lain dan keduanya diekspresikan secara melimpah di banyak jaringan. HDAC1 dan HDAC2 dapat membentuk homo- atau heterodimer dan ditemukan bersama di hampir semua kompleks protein nuklir, termasuk tiga kompleks ko-represor yang berkarakteristik baik: Sin3, NuRD, dan Co-REST [14, 26]. Dengan penghapusan bersyarat Hdac1 dan Hdac2 dalam garis keturunan ureteric bud (UB) dengan Hoxb7-Cre, penelitian mengungkapkan bahwa tikus dengan tidak lebih dari tiga alel yang dihapus dari Hdac1 dan Hdac2 tidak menunjukkan kelainan yang signifikan dalam perkembangan ginjal [27]. Tikus ini dapat bertahan hidup hingga dewasa tanpa ada kelainan pertumbuhan atau perkembangan. Sebaliknya, penghapusan bersamaan dari keempat alel Hdac1 dan Hdac2 menghasilkan kematian postnatal awal pada usia 2-4 minggu [27]. Jaringan ginjal tikus knockout di P0 menunjukkan tidak adanya zona nefrogenik, kurangnya pola kortikal-medula, dan pembentukan beberapa kista epitel, menunjukkan peran penting dan redundansi fungsional Hdac1 dan Hdac2 dalam pembentukan ginjal dan fungsi [27]. Studi juga menunjukkan bahwa hilangnya Hdac1 dan Hdac2 di epitel UB menyebabkan hiperasetilasi ditandai protein penekan tumor p53 untuk meningkatkan stabilitas p53 dan aktivitas transkripsi [27]. Sementara p53 adalah penekan tumor yang sangat penting, aktivitas p53 yang tidak dibatasi merusak pembentukan ginjal, kemungkinan besar karena kematian sel yang tidak tepat atau defek proliferasi [28].

Ginjal mengandung beberapa tipe sel khusus dengan fungsi fisiologis distrik. Pembentukan ginjal pada mamalia diawali oleh interaksi timbal balik antara dua jenis jaringan, tunas ureter dan mesenkim metanefrik [5, 29-31]. Six2 plus cap mesenchyme adalah sel progenitor nefron (NPC) multipoten yang memperbaharui diri sendiri yang memunculkan epitel nefron fungsional [30]. Untuk mendapatkan wawasan tentang peran HDAC1/2 dalam pemeliharaan dan diferensiasi NPC, kami menghapus Hdac1 dan Hdac2 secara kondisional dengan tikus Six2eGFPCre (Six2TGC) [30]. Tikus dengan penghapusan ganda HDAC1 dan HDAC2 spesifik NPC (keempat alel) lahir dalam rasio Mendelian normal tetapi mati segera setelah lahir [4]. Ginjal mutan pada hari postnatal (P) 0 menunjukkan ukuran ginjal yang kecil, tidak adanya zona nefrogenik, kurangnya nefron dan glomerulus yang baru lahir, dan pembentukan beberapa kista [4]. Mirip dengan penghapusan Hdac1 dan Hdac2 dalam garis keturunan UB, satu alel HDAC1 atau HDAC2 cukup untuk memastikan nefrogenesis [4]. Hasil kami menunjukkan bahwa histone deacetylases 1 dan 2 (HDAC1/2) sangat penting untuk mengatur program transkripsi progenitor nefron dan vesikel ginjal [4]. HDAC1/2 memainkan peran ganda untuk menyeimbangkan pembaruan diri dan diferensiasi NPC selama nefrogenesis (Gbr. 2): Di satu sisi, HDAC1/2 diperlukan untuk ekspresi semua gen penanda (seperti Six2, Sall1, dan Osr1) di NPC dan pembaruan diri sel-sel ini; di sisi lain, mereka juga penting untuk menekan ekspresi gen target Wnt kanonik dan mencegah NPC dari diferensiasi pra-dewasa. Analisis biokimia dan ChIP kami juga mengungkapkan bahwa HDAC1 dan HDAC2 berinteraksi dengan Six2, Osr1, dan Sall1, jaringan regulator transkripsi yang menjaga keseimbangan proliferasi dan diferensiasi NPC [4]. Six2 adalah faktor transkripsi utama dalam ginjal yang sedang berkembang dan memainkan peran sentral dalam mempertahankan kumpulan fungsional pembaruan diri, dengan menekan diferensiasi NPC secara ganda dan mendorong pembaruan diri. Six2 dan HDAC1/2 diekspresikan bersama dalam NPC yang tidak berdiferensiasi dan semuanya diperlukan untuk pemeliharaan sel progenitor nefron dan pencegahan diferensiasi dini [4]. Kami beralasan bahwa HDAC1/2 diperlukan untuk fungsi ganda Six2 untuk secara tepat mengontrol pembaharuan diri dan diferensiasi NPC.HDACdapat mendeasetilasi tidak hanya protein histon tetapi juga protein non-histon [12]. Prediksi in silico oleh program komputer berbasis pengayaan set asetilasi (ASEB) [32] menunjukkan beberapa situs potensial yang bertanggung jawab atas asetilasi Six2 oleh p300 dan deasetilasi oleh Hdac1/2 (Tabel 1). Diantaranya, Lysine (K) 46, K52, dan K71 terletak di domain Enam (1–124) dari Six2, dan K138 terletak di homeodomain dari Six2 [33]. Studi menunjukkan bahwa domain Enam memiliki kecenderungan yang lebih kuat untuk akumulasi nukleus dan protein yang terdiri dari domain Enam dan homeodomain ditemukan secara eksklusif di nukleus [33]. Oleh karena itu, asetilasi dari situs potensial ini kemungkinan besar terkait dengan lokalisasi nukleus dari protein Six2 dan/atau aktivitas transkripsi. Baru-baru ini, analisis luas genom kami menunjukkan bahwa Hdac1 dan Six2 menempati daerah penambah gen pembaharuan NPC, dan pengikatan Hdac1 menunjukkan kromatin terbuka di daerah promotor dari gen yang ditranskripsi secara aktif di NPC [34]. Bagaimana HDAC1/2 mengatur fungsi Six2 untuk perkembangan ginjal memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Ginjal mamalia berkembang dari interaksi timbal balik antara mesenkim metanefrik dan tunas ureter. Stroma, garis keturunan ketiga yang mengisi ruang interstisial, berasal dari progenitor berbeda yang mengekspresikan faktor transkripsi Foxd1 [35]. Studi menunjukkan bahwa stroma kortikal pengekspresian Foxd1 adalah populasi progenitor multipoten yang memperbaharui diri, yang akan memunculkan sel interstisial kortikal dan medula, sel mesangial, dan perisit ginjal [35]. HDAC1 dan HDAC2 juga lebih tinggi diekspresikan pada stroma ginjal yang sedang berkembang [4, 23, 27]. Untuk memeriksa peran dua HDAC dalam garis keturunan stroma, kami menggunakan model mouse untuk menghapus HDAC1 dan HDAC2 secara bersyarat dengan Foxd1-Cre [36]. Hasil awal kami menunjukkan bahwa penghapusan HDAC1/2 spesifik pada progenitor stroma mengarah pada ekspansi yang menyimpang dari progenitor nefron (Gbr. 3), fenotip serupa yang diamati pada penghapusan atau ablasi stroma ginjal Sall1 yang didorong oleh Foxd1-Cre [37, 38]. Karakterisasi lebih lanjut tentang bagaimana stroma HDAC1 / 2 membatasi dan mengatur ekspansi nefron yang berlebihan akan membantu memajukan pemahaman kita tentang regulasi epi genetik pembentukan ginjal dan pembicaraan silang antara stroma dan nefron.

HDAC dan fibrosis interstisial ginjal

Penyakit ginjal kronis (CKD) adalah masalah kesehatan masyarakat yang semakin dikenal dan ditandai dengan penurunan fungsi ginjal secara bertahap dan tidak dapat diubah. Fibrosis interstitial ginjal adalah ciri khas CKD. Fibrosis interstitial ginjal ditandai dengan atrofi tubulus ginjal, deposisi abnormal matriks ekstraseluler (ECM), dan ekspansi fibroblas yang progresif. Mekanisme patogen yang mendasarinya kompleks dan beragam. Akumulasi bukti telah menunjukkan bahwa HDAC berpartisipasi dalam patogenesis fibrosis interstitial ginjal dan penghambatan HDAC memberikan efek anti-fibrotik terutama melalui mekanisme berikut: (1) menekan pensinyalan TGF-pro-fibrotik, (2) mencegah apoptosis sel epitel tubulus, dan (3) meningkatkan ekspresi bone morphogenesis protein 7 (BMP7) [39]. Transforming growth factor beta (TGF-) adalah anggota dari transforming growth factor, yang penting dalam pengaturan berbagai proses biologis. Pada mamalia, tiga isoform TGF- telah diidentifikasi di ginjal: TGF- 1, TGF- 2, dan TGF- 3. Di antara mereka, TGF- 1 mengerahkan aktivitas biologisnya melalui jalur Smad dan non-Smad dan perannya dalam fibrosis ginjal adalah yang paling dicirikan (Yu et al. 2003; Meng et al. 2016). Aktivasi menyimpang dari TGF- 1 di ginjal menyebabkan fibrosis interstitial dengan mempromosikan proliferasi fibroblast dan deposisi matriks ekstraseluler abnormal [40]. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa pengobatan dengan trichostatin A (TSA), penghambat pan HDAC (HDACi) untuk HDAC kelas I dan kelas II, melemahkan fibrosis ginjal pada model tikus obstruksi ureter unilateral (UUO) [41]. Perawatan TSA juga secara signifikan menonaktifkan fibroblas. Selain itu, pembungkaman HDAC1 atau HDAC2 memblokir proliferasi fibroblas ginjal dengan mengurangi fosforilasi STAT3 (transduser sinyal dan aktivator transkripsi 3), sebuah molekul pensinyalan yang terkait dengan proliferasi fibroblas ginjal dan perkembangan fibrosis ginjal [42]. Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa pengobatan TSA juga meningkatkan regulasi ekspresi BMP-7 dan melemahkan patogenesis cedera ginjal [43, 44]. Karena BMP-7 menginduksi perlindungan terhadap fibrosis ginjal yang dimediasi TGF- -, pemulihan ekspresi BMP-7 mewakili mekanisme utama lainnya dimana penghambatan HDAC mencegah CKD progresif [44]. Selain itu, pemberian MS-275 atau Fk228 (inhibitor selektif HDAC kelas I) secara signifikan melemahkan perkembangan fibrosis ginjal dengan menghambat aktivasi dan proliferasi fibroblast ginjal, menunjukkan bahwa HDAC kelas I memainkan peran dominan dalam fibrosis ginjal [45, 46].

HDACs dan penyakit ginjal diabetes

Diabetesmempengaruhi lebih dari 451 juta orang di dunia dan nefropati diabetik (DN, penyakit ginjal pada diabetes) adalah penyebab paling umum dari CKD. Penyakit ginjal stadium akhir (ESKD) adalah tahap terakhir dariCKD. Ini adalah saat kedua ginjal tidak dapat lagi mendukung kebutuhan tubuh untuk kehidupan sehari-hari. Penyebab ESRD yang paling umum di Amerika Serikat adalah diabetes dan tekanan darah tinggi [47]. Akumulasi progresif ECM di mesangium glomerulus dan tubulointerstitium adalah ciri khas DN. Beberapa studi praklinis telah menunjukkan kemanjuran penghambatan HDAC dalam model eksperimental penyakit ginjal diabetik [48, 49]. Studi awal melaporkan peningkatan aktivitas HDAC2 pada ginjal diabetes yang diinduksi streptozotocin (STZ) dan sel epitel tubulus proksimal ginjal tikus (NRK-52E) yang terpapar TGF- 1 [50]. knockdown siRNA dari HDAC2 mengurangi ekspresi fibronektin dan -SMA dalam sel NRK-52E. Perawatan TSA menurunkan ekspresi komponen ECM dan mencegah epithe lial-mesenchymal-transition (EMT). Valproic acid (VPA) (penghambat HDACI/II lainnya) atau SK704 (penghambat HDAC kelas I selektif) diamati memiliki efek serupa pada sel NRK-52E, yang mendukung peran penting HDAC kelas I dalam pengembangan penyakit ginjal diabetes [50].

Stres retikulum endoplasma (ER) yang disebabkan oleh spesies oksigen reaktif (ROS) dikaitkan dengan perkembangan DN [51]. Reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) memediasi stres oksidatif dan aktivasi EGFR terlibat pada tikus diabetes. Pensinyalan stres EGFR/AKT/ROS/ER memainkan peran penting dalam perkembangan DN dan menghambat EGFR dapat berfungsi sebagai strategi terapi potensial pada DN [51]. Studi menunjukkan bahwa pengobatan tikus diabetes dengan vorinostat selama 4 minggu secara signifikan menurunkan kadar EGFR dan menekan pertumbuhan ginjal dan hipertrofi glomerulus, menunjukkan bahwa HDAC mungkin berperan dalam DN awal melalui aktivasi EGFR [48].

Podosit adalah sel epitel yang berdiferensiasi akhir dan merupakan komponen penting dari penghalang filtrasi ginjal [52]. Kerusakan podosit mempercepat perkembangan DN melalui hilangnya integritas penghalang filtrasi ginjal, mengakibatkan keluarnya protein ke urin (proteinuria) [52]. Dengan analisis basis data, aktivitas HDAC1 dan HDAC2 yang lebih tinggi terdeteksi dalam microarray dari glomeruli tikus proteinurik (Inoue et al. 2019). Baru-baru ini penelitian menunjukkan peran penting aktivitas HDAC podosit dalam regulasi murine dan penyakit glomerulus manusia, dan sangat menyarankan bahwa penghambatan aktivitas HDAC1 dan HDAC2 dapat menekan perkembangan proteinurik manusia.penyakit ginjal.Pemberian VPA (penghambat HDAC kelas I, obat yang disetujui FDA) dan asam suberanilohydroxamic (SAHA) meredakan proteinuria dan mengurangi perkembangan glomerulosklerosis pada banyak model cedera glomerulus hewan pengerat. Tikus ablasi HDAC1 dan HDAC2 khusus Podocye resisten terhadap glomerulosklerosis progresif. Selain itu, analisis longitudinal dari 120,000 peserta dalam Veteran Aging Cohort Study menunjukkan efek perlindungan yang kuat dari pengobatan VPA terhadap penurunan perkiraan laju filtrasi glomerulus [52].

Kesimpulan,penyakit ginjalsekarenadiabetestetap menjadi penyebab paling umum gagal ginjal kronis, dan HDACi memberikan manfaat klinis untuk pengobatan penyakit ginjal diabetik.

Tanya lebih lanjut: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501