Potensi Efek Senyawa Alami Pada Pengaturan Autophagy Dan Stroke
Mar 22, 2023
Abstrak
Stroke dianggap sebagai penyebab utama kematian dan kecacatan neurologis, menempatkan beban besar pada individu dan masyarakat. Sampai saat ini, mekanisme patologis stroke yang kompleks telah membatasi pengobatan yang efektif. Autophagy mengacu pada proses degradasi intraseluler di mana lisosom berpartisipasi. Autophagy memainkan peran kunci dalam mempertahankan homeostasis seluler dan kelangsungan hidup dengan menghilangkan komponen seluler yang rusak atau tidak penting. Semakin banyak bukti mendukung autophagy untuk melindungi sel-sel saraf dari kerusakan iskemik. Namun, dalam beberapa kasus, aktivasi auto-phagy menginduksi kematian sel dan memperburuk cedera otak iskemik. Berbagai senyawa turunan alami, seperticistanche, telah ditemukan untuk mengatur autophagy dan memainkan peran neuroprotektif terhadap stroke. Dalam pekerjaan kami saat ini, kami meninjau kemajuan terbaru dalam senyawa turunan alami yang mengatur autophagy dan mendiskusikan aplikasi potensial mereka dalam terapi stroke.
1. Perkenalan
Stroke iskemik ditandai dengan penurunan suplai darah yang cepat ke area otak, mengakibatkan kematian neuron, defisit neurologis yang parah, kecacatan, dan bahkan kematian. Stroke iskemik dianggap sebagai salah satu penyebab utama gangguan neurologis dan kematian di seluruh dunia. Sampai saat ini, aktivator plasminogen jaringan rekombinan (rtPA) adalah satu-satunya obat yang disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) AS untuk pengobatan stroke iskemik. Namun, strategi ini terbatas pada jendela waktu 3e4.5 jam setelah serangan iskemik dan meningkatkan risiko perdarahan serebral, sehingga hanya sejumlah kecil pasien (5 persen) yang mendapat manfaat dari strategi ini. Selain trombolisis, banyak pelindung saraf yang efektif secara praklinis ternyata tidak efektif melawan stroke pada manusia. Perbedaan ini mungkin terkait dengan mekanisme kompleks iskemia serebral. Oleh karena itu, pemahaman yang lebih baik tentang penelitian mutakhir dalam cedera saraf iskemik akan memberikan peluang untuk pengembangan obat anti-stroke baru.
foto: Faw Cistanche
Dalam otak iskemik, nutrisi dan oksigen langka, yang dapat mengaktifkan autophagy, mekanisme katabolik intraseluler melalui lisosom. Biasanya, autophagy diaktifkan sebagai respons terhadap kelaparan, seperti kekurangan nutrisi. Jadi, autophagy mengarah pada pembersihan organel dan protein untuk mengimbangi rasa lapar. Autophagy telah terbukti memainkan peran kunci dalam berbagai penyakit manusia, termasuk iskemia serebral.
Produk alami berasal dari sumber alami yang berbeda. Semakin banyak bukti menyoroti peran menguntungkan dari senyawa yang diturunkan secara alami ini dalam pencegahan dan pengobatan penyakit manusia, termasuk stroke. Sementara studi epidemiologi telah menunjukkan hubungan langsung antara diet kaya produk alami dan pelindung saraf dan pengurangan risiko dan keparahan stroke, sedikit yang diketahui tentang peran produk alami sebagai regulator autophagy dalam pengobatan stroke iskemik. Ditemukan bahwa totalcistanche glikosida pada tikus dengan ligatur arteri karotis kanan meningkatkan aktivitas SOD, indeks stroke, persentase area infark serebral, kandungan MDA dalam jaringan otak, dan sintase oksida nitrat (nitric oxide synthase) pada model reperfusi iskemia serebral. Metode jalur NOS memblokir arteri serebral tengah pada tikus untuk menciptakan rentang infark serebral, memperbaiki gejala neurologis, meningkatkan aktivitas GSH-Px dan SOD di jaringan otak, dan mengurangi kandungan MDA. Itu juga dapat mengurangi kandungan glutamat dalam jaringan otak tikus SD setelah reperfusi iskemia serebral, yang mungkin terkait dengan peningkatan asam amino rangsang dalam jaringan otak. Hasil ini menunjukkan bahwa total glikosida cistanche memiliki efek perlindungan yang baik pada cedera reperfusi iskemia serebral.
Pic: Ekstrak Cistaches
2. Autophagy juga diatur secara independen dari jalur pensinyalan mTOR.
Di lingkungan yang kaya nutrisi, beclin 1 berikatan dengan limfoma sel B 2 (BCL-2), protein anti-apoptosis dalam keluarga BCL-2. Selama kekurangan nutrisi, BCL-2 difosforilasi oleh Jun N-terminal kinase 1 (JNK1), sehingga terpisah dari beclin 1 dan dengan demikian memfasilitasi inisiasi autophagosome. Khususnya, beclin 1 Mei juga berperan dalam pematangan autophagosome. Selain itu, dua kaskade hilir RAS, yaitu jalur RASePtdIns3K dan RASeRAF-1eERK1/2, merupakan faktor yang berpengaruh dalam regulasi balik autophagy. Jalur pensinyalan ini menyediakan cara lain untuk mendeteksi faktor pertumbuhan atau penghapusan asam amino dengan cara yang tidak bergantung pada mTOR
3. Berbagai faktor stres mungkin terlibat dalam aktivasi autophagy neuron iskemik setelah stroke iskemik.
Faktor-faktor ini mungkin termasuk, tetapi tidak terbatas pada, produksi spesies oksigen reaktif (ROS), agregasi protein yang salah lipatan, kelebihan kalsium intraseluler, krisis bioenergi, dan hilangnya asam amino secara dramatis. Protein yang tidak terlipat menginduksi stres ER, yang memicu autophagy melalui beberapa jalur pensinyalan. Dalam respons protein terhadap tekanan ER, protein kinase R (PKR) -like ER kinase (PERK), creatine requirement enzyme 1 (IRE1), dan mengaktifkan faktor transkripsi 6 (ATF6) bertindak sebagai protein sensor yang biasanya diikat dan dihambat oleh pendamping ER protein pengatur glukosa (GRP-78) 66. GRP-78 terpisah dari protein sensor ini selama stres retikulum endoplasma dan berinteraksi dengan protein yang salah lipatan, sehingga mengaktifkan sensor. Secara khusus, PERK memfosforilasi Faktor inisiasi terjemahan eukariotik (eIF2a) selama iskemia dan meningkatkan regulasi protein terkait autophagy seperti ATG12. Selain itu, iskemia memicu jalur hilir TRAF2 dan IRE1. Setelah translokasi dan pembelahan aparatus Golgi, ATF6 diaktifkan dan selanjutnya menginduksi transkripsi pendamping ER dan komponen lain untuk mendegradasi protein yang penting bagi ER.
Pic: Perlindungan iskemia serebral
Dalam neuron iskemik, CaMKK dan LKB1 diaktifkan, dan AMPK15 difosforilasi karena kelebihan kalsium dan penipisan ATP. AMPK memfosforilasi Raptor atau TSC2, sehingga menghambat autophagy yang diinduksi oleh jalur mTOR. Selain itu, protein perancah b-arrestin 1, yang memungkinkan Vps34 berinteraksi dengan beclin 1, diregulasi ke atas selama iskemia serebral. KO B-statin 1 meningkatkan kerentanan terhadap cedera otak iskemik pada tikus, yang mungkin terkait dengan defisiensi autophagy.
4. Peran Autophagy dalam iskemia serebral
Aktivasi autophagy telah dibuktikan pada beberapa model hewan iskemia serebral, meskipun peran autophagy masih kontroversial. Kontribusi autophagy terhadap stroke iskemik mungkin bergantung pada aktivitas autophagy. Autophagy yang terlalu aktif dapat meningkatkan kematian sel saraf. Autophagy juga ditemukan pada otak yang rusak akibat iskemia/reperfusi (I/R). Dalam model iskemia serebral fokal, aktivasi autophagy diamati pada batas cedera, dan pengobatan dengan inhibitor autophagy 3-methylladenine secara signifikan mengurangi volume infark bahkan setelah 3 jam iskemia. Baru-baru ini, proses autophagy mitokondria pada neuron iskemik telah terungkap. Cistanche dapat melindungi terhadap iskemia serebral dan cedera iskemia-reperfusi serebral. Oleh karena itu, autophagy memiliki efek neuroprotektif pada model iskemia in vitro dan in vivo. Selain itu, disepakati bahwa autophagy tidak begitu saja "secara acak" mengambil muatannya. Sebaliknya, beberapa jenis autophagy selektif telah diidentifikasi di otak iskemik.
Klik di sini untuk mempelajari lebih lanjut tentang manfaat Cistanche
5. Kesimpulan
Peran autophagy pada iskemia serebral masih kontroversial. Karena kurangnya pengetahuan di bidang ini, belum ada uji klinis yang terkait dengan regulasi autophagy dalam pengobatan stroke. Namun, autophagy dianggap sebagai strategi endogen untuk melindungi respons saraf terhadap iskemia. Perlu dicatat bahwa beberapa senyawa alami bertindak sebagai pelindung saraf, setidaknya sebagian melalui regulasi autophagy. Penting untuk dicatat bahwa tidak dapat dikesampingkan bahwa mekanisme lain, seperti anti-oksidasi dan anti-apoptosis, juga dapat berkontribusi besar terhadap efek neuroprotektif potensial dari senyawa alami ini. Penggunaan senyawa alami dapat meletakkan dasar bagi pendekatan farmakologis baru untuk pengobatan stroke. Misalnya, echinoside di cistanche dapat mengurangi jumlah ekspresi sel saraf apoptosis di hippocampus tikus dengan model cedera iskemia serebral fokal yang ditetapkan dengan metode oklusi arteri serebral tengah (MCAO), dan mekanismenya mungkin terkait dengan efek anti-apoptosis. Echinoside juga dapat mengurangi kandungan NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA dan 5-asam hidroksiindoleasetat (HIAA) dalam cairan ekstraseluler striatum pada tikus dengan iskemia serebral, dan mekanismenya mungkin terkait peningkatan pemancar monoamine setelah iskemia serebral. Hasil ini menunjukkan bahwa echinoside memiliki efek perlindungan pada jaringan otak tikus iskemia serebral. Mengingat efek neuroprotektif dari senyawa ini pada penyakit saraf lainnya, efek potensial mereka pada stroke akan menjanjikan dan tentunya membutuhkan penelitian lebih lanjut.
Referensi
1. Guo ZH, Li F, Wang WZ. Mekanisme penghinaan iskemik otak dan intervensi perlindungan potensial. Neurosci Banteng 2009;25: 139e52.
2. Doyle KP, Simon RP, Stenzel-Poore MP. Mekanisme kerusakan otak iskemik. Neurofarmakologi 2008;55:310e8.
3. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. Beban global stroke. Sir Res 2017;120:439e48.
4. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Stroke. Lancet 2008; 371:1612e23.
5. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM. Menuju kebijaksanaan dari kegagalan: pelajaran dari percobaan stroke neuroprotektif dan arah terapi baru. Pukulan 2002;33:2123e36.
6. Penyelidik Registri Percontohan Stroke Akut California (CASPR). Memprioritaskan intervensi untuk meningkatkan tingkat trombolisis untuk stroke iskemik. Neurologi 2005;64:654e9.
7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Modulasi farmakologis autophagy: potensi terapeutik dan hambatan yang terus ada. Nat Rev Drug Discov 2017;16:487e511.
8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. Auto phagy pada cedera otak akut. Nat Rev Neurosci 2016;17:467e84.
9. Sheng R, Zhang LS, Han R, Liu XQ, Gao B, Qin ZH. Aktivasi autophagy dikaitkan dengan perlindungan saraf dalam model tikus prakondisi iskemik serebral fokal. Autophagy 2010;6:482e94.
10. Wang P, Guan YF, Du H, Zhai QW, Su DF, Miao CY. Induksi autophagy berkontribusi pada perlindungan saraf nicotinamide phos phoribosyltransferase pada iskemia serebral. Autophagy 2012;8: 77e87.
11. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y, dkk. Autophagy yang diinduksi iskemiaereperfusi serebral melindungi terhadap cedera saraf dengan pembersihan mitokondria. Autophagy 2013;9:1321e33.
12. Wen YD, Sheng R, Zhang LS, Han R, Zhang X, Zhang XD, dkk. Cedera saraf pada model tikus dengan iskemia serebral fokal permanen dikaitkan dengan aktivasi jalur autofagik dan lisosom. Autophagy 2008;4:762e9.
13. Adhami F, Liao G, Morozov YM, Schloemer A, Schmithorst VJ, Lorenz JN, dkk. Iskemia-hipoksia serebral menginduksi koagulasi intravaskular dan autophagy. Am J Pathol 2006;169:566e83.
14. Xing S, Zhang Y, Li J, Zhang J, Li Y, Dang C, dkk. Beclin 1 knockdown menghambat aktivasi autofagik dan mencegah kerusakan neurodegeneratif sekunder di talamus ipsilateral setelah infark serebral fokal. Autophagy 2012;8:63e76.
15. Gabryel B, Kost A, Kasprowska D. Neuronal autophagy in cerebralischemiada target potensial untuk strategi neuroprotektif?. Phar macol Rep 2012;64:1e15.
16. Zhang X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z, dkk. Stres retikulum endoplasma yang diinduksi oleh tunicamycin dan thapsigargin melindungi dari cedera otak iskemik transien: keterlibatan mitofag yang bergantung pada PARK2-. Autophagy 2014;10:1801e13.
17. Papadakis M, Hadley G, Xilouri M, Hoyte LC, Nagel S, McMenamin MM, dkk. Tsc1 (hamartin) memberikan perlindungan saraf terhadap iskemia dengan menginduksi autophagy. Nat Med 2013;19:351e7.
18. Wang P, Xu TY, Guan YF, Tian WW, Viollet B, Rui YC, dkk. Nicotinamide phosphoribosyltransferase melindungi terhadap stroke iskemik melalui SIRT1-jalur kinase teraktivasi adenosin monofosfat yang bergantung. Ann Neurol 2011;69:360e74.
19. Shen Z, Zheng Y, Wu J, Chen Y, Wu X, Zhou Y, dkk. Mitofagi dependen PARK2- yang diinduksi oleh postconditioning asam melindungi terhadap iskemia serebral fokal dan memperluas jendela reperfusi. Autophagy 2017;13:473e85.
20. Wang P, Shao BZ, Deng Z, Chen S, Yue Z, Miao CY. Autophagy pada stroke iskemik. Prog Neurobiol 2018;163e164:98e117.
21. Levine B, Packer M, Codogno P. Pengembangan penginduksi autophagy dalam kedokteran klinis. J Clin Investasikan 2015;125:14e24.
22. Suntar I, Sureda A, Belwal T, Sanches Silva A, Vacca RA, Tewari D, dkk. Produk alami, PGC-1a, dan distrofi otot Duchenne. Acta Pharm Sin B 2020;10:734e45.
23. Nasri H, Baradaran A, Shirzad H, Rafifieian-Kopaei M. Konsep baru dalam nutraceuticals sebagai alternatif obat-obatan. Int J Med Sebelumnya 2014;5:1487e99.
24. Sewell RDE, Rafifieian-Kopaei M. Sejarah dan pasang surut penggunaan obat herbal. J HerbMed Pharmacol 2014;3:1e3.
25. Ashafaq M, Raza SS, Khan MM, Ahmad A, Javed H, Ahmad ME, dkk. Katekin hidrat memperbaiki ketidakseimbangan redoks dan membatasi respons inflamasi pada iskemia serebral fokal. Neurochem Res 2012;37:1747e60.
26. Dikic I, Elazar Z. Mekanisme dan implikasi medis autophagy mamalia. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:349e64.
27. Yu L, Chen Y, Tooze SA. Jalur autophagy: mekanisme seluler dan molekuler. Autophagy 2018;14:207e15.
