Apakah Neuroproteksi Akhirnya Menjadi Kenyataan? Magnesium Dan Hidrogen pada Perdarahan Subarachnoid

Perdarahan subarachnoid aneurisma tetap menjadi penyakit yang mematikan, dengan 12 persen pasien meninggal pada ictus.1 Korban yang selamat, yang hadir dengan nilai buruk, mungkin juga memiliki kecacatan parah sebagai akibat dari cedera otak dini (EBI) dari tekanan intrakranial tinggi dan serebral global. hipoperfusi. EBI, bagaimanapun, bukan satu-satunya masalah karena sebagian besar juga mengembangkan iskemia serebral tertunda, dianggap terutama disebabkan oleh vasospasme serebral.2 Banyak penelitian telah diselesaikan pada yang terakhir dan lebih sedikit pada yang pertama.

Klik untuk cistanche tubulosa kapsul untuk perlindungan saraf

Magnesium, dengan efek vasodilatasi dan neuroprotektif (terutama melalui penghambatan eksitotoksisitas glutamat), tampaknya merupakan kandidat yang baik untuk mengatasi kedua masalah tersebut, tetapi studi terkontrol plasebo acak fase 3 yang besar, MASH-2 (Magnesium for Aneurysmal Subarachnoid Perdarahan), tidak menemukan dampak yang menguntungkan dari infus magnesium sulfat intravena yang dimulai dalam 4 hari pertama dan berlanjut hingga 20 hari setelah masuk rumah sakit. Salah satu kekhawatiran utama yang timbul dari uji coba ini adalah karena magnesium tidak melewati sawar darah-otak baik, itu tidak tersedia di situs di mana itu bisa membuat perbedaan besar.

Dosis yang lebih tinggi mungkin telah mencapai tujuan itu, tetapi efek samping sistemik yang serius menghambat pencapaian konsentrasi serum dan cairan serebrospinal (CSF) yang tinggi. Alternatif, tetapi pendekatan yang kurang dipelajari adalah intervensi awal pada stres oksidatif yang memainkan peran utama dalam EBI. Hidrogen telah menunjukkan sifat antioksidan dalam studi eksperimental (melalui pengurangan spesies oksigen yang sangat beracun dan dengan demikian apoptosis neuron) dan sangat mudah menyebar, tidak hanya mencapai otak tetapi juga kompartemen subselular.4

Tidak ada penelitian, sepengetahuan kami, yang menangani kedua masalah tersebut pada saat yang sama pada populasi pasien ini. Dalam edisi Journal ini, Takeuchi et al 5 menyajikan hasil uji coba terkontrol plasebo acak kecil yang menguji keamanan dan kemanjuran magnesium sulfat yang diinfuskan selama hari 1 hingga 14 di tangki basal dengan dosis minimal yang diperlukan untuk mencapai kadar magnesium yang diinginkan pada CSF.

Di kelompok terpisah, pasien lain menerima infus larutan glukosa-elektrolit yang diperkaya hidrogen secara intravena selain magnesium intracisternal. Lengan ketiga termasuk kontrol, yang diberikan larutan glukosa-elektrolit Ringer laktat intracisternal dan nonhidrogenasi secara intravena.

Semua kelompok memiliki ventrikular dan drainase tulang belakang lumbal untuk memungkinkan pemantauan tekanan intrakranial secara dekat, untuk mengalirkan cairan hidrosefalik sesuai kebutuhan, dan untuk memungkinkan infus intracisternal dikeringkan setelah beredar di sepanjang neuraxis. Untuk dimasukkan dan akhirnya diacak dalam 3 lengan dalam alokasi 1:1:1, pasien harus memiliki skor Hunt dan Kosnik dari 4 sampai 5, tetapi tidak bisa menjadi Fisher grade 4 karena perdarahan intraserebral atau edema serebral parah oleh neuroimaging.

Karena kekhawatiran tentang efek sistemik dari larutan, pasien dengan disfungsi jantung atau insufisiensi ginjal juga dikeluarkan. Pasien harus dirawat dengan clipping atau coiling dalam waktu 72 jam setelah perdarahan mereka.

Kelompok-kelompok tersebut dicocokkan dengan baik sehubungan dengan komorbiditas dan faktor risiko potensial untuk hasil yang lebih buruk, seperti status merokok dan lokasi aneurisma. Penelitian ini, bagaimanapun, sangat berbobot untuk mengamankan aneurisma dengan operasi, karena hanya satu dari 37 pasien yang termasuk yang menjalani coiling dan sisanya menjalani intervensi bedah; untuk memberikan infus magnesium intracisternal pada satu pasien yang harus dikoil, kateter cisternal dimasukkan melalui kraniotomi mini lubang kunci supraorbital.

Pasien yang menerima infus magnesium memiliki kadar magnesium CSF (tetapi bukan serum) yang secara signifikan lebih tinggi dan secara signifikan lebih kecil kemungkinannya untuk mengalami vasospasme serebral atau iskemia serebral yang tertunda. Selain itu, pasien yang menerima terapi kombinasi dengan infus magnesium dan hidrogen memiliki kadar malondialdehida serum yang lebih rendah, penanda stres oksidatif, dibandingkan dengan kontrol, dan mereka yang menggunakan infus magnesium saja memiliki enolase spesifik neuron yang lebih rendah, penanda sel saraf. cedera, dibandingkan dengan kontrol di kedua serum dan CSF.

Tidak ada komplikasi sistemik yang terjadi dengan magnesium intracisternal atau kombinasi dengan hidrogen; komplikasi sistem saraf pusat (termasuk meningitis, hidrosefalus, atau ruptur ulang) tidak berbeda antara 3 kelompok. Selain itu, pada 1-tahun tindak lanjut, persentase pasien yang lebih tinggi dalam 2 kelompok pengobatan mencapai hasil fungsional yang baik hingga sangat baik, sebagaimana ditentukan oleh Skala Rankin yang dimodifikasi, dan kemandirian yang lebih tinggi, sebagaimana dinilai oleh indeks Barthel. Tentu saja, penelitian pusat tunggal bervolume rendah ini (151 pasien dengan perdarahan subarachnoid aneurisma yang diobati selama 4 tahun) dengan jumlah pasien yang sangat kecil di setiap kelompok menimbulkan kekhawatiran akan validitas eksternal.

Perbedaan benua dalam pengelolaan perdarahan subarachnoid aneurisma juga dapat mempengaruhi hasil: standar perawatan untuk mengelola pasien dengan perdarahan subarachnoid di Jepang dan Cina adalah dengan menggunakan fasudil, inhibitor RhoA/Rho-kinase yang menyebabkan penurunan vasokonstriksi, bukan nimodipine. seperti yang terjadi di Eropa dan Amerika Utara. Juga, modalitas pengobatan yang digunakan dalam penelitian ini berbeda dari praktik pengobatan endovaskular saat ini di Dunia Barat pada sebagian besar pasien. Kecuali untuk satu pasien yang dirawat dengan melingkar, semua 36 pasien lainnya dirawat dengan pembedahan.

Selama prosedur, kateter cisternal dipasang untuk menginfuskan magnesium dan hal ini mungkin memengaruhi pemilihan pengobatan untuk mengamankan aneurisma apriori meskipun penggulungan tidak dikecualikan. Penempatan kateter cisternal pada pasien dengan coiling dicapai dengan memasukkan kateter melalui prosedur yang jarang dilakukan di seluruh dunia. Protokol yang dilakukan dalam penelitian ini juga rumit, termasuk infus dan drainase lumbar tulang belakang dan ventrikel atau cisternal (yang dengan sendirinya dapat mempengaruhi hasil dengan menghilangkan darah subarachnoid6 ) tetapi harus sesuai dengan kapasitas unit perawatan neurointensif standar.

Ada juga beberapa pertanyaan yang belum terjawab berdasarkan desain penelitian ini. Berapa tingkat infus optimal dan konsentrasi magnesium terendah di CSF untuk memiliki efek positif yang sama? Berapa lama infus harus bertahan? Apakah mungkin untuk menguranginya untuk memungkinkan pelepasan kateter lebih awal dan berpotensi menurunkan risiko meningitis, yang terjadi pada 11 persen pasien? Bisakah hidrogen dihirup alih-alih diinfuskan, misalnya, segera setelah masuk atau bahkan intubasi, memiliki efek lebih awal pada EBI? Haruskah kita melakukan studi acak yang hanya mencakup lengan hidrogen? Apa interaksi, jika ada, antara magnesium dan hidrogen? Bisakah efek positif dari magnesium intracisternal diperluas ke pasien perdarahan subarachnoid aneurisma tingkat yang lebih baik, yang mungkin tidak mengalami EBI hingga tingkat keparahan yang dialami oleh tingkat yang buruk? Jika ada hidrosefalus nonobstruktif dan drainase ventrikel eksternal ditempatkan, dapatkah kita menanamkan magnesium intraventrikular dan menjepit drainase untuk sementara waktu agar tingkat cisternal menumpuk pada pasien melingkar dengan atau tanpa drainase lumbal?

Dengan mempertimbangkan semua kekhawatiran ini, masih menggembirakan untuk melihat data yang mengkonfirmasi keamanan dan menunjukkan kemungkinan nyata perlindungan saraf untuk infus magnesium intracisternal dan dengan efek tambahan hidrogen intravena yang menjanjikan. Para penulis dapat menunjukkan tingkat magnesium CSF yang sesuai tanpa peningkatan sistemik yang setara. Tidak ada komplikasi sistemik dari peningkatan magnesium, yang mungkin mengganggu uji coba sebelumnya dengan menilai efektivitas perlindungan sarafnya.

Data ini berpendapat perlunya uji coba yang lebih besar, multisenter, dan internasional, yang akan dapat menyesuaikan perbedaan pengobatan, seperti fasudil versus nimodipine, atau pendekatan, seperti infus intracisternal versus intraventrikular. Penting untuk melihat apakah ada interaksi dengan nimodipine, dan apakah protokol invasif ini dibenarkan pada pasien yang sebaliknya menerima perawatan endovaskular yang kurang invasif untuk aneurisma mereka atau hadir dengan skor Hunt dan Kosnik yang lebih rendah dan mengembangkan vasospasme di lain waktu.

Efek perlindungan saraf Cistanche

Cistanche adalah ekstrak tumbuhan yang dikenal karena sifat neuroprotektifnya, dan mekanisme kerjanya diyakini melibatkan efek antioksidan, antiinflamasi, dan antiapoptotik. Ada beberapa tes yang relevan dan kasus aplikasi terkait efek neuroprotektif Cistanche, yang meliputi:

1. Studi in vitro: Studi in vitro menunjukkan bahwa ekstrak Cistanche melindungi neuron dari kerusakan akibat stres dengan mengurangi stres oksidatif dan peradangan.

2. Penelitian pada hewan: Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa Cistanche dapat melindungi dari kerusakan saraf yang disebabkan oleh iskemia serebral, cedera otak traumatis, dan paparan racun saraf.

3. Studi manusia: Ada bukti klinis yang terbatas pada efek neuroprotektif Cistanche pada manusia, tetapi beberapa penelitian menunjukkan bahwa itu dapat meningkatkan fungsi kognitif dan mengurangi penurunan memori yang berkaitan dengan usia.

REFERENSI

1 Huang J, van Gelder JM. Kemungkinan kematian mendadak akibat pecahnya aneurisma intrakranial: meta-analisis. Bedah saraf. 2002;51:1101– 1105. doi: 10.1097/00006123-200211000-00001

2. de Oliveira Manoel AL, Goffi A, Marotta TR, Schweizer TA, Abrahamson S, Macdonald RL. Manajemen perawatan kritis dari perdarahan subarachnoid derajat rendah. Perawatan Kritis. 2016;20:21. doi: 10,1186/dtk13054-016-1193-9

3. Dorhout Mees SM, Algra A, Vandertop WP, van Kooten F, Kuijsten HA, Boiten J, van Oostenbrugge RJ, Al-Shahi Salman R, Lavados PM, Rinkel GJ, dkk; MASH-2 Kelompok Belajar. Magnesium untuk perdarahan subarachnoid aneurisma (MASH-2): uji coba terkontrol plasebo secara acak. Lanset. 2012;380:44–49. doi 10.1016/S0140-6736(12)60724-7

4. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Evolusi hidrogen molekuler: terapi potensial yang patut diperhatikan dengan signifikansi klinis. Medi Gas Res. 2013; 3:10. doi: 10.1186/2045-9912-3-10

5. Takeuchi S, Kumagai K, Toyooka T, Otani N, Wada K, Mori K. Terapi hidrogen intravena dengan infus magnesium sulfat intracisternal pada perdarahan subarachnoid aneurisma yang parah. Stroke. 2020

6. Hänggi D, Liersch J, Turowski B, Yong M, Steiger HJ. Efek lavage lumboventrikular dan terapi gerak kepala frekuensi rendah simultan setelah perdarahan subarachnoid parah: hasil dari uji coba fase II prospektif pusat tunggal. Bedah saraf J. 2008;108:1192–1199. doi: 10.3171/JNS/2008/108/6/1192

Kolom F. Amory, MD, MPH; Panayiotis N. Varelas , MD, PhD