Wawasan Molekuler Tentang Manfaat Nikotin Pada Memori Dan Kognisi (Tinjauan)

Abstrak

Risiko kesehatan nikotin sudah diketahui dengan baik, tetapi ada beberapa bukti efek menguntungkannya pada fungsi kognitif. Tinjauan ini berfokus pada manfaat nikotin yang dilaporkan di otak dan merangkum mekanisme yang mendasarinya. Pemberian nikotin dapat memperbaiki gangguan kognitif pada penyakit Alzheimer (AD), dan diskinesia dan gangguan memori pada penyakit Parkinson (PD). Dalam hal mekanisme kerjanya, nikotin memperlambat perkembangan PD dengan menghambat Sirtuin 6, deasetilase protein yang responsif terhadap stres, sehingga menurunkan apoptosis neuron dan meningkatkan kelangsungan hidup neuron.

Klik untuk memeriksa untuk apa cistanche digunakan

Pada AD, nikotin meningkatkan gangguan kognitif dengan meningkatkan aktivitas protein kinase B (juga disebut sebagai Akt) dan menstimulasi pensinyalan phosphoinositide 3-kinase/Akt, yang mengatur proses pembelajaran dan memori. Nikotin juga dapat mengaktifkan jalur pensinyalan reseptor tiroid untuk memperbaiki gangguan memori yang disebabkan oleh hipotiroidisme. Pada individu yang sehat, nikotin memperbaiki gangguan memori yang disebabkan oleh kurang tidur dengan meningkatkan fosforilasi protein kinase II yang bergantung pada kalmodulin, pengatur penting proliferasi sel dan plastisitas sinaptik.

Selain itu, nikotin dapat meningkatkan fungsi memori melalui efeknya pada modifikasi kromatin melalui penghambatan histone deacetylases, yang menyebabkan perubahan transkripsi pada gen yang berhubungan dengan memori. Akhirnya, pemberian nikotin telah ditunjukkan untuk menyelamatkan potensiasi jangka panjang pada individu dengan kurang tidur, AD, stres kronis, dan hipotiroidisme, terutama dengan mendesensitisasi 7 reseptor asetilkolin nikotinik. Sebagai kesimpulan, nikotin memiliki beberapa manfaat kognitif pada individu sehat, serta pada mereka yang mengalami disfungsi kognitif yang terkait dengan berbagai penyakit. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan efek pengobatan nikotin akut dan kronis pada fungsi memori.

1. Perkenalan

Nikotin, atau 3‑(1‑Methylpyrrolidin‑2‑yl) pyridine, adalah alkaloid yang ditemukan di tanaman tembakau (1,2). Penggunaan nikotin dapat menyebabkan beberapa komplikasi kesehatan, termasuk penyakit jantung dan paru-paru, serta meningkatkan risiko terjadinya kanker (3) dan kerentanan terhadap beberapa penyakit menular, termasuk tuberkulosis, pneumonia, dan penyakit menular seksual seperti klamidia (4). Namun, semakin banyak bukti menunjukkan bahwa nikotin juga memiliki efek kesehatan yang bermanfaat, terutama dalam hal fungsi kognitif. Nikotin bertindak sebagai agonis reseptor kolinergik nikotinik (nAChRs), yang ditemukan di sistem saraf pusat (SSP) dan sistem saraf tepi (2,5,6). Setiap nAChR terdiri dari lima atau subunit (7). Ada sembilan subunit potensial dan tiga subunit, dan subtipe reseptor nAChR yang berbeda memiliki komposisi yang bervariasi dari subunit ini (8,9). Subtipe reseptor paling banyak yang ada di otak manusia adalah 4 2, 3 4 (heterogenik), dan 7 (homomerik) (10).

3 4 nAChR diketahui memediasi efek kardiovaskular nikotin (11), sedangkan homomer 7 nAChR diduga terlibat dalam transmisi sinaptik, serta dalam pembelajaran dan gating sensorik (12,13). Stimulasi nAChRs di SSP oleh nikotin atau asetilkolin mengatur pelepasan berbagai neurotransmiter, seperti dopamin, glutamat, serotonin, norepinefrin, dan asam ‑aminobutirat (14,15). Oleh karena itu, perubahan ekspresi atau fungsi nAChRs, sebagai akibat dari suatu penyakit, dapat mengubah pelepasan neurotransmiter lain dan, dengan demikian, memengaruhi fungsi otak. Secara umum diketahui bahwa paparan jangka panjang terhadap nikotin menyebabkan desensitisasi nAChR (16), yang menyebabkan gangguan memori pada individu yang sehat (17). Disfungsi kognitif yang diinduksi nikotin tersebut dikaitkan dengan beberapa mekanisme, termasuk aktivasi jalur pensinyalan fosfodiesterase-5 (PDE-5) dan penghambatan biosintesis estrogen (18,19). Secara khusus, nikotin merangsang ekspresi PDE-5 (19,20), yang berperan dalam membelah siklik guanosin monofosfat dan siklik adenosin monofosfat yang mengaktifkan jalur pensinyalan hilir yang berkontribusi terhadap gangguan memori (21-23).

Nikotin juga memblokir sintase estrogen (aromatase) di otak, yang penting untuk biosintesis estrogen (18,24). Estrogen mengaktifkan reseptor estrogen di otak, yang berfungsi sebagai faktor transkripsi dan meningkatkan ekspresi beberapa neurotransmiter (termasuk glutamat, asetilkolin, serotonin, dan noradrenalin), dan dengan demikian merangsang sirkuit saraf yang diperlukan untuk pengkodean memori (25). Oleh karena itu, perubahan biosintesis estrogen karena nikotin (20,26), serta peningkatan kadar PDE-5 yang diinduksi nikotin, dapat menyebabkan gangguan kognitif pada individu sehat. Berbeda dengan efek merugikan dari nikotin pada fungsi kognitif, beberapa studi melaporkan bahwa nikotin juga memiliki efek menguntungkan pada memori dan proses belajar. Dengan demikian, ulasan ini merangkum potensi manfaat nikotin pada kognisi (Gbr. 1).

2. Manfaat nikotin pada penyakit Alzheimer (AD)

AD adalah penyakit neurodegeneratif yang terutama menyerang orang dewasa yang lebih tua dan menyebabkan demensia (27). AD ditandai dengan pengendapan amiloid-(A) beracun dan protein tau di otak (28,29). Secara khusus, akumulasi A telah dibuktikan menghambat fungsi mitokondria, menyebabkan peningkatan pembentukan spesies oksigen reaktif dan stimulasi proses inflamasi (30). Memang, beberapa penelitian telah mengungkapkan bahwa deposisi A mengubah fungsi fisiologis otak dan menyebabkan disfungsi saraf (31,32). Sayangnya, masih belum ada obat untuk AD, dan penyakit ini saat ini ditangani dengan memperlambat perkembangannya dengan pemberian antioksidan dan obat-obatan seperti penghambat kolinesterase (33). Menurut hipotesis kolinergik, penurunan kognitif pada AD muncul dari defisiensi neurotransmisi kolinergik sentral akibat hilangnya asetilkolin (34). Oleh karena itu, penghambat kolinesterase (seperti donepezil dan galantamine), yang menghambat degradasi asetilkolin, tetap menjadi pendekatan lini pertama untuk memulihkan fungsi kolinergik sentral pada AD.

Selain itu, perubahan ekspresi dan densitas 7 nAChRs di hippocampus telah diamati pada AD dan tampaknya memiliki dampak paling besar pada fungsi kognitif (35). 7 nAChR seperti itu juga telah ditemukan terlokalisasi bersama dengan plak pada AD (36). Oleh karena itu, agonis 7 nAChR, termasuk nikotin, mungkin berguna untuk mengobati AD. Stimulasi nAChRs oleh nikotin juga kemungkinan mempengaruhi molekul pensinyalan hilir, termasuk protein kinase, yang merupakan pengatur penting plastisitas sinaptik dan memori (37). Secara khusus, protein kinase B (juga disebut sebagai Akt) adalah molekul sentral dari jalur pensinyalan phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt, yang memainkan peran penting dalam fungsi pengaturan neuron di SSP, termasuk kelangsungan hidup neuron ( 38-42), dan pembelajaran dan pengodean memori (38,43,44).

Oleh karena itu, dihipotesiskan bahwa stimulasi nAChRs oleh nikotin atau analognya mengaktifkan jalur pensinyalan PI3K/Akt, yang pada gilirannya mengatur proses pembelajaran dan memori (42,45). Memang, pemberian nikotin akut dan kronis dilaporkan memperbaiki gangguan kognitif pada pasien dengan DA (46-48). Selain itu, pemberian nikotin akut selama elektroensefalografi (EEG) yang dilakukan pada pasien dengan DA yang menerima penghambat kolinesterase ditemukan dapat menggeser pembacaan EEG ke tingkat normal (49). Dengan demikian, pemberian nikotin mungkin memiliki efek menguntungkan pada penurunan kognitif yang diamati pada AD.

3. Manfaat nikotin pada penyakit Parkinson (PD)

PD adalah gangguan neurodegeneratif kedua yang paling umum setelah AD yang mempengaruhi individu yang lebih tua (50). Meskipun penyebab pasti PD masih belum sepenuhnya dipahami, patogenesisnya melibatkan hilangnya atau degenerasi neuron dopaminergik (neuron penghasil dopamin) di substansia nigra otak tengah (51). Hilangnya neuron dopaminergik ini menyebabkan gangguan kontrol motorik, tremor, kekakuan dan bradikinesia, dan gangguan kognitif (52,53). Studi pada hewan model PD telah mengungkapkan bahwa nikotin dapat melindungi sel-sel otak dari kerusakan (54,55). Merokok sigaret juga dilaporkan mengurangi risiko terjadinya PD (53), dan nikotin dapat membantu memperbaiki beberapa gejala PD, seperti diskinesia dan gangguan memori (55).

Memang, efek neuroprotektif nikotin pada PD telah diperiksa secara in vitro dan in vivo, dan dihipotesiskan terutama karena efek pro-kelangsungan hidup pada neuron dopaminergik (56). Selain mengaktifkan jalur pensinyalan pro-survival di otak, seperti jalur PI3K/Akt yang disebutkan sebelumnya, nikotin juga dapat memperlambat perkembangan PD dengan menghambat Sirtuin 6 (SIRT6), sebuah NAD plus diacetyl‑lase kelas III yang bergantung (57 ). Penekanan SIRT6 ini ditemukan untuk mengurangi apoptosis dan meningkatkan kelangsungan hidup neuron (57). Secara konsisten, beberapa penelitian melaporkan bahwa ekspresi SIRT6 yang berlebihan mengganggu pembentukan memori rasa takut kontekstual (58,59). Meskipun demikian, penelitian lain menemukan bahwa hilangnya SIRT6 di otak juga menyebabkan gangguan memori (60). Oleh karena itu, efek hilir nikotin pada SIRT6 pada PD memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

4. Manfaat nikotin pada proses memori pada penderita penyakit tiroid

Studi telah mengungkapkan bahwa hormon tiroid (61), termasuk tiroksin (T4) dan triiodothyronine (T3), mengatur perkembangan otak, neurogenesis, sinaptogenesis, dan mielinisasi (62,63). T3 dan T4 disintesis dalam timus (64,65), dilepaskan ke dalam aliran darah, dan akhirnya mengerahkan efeknya dengan mengikat reseptor nuklir yang disebut reseptor hormon tiroid (TR), yang terdapat dalam dua isoform yang berbeda, , dan ( 66). Tingkat ekspresi isoform ini berbeda di antara jaringan: reseptor 1 terutama diekspresikan di jantung dan otot rangka (67), sedangkan 1 terutama diekspresikan di hati, ginjal, dan otak (68). TRs juga banyak diekspresikan di hippocampus, yang merupakan bagian dari otak yang bertanggung jawab untuk pembentukan memori (63). Oleh karena itu, pada penyakit seperti hipertiroidisme, hipotiroidisme, dan kretinisme, di mana terdapat kadar hormon tiroid yang abnormal (69,70), fungsi hipokampus dapat terpengaruh, sehingga menyebabkan gangguan kognitif (71).

Memang, studi neuroimaging telah menunjukkan bahwa struktur dan fungsi hipokampus diubah pada pasien dengan hipotiroidisme (72-74). Sebagai catatan, pemberian nikotin akut telah dilaporkan mengaktifkan TR (khususnya TR di otak) dan, dengan demikian, dapat meningkatkan proses pembelajaran dan memori pada individu tertentu (66). Selain itu, knockout TR pada tikus tidak mempengaruhi fungsi memori setelah pemberian nikotin, menegaskan peran TR dalam proses memori (75). Selain itu, gangguan memori yang disebabkan oleh hipotiroidisme terungkap diperbaiki oleh nikotin melalui modulasi kalsineurin, yang mengatur fungsi protein kinase II (CaMKII) yang bergantung pada kalmodulin untuk meningkatkan plastisitas sinaptik (76). Namun, mekanisme yang mendasari pemberian nikotin dalam meningkatkan gangguan kognitif pada pasien dengan penyakit tiroid memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

5. Efek nikotin terhadap fungsi kognitif pada individu sehat

Ada banyak bukti bahwa pemberian nikotin dapat meningkatkan daya ingat pada individu yang sehat. Misalnya, penelitian mengungkapkan bahwa kurang tidur menyebabkan gangguan memori dengan menurunkan regulasi fosforilasi CaMKII, yang merupakan pengatur penting proliferasi sel dan plastisitas sinaptik (77-79). CaMKII sebelumnya ditemukan untuk mengatur ekspresi subunit reseptor glutamat-1 dan perdagangannya ke permukaan sinaptik, yang diperlukan untuk fungsi otak normal dan pembentukan memori (80). Secara konsisten, pemberian nikotin akut ditemukan memperbaiki kerusakan memori yang disebabkan oleh kurang tidur dengan meningkatkan fosforilasi CaMKII (81). Oleh karena itu, nikotin dapat memperbaiki gangguan ingatan yang disebabkan oleh kurang tidur pada individu yang sehat.

6. Modifikasi kromatin yang diinduksi nikotin dapat meningkatkan memori dan pembelajaran

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa nikotin mempengaruhi kromatin dalam inti sel (82-84). Kromatin terdiri dari empat subunit, yang disebut histon, yang dapat dimodifikasi melalui asetilasi, metilasi, atau fosforilasi (85), sehingga mengatur transkripsi gen (86,87). Secara khusus, histone acetyltransferases dan histone deacetylases (HDACs) memainkan peran penting dalam modifikasi kromatin yang terlibat dalam berbagai fungsi seluler, termasuk memori dan plastisitas sinaptik (88,89). Misalnya, penghambatan HDAC dapat meningkatkan ekspresi gen kunci yang terlibat dalam proses memori, yang diatur oleh cAMP response element-binding protein (CREB)‑CREB‑binding protein transcriptional complex (89).

Secara khusus, HDAC4 telah terbukti sangat penting untuk proses pembelajaran dan memori (89,90). Karena merokok telah dilaporkan memodulasi regulasi kromatin dengan mengubah fungsionalitas HDAC, seperti HDAC6, di paru-paru (83), mungkin juga memiliki efek serupa di SSP. Memang, telah terungkap bahwa nikotin dapat menghambat HDAC di otak, dan dengan demikian meningkatkan fungsi memori (84). Namun, studi lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki efek nikotin pada fungsi kognitif melalui modulasi kromatin.

7. Efek elektrofisiologi nikotin: Memperkuat sinapsis

Neuron-neuron di otak saling berhubungan membentuk jaringan, yang disusun menurut fungsinya (91). Oleh karena itu, memahami koneksi ini memungkinkan area tertentu untuk distimulasi dan direkam, untuk memantau pelepasan neurotransmitter dan respons reseptor di area otak tertentu. Potensiasi jangka panjang (LTP) digunakan untuk mengukur plastisitas sinaptik dan dapat memberikan model pembelajaran seluler dan pengkodean memori. Misalnya, peningkatan level glutamat yang dilepaskan dari neuron presinaptik ke postsinaptik ditemukan untuk meningkatkan potensi postsinaptik rangsang di hippocampus selama tugas pembelajaran spasial (92). Sebelumnya, penelitian telah melaporkan bahwa paparan nikotin akut menyelamatkan LTP pada individu yang kurang tidur (81).

Selain itu, pemberian nikotin secara kronis telah terbukti meningkatkan LTP pada AD, model stres kronis, dan model hipotiroidisme (74,93,94). Ada juga banyak bukti bahwa pemulihan LTP karena paparan nikotin terkait dengan normalisasi fosforilasi kinase esensial, seperti CREB dan CaMKIV (48,78,95). Oleh karena itu, pemberian nikotin dapat memperkuat sinapsis antara dua neuron, yang mengarah pada peningkatan memori pada individu sehat dan mereka yang memiliki penyakit seperti AD atau hipotiroidisme.

8. Kesimpulan

Temuan yang dilaporkan dalam penelitian yang termasuk dalam artikel ulasan ini menunjukkan bahwa nikotin dapat merangsang fungsi memori. Oleh karena itu, meskipun nikotin mirip dengan zat psikoaktif lainnya, yaitu dapat menyebabkan ketergantungan atau penyalahgunaan, nikotin juga memiliki efek menguntungkan tertentu, termasuk meningkatkan fungsi kognitif pada individu sehat dan memulihkan fungsi memori pada pasien dengan penyakit, seperti AD, PD, dan lain-lain. hipotiroidisme.

Efek perlindungan saraf Cistanche

Cistanche adalah ekstrak tumbuhan yang dikenal karena sifat neuroprotektifnya, dan mekanisme kerjanya diyakini melibatkan efek antioksidan, antiinflamasi, dan antiapoptotik. Ada beberapa tes yang relevan dan kasus aplikasi terkait efek neuroprotektif Cistanche, yang meliputi:

1. Studi in vitro: Studi in vitro menunjukkan bahwa ekstrak Cistanche melindungi neuron dari kerusakan akibat stres dengan mengurangi stres oksidatif dan peradangan.

2. Penelitian pada hewan: Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa Cistanche dapat melindungi dari kerusakan saraf yang disebabkan oleh iskemia serebral, cedera otak traumatis, dan paparan racun saraf.

3. Studi manusia: Ada bukti klinis yang terbatas pada efek neuroprotektif Cistanche pada manusia, tetapi beberapa penelitian menunjukkan bahwa itu dapat meningkatkan fungsi kognitif dan mengurangi penurunan memori yang berkaitan dengan usia.

Referensi

1 Benowitz NL, Hukkanen J, dan Jacob P III. Kimia nikotin, metabolisme, kinetika, dan biomarker. Handb Exp Pharmacol 192: 29‑60, 2009.doi 10.1007/978‑3‑540‑69248‑5_2.

2. Broide RS, Winzer‑Serhan UH, Chen Y dan Leslie FM: Distribusi mRNA subunit reseptor asetilkolin nikotinat alfa7 pada tikus yang sedang berkembang. Depan Neuroanat 13: 76, 2019.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P, dan Garg A: Efek nikotin yang berbahaya. Indian J Med Paediatr Oncol 36: 24‑31, 2015.

4. Bagaitkar J, Demuth DR, dan Scott DA: Penggunaan tembakau meningkatkan kerentanan terhadap infeksi bakteri. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Unwin N: Reseptor asetilkolin nikotinik dan dasar struktural transmisi neuromuskuler: Wawasan dari membran postsinaptik Torpedo. Q Rev Biophys 46: 283-322, 2013.

6. Skok VI: Reseptor asetilkolin nikotinat di ganglia otonom. Auton Neurosci 97: 1-11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M, dan Clementi F: Reseptor asetilkolin nikotinik otak: Subtipe asli dan relevansinya. Tren Pharmacol Sci 27: 482-491, 2006.

8. Dani JA: Neuronal nicotinic acetylcholine receptor structure and function and response to nicotine. Int Rev Neurobiol 124: 3-19, 2015.

9. Asah AJ dan McIntosh JM: Reseptor asetilkolin nikotinat pada nyeri neuropatik dan inflamasi. FEBS Lett 592: 1045-1062, 2018.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar W, dan Toll L: Novel 3 4 ligan selektif reseptor asetilkolin nikotinat. Penemuan, studi struktur-aktivitas, dan evaluasi farmakologis. J Med Chem 53: 8187-8191, 2010.

11. Aberger K, Chitravanshi VC, dan Sapru HN: Respons kardiovaskular terhadap injeksi mikro nikotin ke medula ventrolateral ekor tikus. Brain Res 892: 138-146, 2001.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J, dan Gordon J: AR‑R17779, dan agonis nikotinat alfa7, meningkatkan pembelajaran dan memori pada tikus. Perilaku Pharmacol 10: 675-680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR, dan Groppi VE: Agonis reseptor asetilkolin nikotinat alfa7 selektif PNU‑282987 [N‑[(3R)‑ 1‑Azabicyclo[2.2.2] oct‑3‑yl]‑4‑chlorobenzamide hydrochloride] meningkatkan aktivitas sinaptik GABAergik dalam irisan otak dan mengembalikan defisit gerbang pendengaran pada tikus yang dianestesi. J Pharmacol Exp Ada 312: 1213‑1222, 2005.

14. Benowitz NL: Farmakologi nikotin: Kecanduan, penyakit akibat merokok, dan terapi. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57-71, 2009.

15. D'Souza MS dan Markou A: Mekanisme saraf yang mendasari perkembangan ketergantungan nikotin: Implikasi untuk perawatan berhenti merokok baru. Praktek Klinik Sains Pecandu 6: 4-16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS dan Brunzell DH: Ini bukan 'salah satu/atau': Aktivasi dan desensitisasi reseptor asetilkolin nikotinik keduanya berkontribusi pada perilaku yang berkaitan dengan kecanduan nikotin dan suasana hati. Prog Neurobiol 84: 329-342, 2008.

17. Sun Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L, dan Xiao Z: Nikotin menghambat pemrograman memori CTL. PLoS Satu 8: e68183, 2013.

18. Echeverria Moran V. Efek otak dari nikotin dan senyawa turunannya. Farmasi depan 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R, dan Shukla N: Sildenafil menghambat peningkatan regulasi fosfo‑ di esterase tipe 5 yang ditimbulkan dengan nikotin dan tumor necrosis factor-alpha dalam sel otot polos pembuluh darah kavernosus: Mediasi oleh superoksida. BJU Int 99: 612-618, 2007.

20. Henderson VW: Perubahan kognitif setelah menopause: Pengaruh estrogen. Klinik Obstet Ginekol 51: 618-626, 2008.

21. Domek‑Łopacińska K dan Strosznajder JB: Metabolisme GMP siklik dan perannya dalam fisiologi otak. J Physiol Pharmacol 56 (Suppl 2): ​​S15‑S34, 2005.

22. Cui Q dan So KF: Keterlibatan cAMP dalam kelangsungan hidup neuron dan regenerasi aksonal. Anat Sci Int 79: 209-212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK, dan Garcia‑Osta A: Penghambat Phosphodiesterase‑5: Tindakan pada jalur pensinyalan peradangan saraf, degenerasi saraf, dan kognisi. Mediator Inflamm 2015: 940207, 2015.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L, dan Fowler JS: Nikotin memblokir sintase estrogen otak (aromatase): Studi tomografi emisi positron in vivo pada babun betina. Biol Psikiatri 67: 774-777, 2010.

25. Bean LA, Ianov L, dan Foster TC: Reseptor estrogen, hippocampus, dan memori. Neuroscientist 20: 534-545, 2014. 26. Luine VN: Estradiol dan fungsi kognitif: Masa lalu, sekarang, dan masa depan. Perilaku Horm 66: 602-618, 2014.

27. Neugroschl J dan Wang S: Penyakit Alzheimer: Diagnosis dan pengobatan di seluruh spektrum keparahan penyakit. Gunung Sinai J Med 78: 596‑612, 2011.

28. Murphy MP dan LeVine H III: penyakit Alzheimer dan amyloid-beta peptide. J Alzheimers Dis 19: 311-323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C, dan Busciglio J: Konformasi yang berbeda dari beta amiloid menginduksi neurotoksisitas melalui mekanisme yang berbeda pada neuron kortikal manusia. J Neurosci 26: 6011-6018, 2006.

30. Schilling T dan Eder C: Produksi dan pelapisan spesies oksigen reaktif yang diinduksi amiloid secara berbeda diatur oleh saluran ion dalam mikroglia. Sel J Physiol 226: 3295-3302, 2011.

31. Palop JJ dan Mucke L: Disfungsi saraf yang diinduksi amiloid-beta pada penyakit Alzheimer: Dari sinapsis menuju jaringan saraf. Nat Neurosci 13: 812-818, 2010.

32. Jagust W: Apakah amyloid‑ berbahaya bagi otak? Wawasan dari studi pencitraan manusia. Otak 139: 23-30, 2016.

33. Mendiola‑Precoma J, Berumen LC, Padilla K dan Garcia‑Alcocer G: Terapi untuk pencegahan dan pengobatan penyakit Alzheimer. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016.

34. Grossberg GT: Penghambat kolinesterase untuk pengobatan penyakit Alzheimer: Terus dan terus. Curr Ada Res Clin Exp 64: 216-235, 2003.

35. Cheng Q dan Yakel JL: Pengaruh 7 aktivasi reseptor nikotinik pada transmisi glutamatergik di hippocampus. Biochem Pharmacol 97: 439-444, 2015.

36. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA, dan Sattelle DB: Pensinyalan reseptor asetilkolin nikotinik: Peran dalam penyakit Alzheimer dan pelindung saraf amiloid. Pharmacol Rev 61: 39-61, 2009.

37. Giese KP dan Mizuno K. Peran protein kinase dalam pembelajaran dan memori. Pelajari Mem 20: 540‑552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ, dan Wandosell F: Peran spesifik isoform Akt dalam apoptosis dan regulasi pertumbuhan akson di neuron. PLoS Satu 7: e32715, 2012.

39. Huang EJ dan Reichardt LF: Neurotrophins: Peran dalam perkembangan dan fungsi saraf. Annu Rev Neurosci 24: 677-736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F, dan Garrido JJ: Fungsi reseptor purinergik saraf dan glial dalam perkembangan neuron dan penyakit otak. Neurosci Sel Depan 7: 197, 2013.

41. Brunet A, Datta SR, dan Greenberg ME: Kontrol kelangsungan hidup saraf yang bergantung pada transkripsi dan independen melalui jalur pensinyalan PI3K‑Akt. Curr Opin Neurobiol 11: 297-305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H, dan Zhang L: Jalur sinyal PI3K/Akt terlibat dalam gangguan kognitif yang disebabkan oleh hipoperfusi serebral kronis pada tikus. PLoS Satu 8: e81901, 2013.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S, dan Davis S: Mekanisme pensinyalan yang dimediasi oleh kaskade phosphoinositide 3-kinase/Akt dalam plastisitas sinaptik dan memori pada tikus. Eur J Neurosci 23: 3375-3384, 2006.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A, dan Zhong Y: Pensinyalan PI3 kinase terlibat dalam hilangnya memori yang diinduksi beta pada Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA 107: 7060‑7065, 2010.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC, dkk: Aktivasi Akt farmakologis langsung menyelamatkan penyakit Alzheimer seperti gangguan memori dan plastisitas sinaptik yang menyimpang. Neurofarmakologi 128: 282-292, 2018.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D, dan Levin ED: Pengobatan nikotin untuk gangguan kognitif ringan: Uji klinis percontohan tersamar ganda selama 6 bulan . Neurologi 78: 91-101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh‑Eteghad S, dan Gjedde A: Pemahaman molekuler tentang metabolit nikotin yang meningkatkan memori di otak: Tinjauan sistematis. Depan Neurosci 12: 1002, 2018.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM dan Alkadhi KA: Nikotin kronis mengembalikan kadar A normal dan mencegah memori jangka pendek dan gangguan E-LTP pada model tikus penyakit Alzheimer. Neurobiol Aging 32: 834-844, 2011.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C, dan Ilivitsky V: Pemberian nikotin akut pada penyakit Alzheimer: Sebuah studi EEG eksplorasi. Neuropsikobiologi 41: 210-220, 2000.

50. Sherer TB, Chowdhury S, Peabody K, dan Brooks DW: Mengatasi hambatan pada penyakit Parkinson. Mov Disord 27: 1606-1611, 2012.

51. Barber M, Stewart D, Grosset D, dan MacPhee G: Persepsi pasien dan pengasuh tentang pengelolaan penyakit Parkinson setelah operasi. Usia Penuaan 30: 171-172, 2001.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T, dan Ishii T: Hilangnya selektif neuron dopaminergik di substantia nigra pars compacta setelah pemberian MPTP secara sistemik memfasilitasi pembelajaran kepunahan. Sains Kehidupan 137: 28-36, 2015.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S, dan Gao X: Nikotin dari merokok dan diet dan penyakit Parkinson: Tinjauan. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F, dan Wong AHC: Efek neuroprotektif nikotin pada model penyakit Parkinson dikaitkan dengan penghambatan PARP‑1 dan caspase ‑3 belahan dada. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K, dan Tanner CM: Penyakit Nikotin dan Parkinson: Implikasi untuk terapi. Mov Disord 23: 1641‑1652, 2008.

56. Barreto GE, Iarkov A, dan Moran VE: Efek menguntungkan dari nikotin, kotinin, dan metabolitnya sebagai agen potensial untuk penyakit Parkinson. Neurosci Penuaan Depan 6: 340-340, 2015.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C, dan Libert S: Nikotin meningkatkan kelangsungan hidup neuron dan sebagian melindungi dari penyakit Parkinson dengan menekan SIRT6. Acta Neuropathol Commun 6: 120, 2018.

58. Kim H, Kim HS dan Kaang BK: Peningkatan memori ketakutan kontekstual oleh penipisan SIRT6 di neuron rangsang otak depan tikus. Otak Mol 11: 49, 2018.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL, dan Hou YN: Ekspresi berlebihan SIRT6 di CA1 hippocampal mengganggu pembentukan memori ketakutan kontekstual jangka panjang . Sci Rep 6: 18982, 2016.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A, dan Toiber D: Fungsi neuroprotektif untuk histone deacetylase SIRT6. Perwakilan Sel 18: 3052‑3062, 2017.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F, dan Dumont J: Bab 2 Sintesis dan Sekresi Hormon Tiroid. Di dalam: Endoteks. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, dkk. (ed). MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285550/. Diakses 2 September 2015.

62. DiezD, Grijota‑MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J dan Morte B: Tindakan hormon tiroid pada otak orang dewasa: Profil ekspresi gen dari efek triiodo‑L dosis tunggal dan ganda ‑thyronine di striatum tikus. Endokrinologi 149: 3989-4000, 2008.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA, dan Vaidya VA: Hormon tiroid mengatur neurogenesis hipokampus pada otak tikus dewasa. Neurosci Sel Mol 29: 414-426, 2005.

64. Fekete C dan Lechan RM: Pengaturan sentral sumbu hipo-talamus-hipofisis-tiroid dalam kondisi fisiologis dan patofisiologis. Endocr Rev 35: 159‑194, 2014.

65. Mariotti S dan Beck-Peccoz P: Fisiologi Sistem Tiroid Hipotalamus-Pituitary. Di dalam: Endoteks. De Groot LJ, Beck‑Peccoz P, Chrousos G, dkk (eds). MDText.com, Inc., Dartmouth Selatan, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. Diakses 14 Agustus 2016.

66. Cheng SY: Berbagai mekanisme pengaturan aktivitas transkripsi reseptor hormon tiroid. Rev Endocr Metab Disord 1: 9-18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC dan Young WS III: Ekspresi spasial dan temporal dari mRNA reseptor hormon alfa dan beta-tiroid, termasuk subtipe beta 2, dalam sistem saraf mamalia yang sedang berkembang. J Neurosci 12: 2288-2302, 1992.

68. Williams GR: Kloning dan karakterisasi dua isoform beta reseptor hormon tiroid baru. Mol Cell Biol 20: 8329‑8342, 2000. 69. Brent GA: Mekanisme aksi hormon tiroid. J Clin Investasikan 122: 3035-3043, 2012.

70. Yen PM: Dasar fisiologis dan molekuler aksi hormon tiroid. Physiol Rev 81: 1097‑1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM dan WuTN: Gangguan pembelajaran dan kinerja memori dalam model tikus hipotiroidisme subklinis yang diinduksi oleh elektrokauterisasi hemi-tiroid. J Neuroendocrinol 24: 953-961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM, dan Gibney J: Volume hipokampus menurun pada orang dewasa dengan hipotiroidisme. Tiroid 24: 433-440, 2014.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR, dan Khushu S: Perubahan neurometabolik Hippocampal pada hipotiroidisme: Studi spektroskopi resonansi magnetik in vivo (1) H sebelum dan sesudah pengobatan tiroksin. J Neuroendocrinol: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ, dan Alkadhi KA: Nikotin membalikkan gangguan belajar dan memori yang diinduksi hipotiroidisme onset dewasa: Studi perilaku dan elektrofisiologi. J Neurosci Res 84: 944-953, 2006.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA, dan Gould TJ: Keterlibatan reseptor tiroid dalam efek nikotin akut pada memori yang bergantung pada hippocampus. Neurofarmakologi 93: 155-163, 2015.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM, dan Alkadhi KA: Studi molekuler tentang efek perlindungan nikotin pada gangguan hipotiroidisme onset dewasa akibat potensiasi jangka panjang. Hippocampus 16: 861‑874, 2006.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P, dan Lisman J: Kontrol CaMKII terhadap ukuran tulang belakang dan kekuatan sinaptik: Peran keadaan fosforilasi dan tindakan nonenzimatik. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14437‑14442, 2010.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ, dan Alkadhi KA: Gangguan stres psikososial kronis LTP hippocampal: Kemungkinan peran BDNF. Neurobiol Dis 22: 453-462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L, dan Long C: Citalopram mencegah pengurangan kurang tidur yang diinduksi dalam pensinyalan CaMKII‑CREB‑BDNF di korteks prefrontal tikus. Brain Res Bull 155: 11-18, 2020.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP, dan Wang JQ: Fosforilasi dan regulasi reseptor glutamat oleh CaMKII. Sheng Li Xue Bao 66: 365-372, 2014.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al‑Rejaie SS, dan Alkadhi KA: Perawatan nikotin akut mencegah pembelajaran yang diinduksi kurang tidur REM dan gangguan memori pada tikus. Hippocampus 21: 899-909, 2011.

82. Shilatifard A: Modifikasi kromatin dengan metilasi dan ubiquitination: Implikasi dalam pengaturan ekspresi gen. Tahunan Rev Biochem 75: 243-269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W, dan Rahman I: Asap rokok mengubah remodeling kromatin dan menginduksi gen proinflamasi pada paru-paru tikus. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633‑642, 2004.

84. Volkow ND: Epigenetik nikotin: Paku lain pada batuk. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: Modifikasi kromatin dan fungsinya. Sel 128: 693-705, 2007.

86. Brehove M, Wang T, North J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K, dan Poirier MG: Fosforilasi inti Histone mengatur aksesibilitas DNA. J Biol Chem 290: 22612-22621, 2015.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N, dan Parvin JD: Fosforilasi histone H2A menghambat transkripsi pada template kromatin. J Biol Chem 279: 21866-21872, 2004.

88. Legube G dan Trouche D: Mengatur histone acetyltransferases dan deacetylases. EMBO Rep 4: 944‑947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T, dan Wood MA: Histone deacetylase inhibitors meningkatkan memori dan plastisitas sinaptik melalui CREB: bergantung pada CBP aktivasi transkripsi. J Neurosci 27: 6128‑6140, 2007. 90. Kim MS, Akhtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel‑Duby R, Kavalali ET, Olson EN, dan Monteggia LM: Peran penting untuk histone deacetylase 4 dalam plastisitas sinaptik dan pembentukan memori. J Neurosci 32: 10879‑10886, 2012.

91. Pulvermuller F, Garagnani M, dan Wennekers T: Berpikir dalam sirkuit: Menuju penjelasan neurobiologis dalam ilmu saraf kognitif. Biol Cybern 108: 573-593, 2014.

92. Richter‑Levin G, Canevari L dan Bliss TV: Potensiasi jangka panjang dan pelepasan glutamat di dentate gyrus: Tautan ke pembelajaran spasial. Perilaku Otak Res 66: 37-40, 1995.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH, dan Alkadhi KA: Nikotin mencegah peningkatan depresi jangka panjang yang diinduksi stres di area hippocampal CA1: Studi elektrofisiologi dan molekuler. J Neurosci Res 83: 309-317, 2006.

94. Alkadhi KA: Stres kronis dan patogenesis mirip penyakit Alzheimer pada model tikus: Pencegahan dengan nikotin. Curr Neuropharmacol 9: 587-597, 2011.

95. Alzoubi KH dan Alkadhi KA: Pengobatan nikotin kronis membalikkan gangguan fase induksi L-LTP yang diinduksi hipotiroidisme: Peran kritis CREB. Mol Neurobiol 49: 1245-1255, 2014.

Departemen Farmakologi dan Toksikologi, Fakultas Farmasi, Universitas Qassim, Buraydah 52571, Qassim, Kerajaan Arab Saudi