Status Perlindungan Saraf Saat Ini pada Penyakit Jantung Bawaan Bagian 1

Abstrak:

Defisit neurologis adalah gejala sisa penyakit jantung bawaan (PJB) yang serius dan umum. Meskipun mekanisme yang mendasarinya belum sepenuhnya diketahui, manifestasinya diketahui dan dipahami akan terus berlanjut hingga masa dewasa.

Ada hubungan tertentu antara defisit neurologis dan memori, namun tidak semua defisit neurologis akan mengganggu memori. Beberapa individu dengan defisit neurologis dapat menghindari atau mengurangi masalah memori melalui penanggulangan aktif dan pengobatan yang tepat.

Untuk beberapa gangguan memori yang disebabkan oleh defisit neurologis, seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dll., meskipun akan menyebabkan penurunan fungsi kognitif yang parah, gangguan tersebut masih dapat dipulihkan melalui beberapa pengobatan farmakologis yang efektif, pelatihan kognitif, dan perawatan rehabilitasi. Hal ini dapat sangat mengurangi gejala pasien dan meningkatkan kualitas hidup mereka.

Selain itu, beberapa perilaku dan cara positif juga dapat membantu kita meningkatkan daya ingat, seperti kebiasaan tidur yang baik, pola makan yang sehat, olahraga yang tepat, dan menjaga sikap optimis. Ini semua dapat diubah dan ditingkatkan melalui upaya Anda.

Singkatnya, meskipun ada hubungan tertentu antara defisit neurologis dan daya ingat, selama kita secara aktif merespons dan mengobati dengan tepat, serta menerapkan gaya hidup positif, kita dapat meningkatkan daya ingat dan kualitas hidup serta menyambut masa depan yang lebih baik. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche deserticola merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche deserticola berasal dari berbagai bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak melalui berbagai jalur.

Klik tahu cara meningkatkan fungsi otak

Pengembangan terapi untuk mengatasi atau mencegah defisit ini sangat penting untuk mengurangi morbiditas di masa depan dan meningkatkan kualitas hidup. Dalam ulasan ini, kami bertujuan untuk merangkum status terapi neuroprotektif pada PJK.

Melalui eksplorasi penelitian saat ini dalam fase manajemen pasien pra-operasi, intra-operatif, dan pasca-operasi, kami akan menjelaskan upaya klinis dan upaya awal serta upaya yang sedang dilakukan dalam bidang penelitian ini.

Kata Kunci: penyakit jantung bawaan; perlindungan saraf; otak; anomali jantung; defisit neurologis.

1. Perkenalan

Penyakit Jantung Bawaan (PJK) merupakan penyebab utama kematian pada masa bayi dari semua cacat lahir yang diketahui, terjadi pada 8 dari 1000 kelahiran hidup [1,2]. Namun, angka kematian PJK cenderung menurun sebagai akibat dari peningkatan modalitas diagnostik, teknik bedah yang lebih baik, dan kemajuan dalam perawatan intensif [3,4].

Saat ini, sebagian besar anak-anak yang terkena PJK akan mencapai usia dewasa yang dibuktikan dengan peningkatan lebih dari 50% angka prevalensi orang dewasa dari tahun 2000 hingga 2010 [3]. Peningkatan angka kelangsungan hidup ini telah menyebabkan pergeseran fokus penelitian dari kelangsungan hidup jangka pendek ke morbiditas jangka panjang dan hasil kualitas hidup [5,6].

Defisit perkembangan saraf adalah gejala sisa yang umum dan penting pada pasien dengan PJK kritis, berkontribusi terhadap morbiditas jangka panjang yang dimulai pada masa bayi dan berlanjut hingga dewasa [3,6-10]. Prevalensi dan tingkat keparahan defisit tersebut berkorelasi dengan kompleksitas PJK yang lebih besar dan diperkirakan mencapai kejadian sekitar 50% pada bayi [6,11].

Secara khusus, manifestasi dari defisit perkembangan saraf meliputi gangguan kognisi, keterampilan motorik kasar dan halus, interaksi sosial, komunikasi, dan fungsi eksekutif serta perilaku impulsif dan kurangnya perhatian [6,12-14] seperti yang disajikan dalam studi klinis berikut.

1.1. Uji Coba Penangkapan Peredaran Darah Boston

Penelitian longitudinal yang mengamati pasien PJK sepanjang masa kanak-kanak telah memberikan informasi berharga tentang perkembangan saraf. Percobaan Penangkapan Peredaran Darah Boston adalah penelitian longitudinal satu pusat yang mengikuti kohort pasien dengan retrotransposisi arteri besar (d-TGA) yang menjalani operasi peralihan arteri (NCT03073122) [10,15,16].

Pada masa bayi pasien mereka, Bellinger et al. melaporkan banyak tantangan perkembangan saraf termasuk skor yang lebih rendah dari normal pada Skala Perkembangan Bayi Bayley dan kemampuan bahasa ekspresif di bawah standar [17]. Masa kanak-kanak melanjutkan pola perkembangan saraf abnormal yang terlihat dari pengamatan terhadap kecerdasan intelektual (IQ) yang lebih rendah, nilai matematika dan membaca yang lebih buruk, nilai memori yang lebih buruk, keterampilan visual-spasial yang melemah, peningkatan prevalensi masalah perilaku, dan fungsi motorik yang belum matang.

Yang penting dicatat adalah temuan bahwa lebih dari sepertiga kelompok menerima layanan perbaikan di sekolah [13,14]. Tindak lanjut pada usia 16 tahun menunjukkan temuan serupa dengan defisit saraf yang persisten dan gangguan kesehatan psikososial, fisik, dan emosional [10,18].

Penelitian lain yang dilakukan di Rumah Sakit Anak Boston mengamati hasil perkembangan saraf serupa pada kelompok 156 pasien yang telah menjalani prosedur Fontan untuk patofisiologi ventrikel tunggal. Skor IQ yang lebih rendah, prestasi individu, memori, dan fungsi eksekutif serta peningkatan insiden gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas (ADHD), gangguan kecemasan, dan kelainan MRI sejalan dengan temuan d-TGAcohort [19,20].

1.2. Uji Coba Rekonstruksi Ventrikel Tunggal

Hasil yang konsisten dengan hal ini juga diamati dalam uji coba Rekonstruksi Ventrikel Tunggal (SVR) (NCT02692443). Data hasil uji coba SVR yang baru-baru ini diterbitkan 6-mengungkapkan gangguan dalam perilaku adaptif, kualitas hidup, status fungsional, dan keterampilan adaptif dalam kohort bayi baru lahir dengan anomali ventrikel kanan tunggal [21,22].

Insidensi defisit ini melebihi populasi normal dengan disabilitas motorik ringan dan berat yang masing-masing terjadi sebesar 6 dan 11 kali lipat dari angka kejadian normal, sementara rasio odds untuk gangguan fungsi eksekutif yang dilaporkan orang tua dilaporkan sebesar 4,37 bila dibandingkan dengan kontrol normatif [23 ,24].
Laporan ini didukung oleh beberapa penelitian lain yang menggambarkan hasil serupa untuk aspek kognitif, motorik, dan perilaku perkembangan saraf [25-30]. Memang benar, defisit ini umum terjadi dan tidak spesifik pada satu subtipe PJK.

1.3. Faktor Risiko yang Berhubungan dengan Defisit Neurologis pada Anak PJK

Penyebab defisit perkembangan saraf yang berhubungan dengan PJK bersifat kumulatif, multifaktorial, dan sinergis (Gambar 1) [5]. Komponen genetik tidak diragukan lagi merupakan faktor yang mendasari perkembangan PJK dan juga merupakan kontributor utama kerentanan pasien terhadap cedera neurologis [5,31,32].

Selain itu pada fase in utero, hipoksia janin kronis akibat fisiologi abnormal dan perubahan jalur regulasi sebagian besar bertanggung jawab atas perkembangan otak yang belum matang [33,34].

Pembentukan hubungan antara hipoksia serebral dan penurunan volume otak serta hasil perkembangan saraf yang lebih buruk pada pasien PJK telah menjadi elemen penting dalam dorongan untuk mengembangkan pengobatan neuroprotektif pra-operasi yang bertujuan untuk mengatasi kekurangan pengiriman oksigen ke janin (Gambar 2) [34, 35].

Sekitar 25% neonatus dengan PJK akan memerlukan pembedahan jantung korektif dalam tahun pertama kehidupannya dan akan beresiko mengalami cedera neurologis yang berhubungan dengan pembedahan jantung terutama ketika cardiopulmonary bypass (CPB) diperlukan [36-38].

CPB menyebabkan sindrom respon inflamasi sistemik, reperfusi iskemia, dan cedera reoksigenasi serta inflamasi yang diperantarai mikroglia dan peningkatan stres oksidatif, yang semuanya berkontribusi terhadap tingginya insiden cedera white matter (WMI) yang diamati pada neonatus dan bayi dengan PJK setelah operasi [39 ,40]. Meskipun belum didefinisikan dengan jelas, mekanisme di balik WMI merupakan target potensial untuk terapi neuroprotektif. Pasca operasi, faktor-faktor yang berkontribusi terhadap keterlambatan perkembangan saraf lebih luas.

Lingkungan, status sosial ekonomi, dan kejadian infeksi merupakan faktor yang mempengaruhi maturasi dan pertumbuhan semua bayi, tidak hanya bayi dengan PJK [5,41-44]. Meskipun demikian, signifikansinya pada populasi pasien yang sudah berisiko mengalami defisit perkembangan saraf meningkat dan harus dieksplorasi untuk menentukan metode optimal dalam mendorong pertumbuhan yang sehat.

Beratnya dan prevalensi defisit perkembangan saraf pada populasi PJK memerlukan terapi pada setiap fase penatalaksanaan pasien untuk mencegah cedera neurologis dan meningkatkan perkembangan saraf. Di sini, kami meninjau penelitian terbaru yang menggambarkan status pengobatan neuroprotektif saat ini dalam PJK melalui analisis strategi yang ada dalam tahap perawatan pasien ibu, perioperatif, dan pasca operasi (Tabel 1, Gambar 3).

2. Studi Klinis Perlindungan Saraf Ibu

2.1. Hiperoksia Ibu

Hipoksia kronis merupakan pengganggu utama perkembangan saraf janin pada PJK. Baru-baru ini, Lawrence dkk. menjelaskan peran hipoksia kronis pada cedera neurologis dengan menggunakan model janin domba.

Mereka menunjukkan bahwa hipoksia kronis dalam model rahim buatan mereka mengurangi kepadatan saraf dan gangguan mielinisasi pada janin serupa dengan temuan serupa yang diamati pada neonatus dengan PJK [45].

Gangguan neurologis ini dapat dikurangi dengan menambah pasokan oksigen. Penelitian sebelumnya telah menyelidiki kemungkinan peningkatan kadar oksigen pada janin melalui hiperoksigenasi ibu dan telah mengkonfirmasi kelayakannya melalui peningkatan oksigenasi janin yang diamati [46,47].

Sebuah studi klinis di Kanada baru-baru ini dimulai untuk menyelidiki efek suplemen oksigen ibu selama trimester ke-3 pada ibu yang janinnya teridentifikasi menderita PJB (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em {}ct2/show/NCT03944837, diakses pada 3 November 2021). 10 hingga 15 L/menit oksigen melalui masker diberikan yang secara singkat meningkatkan kadar oksigen janin hingga mencapai tingkat yang dicapai pada bayi baru lahir dengan pernapasan spontan.

Meskipun perkembangan saraf tidak secara langsung didefinisikan sebagai titik akhir, ukuran hasil pengiriman oksigen otak, konsumsi oksigen otak, oksimetri pembuluh darah besar, volume otak janin, dan ukuran otak akan memberikan informasi berharga tentang efek fisiologis hiperoksigenasi ibu.

2.2. Progesteron

Meskipun mekanisme seluler pastinya masih belum diketahui, beberapa penelitian pada hewan menunjukkan bahwa progesteron dan metabolitnya mempunyai peran neuroprotektif dalam perkembangan otak [48]. Dalam model domba hipoksia akut, allopregnanolone, suatu metabolit progesteron melalui aksi enzimatik 5 -reduktase, ditemukan diregulasi dan berkorelasi dengan respons neuroprotektif yang diamati setelah terjadinya hipoksia otak akut [49].

Eksperimen terpisah mengkonfirmasi pengamatan ini dengan mengamati peningkatan cedera neurologis setelah penghambatan 5 -reduktase melalui finasteride [50]. Selain itu, kelompok yang sama juga tidak menunjukkan peningkatan konsentrasi allopregnanolone otak janin domba setelah 20 hari hipoksia kronis yang dibuat dengan model insufisiensi plasenta pada domba bunting, menunjukkan kemungkinan efek menguntungkan dari penggunaan allopregnanolone bahkan dalam keadaan hipoksia kronis [51].

Investigasi WMI dan ketidakmatangan otak pada model tikus neonatal hipoksia kronis, yang diterapkan untuk meniru bayi dengan PJK sianotik, memberikan hasil positif yang sama. Khususnya, peningkatan bobot otak dan kemampuan motorik dan koordinasi yang lebih besar diamati pada kelompok yang diberi progesteron dibandingkan dengan kelompok kontrol [48]. Lebih jauh lagi, progesteron telah terlibat dalam pematangan oligodendrosit, proliferasi sel progenitor oligodendrosit, dan promosi mielinisasi melalui interaksi langsung dengan reseptor progesteron [52].

Karena efek progesteron ini mengatasi mekanisme seluler dari cedera neurologis yang diamati pada PJK, terjemahan klinis dari penelitian ini telah dilakukan. Saat ini, uji coba acak fase 2 sedang dilakukan di AS untuk mengevaluasi pemberian Progesteron pada trimester ke-3 kepada ibu yang mengandung janin dengan PJK (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, diakses pada 3 November 2021).

Dengan titik akhir yang secara khusus mempelajari skor perkembangan saraf dan pematangan otak melalui MRI, pemahaman yang lebih menyeluruh tentang efek progesteron terhadap perlindungan saraf akan tercapai pada kesimpulannya.

2.3. Profilaksis Topiramate

Topiramate adalah antagonis reseptor -amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) yang disetujui untuk pengobatan kejang epilepsi parsial dan umum. Baru-baru ini telah terbukti bahwa Topiramate menawarkan potensi terapi untuk ensefalopati hipoksik-iskemik dengan mengurangi mekanisme eksitasi berlebihan yang mendasari cedera saraf melalui peningkatan aktivitas asam gamma butirat (GABA) dan penurunan aktivitas glutamat untuk mengatasi produksi glutamat berlebihan di otak [53].

Menggabungkan hasil penelitian yang telah menunjukkan kapasitas neuroprotektif dan kemampuan untuk melestarikan oligodendrosit pada cedera otak traumatis (TBI), stroke, epilepsi, dan model leukomalacia periventrikular dengan laporan peningkatan kognisi jangka panjang, memori, dan WMI yang dilemahkan bila digunakan bersama-sama dengan hipotermia terapeutik. mendorong Topiramate ke fase uji klinis [54-57].

Filippi dkk. baru-baru ini melaporkan hasil uji coba kontrol acak multi-pusat fase 2 yang mengevaluasi topiramate pada neonatus dengan ensefalopati hipoksik-iskemik (HIE) [58]. Dalam studi mereka, mereka mengamati tren penurunan yang tidak signifikan dalam tingkat perkembangan epilepsi pada kelompok yang diobati dengan topiramate dibandingkan dengan kelompok kontrol namun tidak ada perbedaan yang signifikan dalam angka kematian dan cacat perkembangan saraf yang parah.

Namun, penelitian ini dibatasi oleh jumlah yang kecil pada kohort asli dan pengurangan sepertiga ukuran sampel karena pengacakan yang salah.

Sebuah studi terpisah yang diselesaikan pada tahun 2017 mempelajari efek profilaksis topiramate pada bayi penderita PJK yang menjalani operasi jantung akan memberikan lebih banyak informasi tentang penerapan topiramate khususnya pada PJK serta arah intervensi ini di masa depan(https://clinicaltrials.gov/ct2/show /NCT01426542, diakses pada 3 November 2021).

For more information:1950477648nn@gmail.com