Tenofovir Alafenamide: Pengalaman Awal Di Rumah Sakit Groote Schuur, Cape Town, Afrika Selatan

Latar belakang.Virus hepatitis B (HBV) masih endemik di Afrika Selatan (SA), dengan prevalensi koinfeksi HIV yang tinggi.Penyakit ginjal kronispada subpopulasi ini jugamempunyai prevalensi yang tinggi. Tenofovir merupakan komponen penting dalam penatalaksanaan, namun risiko nefrotoksisitas yang terkait membuat pemberian dosis menjadi tantangan pada pasien dengangangguan fungsi ginjal. Formulasi baru, tenofovir alafenamide fumarate (TAF), dengan profil toksisitas ginjal yang lebih baik, kini telah tersedia.

Tujuan.Untuk mengevaluasi kamipengalaman awal TAFdigunakan di Rumah Sakit Groote Schuur, Cape Town.

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN FORMULASI HERBAL CISTANCHE UNTUK GINJAL

Metode. Kami meninjau secara retrospektif pasien dengan monoinfeksi HBV dan koinfeksi HIV-HBV yang mulai menggunakan TAF sejak tahun 2018. Kami mencatat semua data demografi, serologis, virologi, dan biokimia yang relevan dari catatan pasien. Kepatuhan didokumentasikan dengan pengumpulan pil di apotek.

Hasil.Sebanyak 26 pasien dilibatkan dalam evaluasi, median (rentang interkuartil (IQR)) usia 48 (39 - 51) tahun, 73% (n=19) laki-laki, 27% (n{{6} }) e-antigen positif hepatitis B, dan 46% (n=12) koinfeksi HIV. Durasi rata-rata (IQR) pengobatan dengan TAF adalah 13 (9 - 15) bulan. Tingkat kreatinin awal rata-rata (IQR) adalah 180 (130 - 227) µmol/L, dengan peningkatan yang signifikan pada 12 bulan, 122 (94  - 143) µmol/L; hal=0.017. Mencerminkan perubahan ini, perkiraan laju filtrasi glomerulus meningkat secara signifikan dari awal hingga bulan ke-12 (42 (25 - 52) dan 51 (48 - 68) mL/mnt/1,73 m2; p=0. 023). Demikian pula, serum alanine aminotransferase (ALT) dinormalisasi dari garis dasar 33 (18 - 52) menjadi 18 (15 - 24) U/L pada bulan ke-12 (p=0.012). Viral load DNA HBV juga menurun, dari baseline log10 4.04 (2.5 - 7.8) IU/mL menjadi median

Kesimpulan.TAF dapat ditoleransi dengan baik, dengan fungsi ginjal yang stabil dan meningkat secara signifikan selama periode tindak lanjut 12-bulan. Serum ALT menjadi normal, tercermin dari penurunan viral load HBV.virus HIVbeban tetap tidak terdeteksi pada 6 dan 12 bulan.

Virus hepatitis B (HBV) masih endemik di Afrika Selatan (SA).[1] Seroprevalensi antigen permukaan hepatitis B (HBsAg) berkisar antara 0,5% hingga 8%, dengan koinfeksi HBV diamati pada 0.4 - 9,4% dari mereka yang terinfeksi HIV. [2-4] Infeksi HBV kronis meningkatkanrisiko sirosis, dekompensasi dankarsinoma hepatoseluler(HCC), bahkan tanpa adanya sirosis.[5] Kemajuan terapeutik yang signifikan telah dicapai selama dua dekade terakhir. Meskipun penyembuhan fungsional untuk HBV, yang ditandai dengan hilangnya HBsAg, saat ini merupakan tujuan yang ditargetkan, sebagian besar individu yang terinfeksi HBV memerlukan rejimen pengobatan analog nukleos(t)ide yang bersifat supresif seumur hidup. Hasil klinis dengan terapi jangka panjang sangat baik, menghasilkan penurunan yang signifikan dalam perkembangan penyakit hati kronis, stabilisasi dan bahkan regresi fibrosis, dan penurunan risiko kanker hati.[6]

Beberapa obat telah disetujui untuk pengobatan HBV selama 20 tahun terakhir, termasuk lamivudine, entecavir dan tenofovir. Tenofovir yang berbentuk tenofovir disoproxil fumarate (TDF) dalam tablet 300 mg, merupakan analog nukleos(t)ida lini pertama yang digunakan untuk menangani HBV kronis.[7] Obat ini juga aktif melawan HIV sebagai penghambat transkriptase balik nukleosida dan merupakan unsur utama dalam rejimen terapi antiretroviral (ART). Nilai terapeutik TDF diimbangi oleh risiko toksisitas tulang dan ginjal. Penyakit ginjal kronis (CKD) dikaitkan dengan infeksi HBV kronis dan HIV.[9] Prevalensi CKD pada HIV telah dilaporkan sebesar 6,4% dalam meta-analisis, tergantung pada metode yang digunakan untuk menilai fungsi ginjal.[10] Pada pasien dengan infeksi tunggal HIV, rejimen ART dapat disesuaikan untuk mengurangi bersihan kreatinin. Dosis lamivudine dapat disesuaikan melalui ginjal dan abacavir dapat menggantikan TDF. Namun, pada pasien dengan monoinfeksi HBV atau koinfeksi HIV, pilihannya terbatas. Resistensi terhadap lamivudine dapat berkembang cukup cepat pada mereka yang memiliki koinfeksi, seiring dengan terobosan virologi HBV, peningkatan viral load dan risiko peningkatan dan dekompensasi HBV. Bagi mereka yang gagal dalam menggunakan lamivudine, resep TDF diperlukan karena TDF merupakan satu-satunya penghambat transkriptase balik nukleosida yang aktif sepenuhnya melawan resistensi terhadap lamivudine. Pada pasien koinfeksi HIV-HBV, ART harus mencakup dua obat yang aktif melawan HBV, sehingga TDF dikombinasikan dengan lamivudine atau emtricitabine. Pengobatan lini pertama untuk monoinfeksi HBV adalah TDF atau entecavir. Oleh karena itu, pilihan penatalaksanaan terbatas pada pasien dengan CKD atau pasien yang mengalami cedera ginjal yang menjalani terapi berbasis TDF. Entecavir adalah pilihan lini pertama alternatif yang dosisnya dapat disesuaikan dengan fungsi ginjal, namun biayanya mahal, karena saat ini tidak ada obat generik yang tersedia di SA.

Tenofovir alafenamide fumarate (TAF) adalah obat TDF yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) yang dapat ditoleransi dengan baik dan sama efektifnya, dengan stabilitas plasma yang unggul.[11] Dengan demikian, pengiriman metabolit aktif, tenofovir difosfat, ke hepatosit jauh lebih efisien, yang memfasilitasi dosis harian TAF yang lebih rendah (25 mg) yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi terapeutik. Yang terpenting, pengurangan paparan sistemik menghindari potensi toksisitas ginjal dan tulang yang diamati dengan dosis harian TDF 300 mg.[12] TAF terdaftar untuk digunakan pada pasien dengan laju filtrasi glomerulus lebih besar dari atau sama dengan 15 mL/menit. Panduan HBV global kini merekomendasikan TAF dibandingkan TDF pada pasien HBV kronis dengan atau berisiko penyakit ginjal atau tulang.[13,14] TAF (Vemlidy; Gilead Sciences) kini telah disetujui oleh Otoritas Pengatur Produk Kesehatan Afrika Selatan (SAHPRA), namun belum dipasarkan.[15] Sampai saat ini TAF masih belum tersedia, namun TAF generik, sebagai tindakan sementara, telah diperoleh dari India melalui proses SAHPRA pasal 21.

Tujuan

Data lokal yang menilai TAF pada pasien dengan CKD belum tersedia. Dengan terbatasnya ketersediaan TAF, kami memilih untuk meninjau pengalaman awal kami dalam menggunakannya.

Metode

TAF Generik (Tafnat; Natco Pharma, India), tersedia di Rumah Sakit Groote Schuur (GSH) di Cape Town sejak 2018 melalui proses sertifikat SAHPRA pasal 21, digunakan dengan dosis 25 mg/hari sebagai pengganti TDF pada HBV mono -pasien terinfeksi atau koinfeksi HBV-HIV dengan gangguan fungsi ginjal. Kriteria penggunaan adalah pasien dengan gangguan ginjal (perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR)<50 mL/min), ineligible for either commencing or resuming TDF, or those with kidney impairment failing lamivudine for their HBV management either alone or as part of ART. For HBV mono-infected patients, TAF was used as monotherapy or added to lamivudine. For those who were HIV-HBV co-infected, TAF was added to kidney function-adjusted lamivudine plus either a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, a protease inhibitor or dolutegravir as per standard ART guidelines in SA.

Kami secara retrospektif meninjau catatan pasien yang memulai TAF. Data demografi, biokimia, serologi, dan virologi (antigen hepatitis B e (HBeAg) dan viral load HBV (Xpert HBV Viral Load; Cepheid)) diambil pada awal dan pada bulan ke-3, ke-6, dan ke-12, jika tersedia, setelah memulai TAF. Tingkat kuantifikasi yang lebih rendah (LLoQ) dari platform DNA HBV, platform Cobas Amplicor (Roche AG, Swiss), adalah<20 IU/mL. To maintain uniformity, the eGFR was recorded for all participants using the laboratory-generated eGFR of the Modification of Diet in Renal Disease equation. Pill collection records from the GSH pharmacy were also used to qualify patients for analysis based on their adherence to therapy, and similarly to exclude non-adherent patients from the analysis. Ethics approval was granted by the University of Cape Town Human Research Ethics Committee (ref. no. HREC 141/2021).

Analisis statistik

Untuk variabel kontinu, semua nilai dinyatakan sebagai rata-rata dengan standar deviasi atau median dan rentang interkuartil (IQR) untuk data parametrik dan non-parametrik. Data awal dan data pengobatan dirangkum menggunakan karakteristik deskriptif standar. Apabila diperlukan, perbedaan antara parameter kualitatif dievaluasi dengan menggunakan uji Wilcoxon rank-sum. Analisis statistik dilakukan menggunakan Medcalc v19.5.3 (MedCalc Software, Belgia).

Hasil

Karakteristik dasar dari 26 pasien (usia rata-rata 48 tahun) yang dilibatkan dalam audit dirinci pada Tabel 1. Sebagian besar (73%; n=19) adalah laki-laki. Hampir sepertiga (27%) memiliki HBeAg positif. Hampir setengahnya (46%; n=12) adalah koinfeksi HIV, dengan median jumlah CD4 sebelum TAF sebesar 286 sel/µL. Dari 12 pasien koinfeksi HIV, 7 (58%) beralih ke TAF dari rejimen ART yang ada dengan viral load HIV kurang dari tingkat deteksi pada saat peralihan. Tujuh puluh tiga persen (n=19) juga menggunakan lamivudine secara bersamaan – 53% (n=10/19) adalah koinfeksi HIV, dan 47% lainnya (n=9/19 ) menderita monoinfeksi HBV dan gagal dalam monoterapi lamivudine untuk pengobatan HBV kronis. Durasi rata-rata pengobatan dengan TAF pada kelompok adalah 13 bulan.

Tabel 2 menunjukkan bahwa median (IQR) tingkat kreatinin awal adalah 180 (130 - 227) µmol/L ketika pasien memulai atau beralih ke TAF. Pada masa tindak lanjut 12 bulan, kreatinin meningkat secara signifikan pada TAF (p=00,017). Demikian pula, eGFR meningkat secara signifikan dalam 12 bulan pertama masa tindak lanjut (p=0.023). Kadar ALT serum (p=0.012) dan aspartate aminotransferase (p=0.002) meningkat secara signifikan pada TAF. Perubahan-perubahan ini disejajarkan dengan penurunan viral load DNA HBV, dengan median viral load HBV pada bulan ke-6 dan ke-12 menurun ke tingkat yang rendah (Tabel 3). Dalam 6 bulan, 58% pasien mempunyai viral load HBV kurang dari LLoQ; pada 12 bulan 72% berada di bawah LLoQ (Gbr. 1). Median (IQR) viral load HBV pada mereka yang memiliki DNA HBV terdeteksi dan lebih besar dari LLoQ pada bulan 6 dan 12 adalah 1 088 (270 - 1 × 104 ) IU/mL dan 126 (49 - 1 027 ) IU/mL, masing-masing. Semua viral load HIV berada di bawah LLoQ pada bulan ke-6 dan ke-12 (data tidak ditampilkan).

Dalam peninjauan rekam medis pasien secara retrospektif, setelah 12 bulan masa tindak lanjut, tercatat 3 kematian – 2 pasien dengan koinfeksi HIV-HBV (satu kematian karena infeksi HIV dan mikobakteri stadium lanjut dan sepsis dengan komplikasi penyakit ginjal akut-kronis, dan yang kedua dari limfoma sel B derajat tinggi), dan 1 pasien dengan sirosis HBV dengan komplikasi sindrom hepatopulmoner. Seorang pasien tercatat menjalani seroclearance HBsAg pada 24 bulan setelah memulai TAF.

Diskusi

menyajikan data pertama dari SA dari pengalaman kami dengan sekelompok kecil pasien yang ditangani dengan TAF sebagai bagian dari rejimen pengobatan koinfeksi hepatitis B atau HBV/HIV. Semua pasien ini mengalami gangguan fungsi ginjal, sehingga mengharuskan mereka untuk mempertimbangkan rejimen yang tidak berbasis TDF. Pasien HIV positif berada dirisiko toksisitas ginjal terkait TDFselain komorbiditas ginjal terkait HIV dan non-HIV.[16,17] Toksisitas ginjal TDF tidak jarang ditemui di SA.[18] Pedoman pemberian dosis TDF pada gangguan ginjal memang ada dan didasarkan padapembersihan kreatinin.[19] Namun, karena keterbatasan sumber daya, kami menghadapi tantangan bahwa pasien dengan CKD belum tentu dapat mengakses terapi penggantian ginjal jika penyakit ginjal mereka berkembang. Demikian pula, monoterapi lamivudine jangka panjang tidak ideal pada monoinfeksi HBV dan tidak disarankan pada koinfeksi HIV-HBV.

Perkembangan TAF bersifat progresif, memungkinkan adanya pilihan terapi yang menghindari potensi risiko toksisitas ginjal. Kami telah menunjukkan bahwa fungsi ginjal pada kelompok kami tidak mengalami kemajuan atau memburuk – sebaliknya, fungsi ginjal meningkat secara signifikan. Temuan ini menggembirakan dan mungkin mencerminkan pasien yang menggunakan TDF dengan potensi nefrotoksisitas tetapi beralih ke TAF dengan konsekuensi peningkatan fungsi ginjal. Hal ini menunjukkan bahwa pasien mentoleransi TAF dengan baik meskipun memulai terapi pada awal CKD lanjut.

Tidak mengherankan, viral load HBV menurun pada pengobatan, dengan sebagian besar pasien berada di bawah LLoQ pada 6 dan 12 bulan. Tingkat penurunan viral load HBV yang lebih lambat pada pasien yang memakai tenofovir sudah diketahui dengan baik. Mengingat tingginya hambatan terhadap resistensi terhadap tenofovir, untungnya hal ini tidak mempengaruhi potensi berkembangnya resistensi.[20] Serum ALT, sebagai pengganti peradangan nekro hati, membaik secara signifikan pada TAF. Hal serupa juga mencerminkan penurunan viral load HBV. Fitur yang dicatat dengan TAF dalam penelitian sebelumnya adalah normalisasi ALT serum yang lebih cepat dibandingkan dengan TDF.[21] Meskipun kami tidak membandingkan kohort kami dengan TDF, kami mengamati normalisasi ALT serum yang signifikan selama periode tindak lanjut 12-bulan. Kami tidak melihat adanya kehilangan HBsAg, yang dilaporkan pada ~1% pasien yang menggunakan TAF.[22]

Keterbatasan belajar

Penelitian kami memiliki keterbatasan. Itu adalah tinjauan retrospektif pada ukuran sampel yang kecil, dan satu-satunya penghentian TAF terjadi pada 3 pasien lebih dari 12 bulan yang meninggal. Kami juga tidak menilai kesehatan tulang berdasarkan kepadatan mineral tulang; median periode tindak lanjut 13-bulan kami dalam kelompok ini akan terlalu singkat untuk memberikan evaluasi menyeluruh dibandingkan dengan uji coba TAF multisenter yang lebih besar yang menggunakan titik akhir 12-bulan.[23,24] Selain itu, mengingat luasnya CKD pada pasien kami, osteodistrofi ginjal mungkin membuat manfaat TAF sulit untuk dinilai mengingat kesehatan tulang awal yang buruk.

Kesimpulan

TAF memberikan kemajuan dalam pengelolaan hepatitis B dan HIV, dengan atau tanpa koinfeksi, terutama pada pasien dengan penyakit ginjal kronis. Dalam pengalaman awal kami, meskipun dalam kelompok kecil pasien, kami telah menunjukkan stabilisasi dan peningkatan fungsi ginjal pada pasien yang menggunakan TAF. Demikian pula, respons terhadap pengobatan hepatitis B dan HIV sangat baik. TAF mewakili kemajuan terapi yang signifikan pada subkelompok pasien yang sulit ditangani.

Pernyataan. Tidak ada.

Ucapan Terima Kasih. Kami berterima kasih kepada Komite Obat dan Terapi yang mendukung perolehan TAF bagi pasien yang memenuhi syarat untuk terapi.

Kontribusi penulis. MS menyusun penelitian ini. AG dan SP mengumpulkan semua data yang relevan dan menyusun naskah bersama MS. Semua penulis berkontribusi pada pengembangan lebih lanjut dan pengeditan naskah akhir.

Pendanaan. Tidak ada.

Konflik kepentingan. Tidak ada.

1. Kew MC. Infeksi virus hepatitis B: Beban penyakit di Afrika Selatan. Infeksi Epidemiol Afr J Selatan 2008;23(1):4-8. https://doi.org/10.1080/10158782.2008.11441293

2. Firnhaber C, Reyneke A, Schulze D, dkk. Prevalensi koinfeksi hepatitis B di klinik HIV pemerintah perkotaan Afrika Selatan. S Afr Med J 2008;98(7):541-544.

3. Samsunder N, Ngcapu S, Lewis L, dkk. Seroprevalensi virus hepatitis B: Temuan dari survei rumah tangga berbasis populasi di KwaZulu-Natal, Afrika Selatan. Int J Menginfeksi Dis 2019;85:150-157. https://doi. org/10.1016/j.ijid.2019.06.005

4. Prabdial-Sing N, Makhathini L, Smit SB, dkk. Prevalensi sero hepatitis B pada anak di bawah usia 15 tahun di Afrika Selatan menggunakan sampel sisa dari surveilans ruam demam berbasis komunitas. PLoS SATU 2019;14(5):e0217415. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217415

5.McMahon BJ. Riwayat alami infeksi virus hepatitis B kronis. Hepatologi 2009;49(5 Suppl):S45-S55. https://doi.org/10.1002/hep.22898

6. Pengobatan Suk-Fong Lok A. Hepatitis B: Apa yang kita ketahui sekarang dan apa yang masih harus diteliti. Hepatol Commun 2019;3(1):8-19. https://doi.org/10.1002/hep4.1281

7. Marcellin P, Wong D, Sievert W, dkk. Kemanjuran dan keamanan pengobatan tenofovir disoproxil fumarate selama sepuluh tahun untuk infeksi virus hepatitis B kronis. Hati Int 2019;39(10):1868-1875. https://doi. org/10.1111/liv.14155

8. Nelson MR, Katlama C, Montaner JS, dkk. Keamanan tenofovir disoproxil fumarate untuk pengobatan infeksi HIV pada orang dewasa: 4 tahun pertama. AIDS 2007;21(10):1273-1281. https://doi. org/10.1097/qad.0b013e3280b07b33

9. Du Y, Zhang S, Hu M, dkk. Hubungan antara infeksi virus hepatitis B dan penyakit ginjal kronis: Sebuah studi cross-sectional dari 3 juta penduduk berusia 20 hingga 49 tahun di pedesaan Tiongkok. Kedokteran (Baltimore) 2019;98(5):e14262. https://doi.org/10.1097/md.0000000000014262

10. Ekrikpo UE, Kengne AP, Bello AK, dkk. Penyakit ginjal kronis pada populasi orang dewasa yang terinfeksi HIV di dunia: Tinjauan sistematis dan meta-analisis. PLoS SATU 2018;13(4):e0195443. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0195443

Layanan Pendukung Wecistanche-Ekspor cistanche terbesar di Cina:

Surel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Telp:+86 15292862950

Belanja Untuk Detail Spesifikasi Lebih Lanjut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

DAPATKAN EKSTRAK CISTANCHE ORGANIK ALAMI DENGAN 25% ECHINACOSIDE DAN 9% ACTEOSIDE UNTUK GINJAL