Terapi Sel Punca Untuk Penyakit Alzheimer: Gambaran Umum Model Eksperimental dan Realitas Bagian 2

2.1.3|hUCB-MSCS

Karakteristik menguntungkan dari hUCB-MSCs termasuk pengumpulan noninvasif, hipoimunogenisitas, tropisme superior, potensi diferensiasi tinggi, dan aktivitas parakrin.37,38 Oleh karena itu, hUCB-MSC telah muncul sebagai sumber alternatif untuk terapi yang dimediasi MSC alogenik.

Imunogenisitas rendah mengacu pada suatu zat yang menyebabkan sedikit atau tidak ada respon imun dalam tubuh manusia. Zat dengan imunogenisitas rendah sering digunakan dalam pembuatan produk seperti alat kesehatan dan obat-obatan. Dalam sistem kekebalan tubuh manusia, sel memori merupakan jenis sel khusus yang dapat mempertahankan respons imun yang cepat dan efektif terhadap suatu zat eksternal sehingga dapat meresponsnya dengan lebih cepat dan efektif ketika zat tersebut ditemui lagi di kemudian hari. Banyak orang percaya bahwa zat dengan imunogenisitas rendah dapat berdampak buruk pada sel memori tubuh, namun kenyataannya, tidak ada hubungan langsung antara imunogenisitas rendah dan memori.

Meskipun zat imunogenik rendah itu sendiri tidak secara langsung mempengaruhi daya ingat, namun dapat mempengaruhi respon imun terhadap obat-obatan tertentu. Misalnya, peralatan medis atau obat-obatan yang diproduksi menggunakan zat imunogenik rendah dapat mengurangi ketidaknyamanan dan respons imun pasien selama pengobatan, sehingga meningkatkan pengalaman dan efektivitas pengobatan pasien.

Zat imunogenik rendah banyak digunakan dalam ilmu kedokteran. Sebagian besar plastik biodegradable, perangkat implan, dan banyak obat-obatan yang umum digunakan terbuat dari bahan dengan imunogenik rendah. Produk-produk ini tidak hanya dapat beradaptasi dengan lebih baik pada tubuh manusia dan mengurangi rangsangan sistem kekebalan tubuh, namun juga dapat secara efektif mengobati penyakit dan meningkatkan kualitas hidup manusia. Oleh karena itu, zat imunogenik rendah merupakan salah satu pencapaian penting dalam pengobatan modern dan ilmu kehidupan. Mereka banyak digunakan di bidang medis dan kesehatan dan telah memberikan kontribusi besar bagi kesehatan manusia.

Singkatnya, tidak ada hubungan langsung antara imunogenisitas rendah dan memori. Di bidang kedokteran dan ilmu hayati, zat imunogenik rendah telah banyak digunakan, yang dapat mengobati penyakit secara efektif serta meningkatkan pengalaman dan kemanjuran pengobatan pasien. Ini adalah salah satu pencapaian penting dalam pengobatan modern dan ilmu kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat. Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola memiliki efek antioksidan, antiinflamasi, dan anti penuaan, yang dapat membantu mengurangi reaksi oksidasi dan inflamasi di otak, sehingga melindungi kesehatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek ini dapat membantu meningkatkan daya ingat, belajar, dan kecepatan berpikir, serta mencegah perkembangan disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola memiliki efek antioksidan, anti inflamasi, dan anti penuaan, yang dapat membantu mengurangi reaksi oksidasi dan inflamasi di otak, sehingga melindungi otak. kesehatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek ini dapat membantu meningkatkan daya ingat, belajar, dan kecepatan berpikir, serta mencegah perkembangan disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik tahu cara meningkatkan fungsi otak

Efek terapeutik hUCB-MSC telah diverifikasi pada tikus 5 × FAD dan tikus Sprague-Dawley nontransgenik.37,39,40 Selain itu, keamanan dan kemanjurannya juga telah dievaluasi melalui uji klinis fase-I/IIa (NCT02054208) pada pasien dengan penyakit Alzheimer .37

Sekretom hUCB-MSC mencakup molekul multifungsi, seperti efek penghambatan galektin-3pada fosforilasi tau yang menyimpang, peran ICAM-1 dalam menghilangkan plak A, dan pengaruh faktor pertumbuhan/diferensiasi 15 (GDF15) pada neurogenesis pada model AD.39,41,42 hUCB-MSCs dapat secara signifikan mengurangi patologi AD yang bergantung pada A, seperti yang ditunjukkan oleh sistem kultur hUCB-MSCs dan neuron hipokampus primer tikus.

Trombospondin parakrin-1 (TSP-1) dari hUCB-MSC dapat menyelamatkan neuron dari hilangnya kepadatan sinaptik yang disebabkan oleh peptida A, sehingga meningkatkan fungsi kognitif pada model tikus mirip AD.37

2.1.4|ESCS

Sel prekursor neuron turunan ESC dari tikus yang ditransplantasikan dapat bertransdifferensiasi menjadi fenotip sel kolinergik, sehingga meningkatkan kinerja memori spasial pada tikus mirip AD yang diinduksi asam ibotenat.43 Ketika ESC manusia ditransplantasikan ke irisan hipokampus tikus, generasi neuron kolinergik yang stabil mendorong pembentukan sinaps dan rekonstruksi sirkuit fungsional .44

Studi lain melaporkan bahwa ESC manusia dapat bertransformasi menjadi subtipe saraf GABAergik dan kolinergik, yang mengarah pada peningkatan memori spasial dan kemampuan belajar pada model tikus.45 Transplantasi tengkorak ESC manusia dapat menyelamatkan gangguan kognitif pada athymic nurat yang diobati dengan radiasi.46

Meskipun transplantasi ESC telah menunjukkan kemampuan untuk meningkatkan fungsi kognitif pada model hewan pengerat, signifikansi klinisnya terbatas karena pertumbuhan sel dan tumorigenesis yang berpotensi majemuk dan tidak terkendali.47 Meskipun banyak penelitian praklinis, terdapat keterbatasan etika dan imunogenik yang melekat dalam penggunaan terapi berbasis ESC alogenik. 48

2.1.5|iPSCS

iPSC adalah produk sumber autologus yang menggunakan teknologi sel terkini. iPSC manusia dihasilkan dari fibroblas primer yang diisolasi dari pasien dengan AD familial atau dari individu sehat.49 Pada iPSC dari AD sporadis, APOE4 dapat dikonversi menjadi APOE3 untuk melemahkan beberapa patologi terkait AD, seperti agregat A dan tau hiperfosforilasi.50,51

Transplantasi iPSC telah menunjukkan kelangsungan hidup jangka panjang dan kemanjuran dalam studi praklinis, termasuk model hewan pengerat stroke iskemik dan tikus transgenik APP.52,53 Efek terapeutik sel somatik yang diturunkan dari iPSC pada pasien dengan AD familial sedang dievaluasi melalui uji klinis NCT00874783.

Prekursor yang diturunkan dari HumaniPSC dapat berdiferensiasi menjadi neuron kolinergik matang dan membentuk jaringan sinaptik, meningkatkan fungsi neurologis dan memperbaiki gangguan memori.52,54 iPSC-NSC dapat mengurangi faktor pro-inflamasi melalui efek pengamat terkait neurotropin setelah implantasinya di hipokampus ipsilesional.53

Namun, manfaat iPSC autologus dibatasi oleh neuropatologi fenotipik neuron yang dihasilkan dari pasien AD, termasuk kadar A abnormal, peningkatan p-tau, penurunan panjang neurit, dan kerentanan terhadap tantangan inflamasi.55–57

2.2|Metode pengiriman sel induk

2.2.1|Intravena

Pemberian intravena adalah metode yang relatif mudah untuk pengiriman sel induk, yang dapat dilakukan berkali-kali melalui vena perifer. Namun, sel induk yang ditransfusikan bergerak dalam sirkulasi sistemik, dan dapat menyusup ke berbagai organ, dengan akumulasi yang sangat besar di paru-paru.

Sel induk yang disuntikkan melalui vena ekor memerlukan waktu untuk melewati sawar darah-otak dan memasuki hipokampus untuk aktivitas fungsional. Oleh karena itu, efisiensi terapi metode intravena perlu ditingkatkan.

2.2.2|Intrahipokampus

Persalinan intrahipokampus menghindari penghalang darah-otak tetapi memerlukan 3-perangkat pemosisian dimensi dan sistem pencitraan. Selain itu, injeksi stereotaktik adalah operasi traumatis yang mencapai area fungsional hipokampus.

Oleh karena itu, tidak tepat untuk melakukan beberapa suntikan, sehingga membatasi penerapan klinisnya. Selain itu, tekanan lokal dapat ditingkatkan setelah sel induk disuntikkan ke hipokampus.

Perubahan tekanan ini mungkin menimbulkan dampak fisik, namun potensi pengaruhnya masih harus ditentukan. Sebaliknya, pengiriman vena perifer tidak mempunyai masalah seperti ini.

2.2.3|Intracerebroventrikular

Metode intracerebroventrikular mirip dengan pemberian intrahipokampus dan juga memerlukan perangkat pemosisian dimensi dan sistem pencitraan 3-dimensi. Tekanan fisik di ventrikel otak meningkat setelah injeksi sel induk.

Oleh karena itu, tekanan fisik jaringan otak sebanding dengan volume sel induk yang ditransplantasikan dan bergantung pada metode pemberiannya. Kadang-kadang, meskipun jenis sel yang sama (yaitu BM-MSC) yang digunakan, volume sel induk harus disesuaikan karena prosedur pengiriman yang berbeda.11

2.2.4|Intranasal

Rute intranasal adalah cara non-invasif dan nyaman yang dapat dengan mudah dan berulang kali mengirimkan obat, eksosom, dan sel induk ke otak.58,59 Metode bebas cedera ini menunjukkan kelayakan klinis dan memiliki keunggulan penting dibandingkan injeksi konvensional atau transplantasi intrakranial.60 Pengiriman intranasal sel induk telah dilakukan pada tikus transgenik APP/PS1, dan peningkatan fungsinya telah diverifikasi.59

Saat ini, nanoteknologi telah dikombinasikan dengan pemberian sel induk intranasal, yang telah menunjukkan efek sinergis pada pengobatan penyakit neurologis.60,61 Efisiensi terapeutik pemberian intranasal belum terbukti.

2.3|Mekanisme fungsional sel induk

Studi praklinis menunjukkan bahwa terdapat jaringan sinyal kompleks yang terlibat dalam peningkatan fungsi kognitif setelah terapi sel induk. Jalur sinyal representatif dan mekanisme potensial dirangkum sebagai berikut.

2.3.1|Neurogenesis/Sinaptogenesis

Sel induk yang ditransplantasikan berkontribusi terhadap neurogenesis hipokampus dan plastisitas sinaptik (Gambar 2). hUCB-MSC dapat disuntikkan secara stereotaktis ke dalam hipokampus tikus transgenik APP/PS1, yang merangsang neurogenesis dan plastisitas sinaptik melalui GDF parakrin-15.39

AD-MSC meningkatkan neurogenesis endogen di zona subgranular dan subventrikular dan mengurangi penurunan kognitif pada tikus APP/PS1.62 BM-MSC ditransfusikan ke tikus APP/PS1 melalui vena ekor untuk meningkatkan neurogenesis hipokampus.11,63

Sel induk yang ditransplantasikan dapat meningkatkan regulasi ekspresi galektin-3, mengaktifkan jalur sinyal Wnt, dan memfasilitasi sekresi sitokin autokrin dan parakrin seperti BDNF dan NGF, yang terkait dengan peningkatan kemampuan kognitif.39,64 –66

2.3.2|Patologi amiloid dan tau

Deposisi agregat A dan pembentukan kusut neurofibrillary berhubungan dengan kematian neuron dan hilangnya sinaptik. Pemberian hUCB-MSCs mengurangi hiperfosforilasi tau dan memperbaiki gangguan memori pada tikus.

Selain itu, sekresi galektin esensial ini-3 mengambil bagian dalam menghilangkan kekusutan aberranttau dengan memodulasi interaksi protein-protein.42 Transplantasi hAM-MSC intrahipokampus secara signifikan mengurangi simpanan A dan meningkatkan fungsi memori pada tikus APP/PS1.67

BMMSC tidak hanya mengurangi produksi peptida A di korteks dan hipokampus tetapi juga mendorong degradasi dan pengangkutan protein A. Selain itu, BM-MSC dapat melemahkan tingkat fosforilasi protein tau pada tikus APP/PS1.11

2.3.3|Peradangan dan imunoregulasi

Efek terapeutik BM-MSC pada tikus transgenik APP/PS1 melibatkan mekanisme imunoregulasi, termasuk perekrutan monosit perifer, polarisasi mikroglial M1/M2, sitokin pro-/antiinflamasi, plastisitas sinaptik yang dimediasi neurotropin, dan sebagainya.68

BM-MSC dapat mengatur aktivitas kekebalan lingkungan mikro dengan menghambat aktivasi mikroglia yang berlebihan. Ekspresi TNF- dan IL-1 proinflamasi diturunkan regulasinya, sedangkan tingkat IL-10 antiinflamasi diregulasi.

Selain itu, BM-MSC secara dramatis mengurangi jumlah astrosit dan mikroglia.69,70 MSC yang berasal dari darah menstruasi manusia dapat mengurangi tingkat beberapa sitokin pro-inflamasi seperti IL-1 dan TNF-, yang berhubungan dengan perubahan mikroglial. fenotip pada tikus transgenik APP/PS1.71 Peradangan/imunoregulasi merupakan poros kunci yang terkait dengan peningkatan fungsi sinaptik dan kinerja kognitif.

2.3.4|Sitokin parakrin dan autokrin

hUCB-MSC yang disuntikkan dapat mensekresi parakrin GDF-15 di hipokampus tikus transgenik APP/PS1, yang mendorong neurogenesis dan pembentukan sinapsis.39 Selain itu, hUCB-MSC juga memproduksi galektin-3 untuk mengurangi hiperfosforilasi tau, sehingga mengurangi kekusutan tau yang menyimpang.42 BM-MSC dapat menstimulasi angiogenesis hipokampus melalui ekspresi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF).70

Selain itu, BM-MSC mengatur ekspresi Nrf2, mengurangi stres oksidatif, dan menurunkan apoptosis neuron.72,73 Peningkatan regulasi faktor neurotropik sepertiBDNF dan NGF meningkatkan jumlah neuron positif NeuN dan meningkatkan perbaikan saraf.63,74,75

2.3.5|Peningkatan pembentukan sinapsis

BM-MSC yang ditransplantasikan memiliki efek pada pembentukan sinapsis dan neurogenesis endogen. Mekanisme potensial melibatkan (i) pembentukan faktor neurotropik, dengan transplantasi sel induk yang meningkatkan kinerja kognitif, yang dapat berkontribusi pada pemulihan konektivitas sinaptik melalui pelepasan neurotropin (yaitu, protein terkait pertumbuhan-43 [GAP{{3 }}], BDNF)73,76; dan (ii) proliferasi sel T regulator.

Imunoregulasi sistem saraf pusat bergantung pada interaksi antara mikroglia dan sel T. Proliferasi sel A -reaktif Th2 yang dimediasi mikroglia dikaitkan dengan ekspresi sitokin IL-4 dan IL-10, yang mungkin mengimbangi tingkat toksik oksida nitrat (NO) yang diinduksi oleh protein A.77,78

MSC dapat merangsang proliferasi sel T regulator.79,80 Sel T memediasi plastisitas sinaptik dengan membentuk persilangan sel imun yang berbeda atau jaringan imun khusus.

For more information:1950477648nn@gmail.com