Terjalin Dan Seimbang: Morfologi, Dinamika, Fungsi, dan Penyakit Retikulum Endoplasma Bagian 3

2.2.4. MCS: Pertukaran Lipid

Lipid yang baru disintesis harus dikirim dari subdomain sintesis lipid RE ke tujuan akhirnya. Setiap organel yang terikat membran memiliki komposisi lipid spesifik [107] dan oleh karena itu persyaratan transfer lipid disesuaikan dengan masing-masing organel.

Lipid adalah kelas biomolekul yang sangat penting yang memainkan peran penting dalam setiap aspek kehidupan kita. Selain peran penting mereka dalam komposisi membran sel, lipid juga terkait erat dengan peningkatan daya ingat.

Pertama, lipid merupakan salah satu komponen penting sistem saraf. Otak dan sistem saraf kita membutuhkan lipid dalam jumlah besar untuk mempertahankan fungsi biologis normal. Penelitian terdahulu menunjukkan bahwa kandungan lipid berkaitan erat dengan peningkatan kemampuan kognitif otak, khususnya peningkatan daya ingat.

Kedua, lipid berperan penting dalam perlindungan dan perbaikan sel-sel otak. Sejumlah besar penelitian menunjukkan bahwa pada lansia, penuaan dan kerusakan sel otak seringkali menyebabkan penurunan daya ingat. Asupan makanan kaya lipid atau vitamin secara teratur dapat membantu melindungi dan memperbaiki sel-sel otak kita, sehingga meningkatkan daya ingat kita.

Secara keseluruhan, lipid terkait erat dengan memori. Kita harus rutin mengonsumsi makanan kaya lipid dan menjaga kebiasaan makan serta gaya hidup sehat dalam kehidupan sehari-hari untuk menjaga kesehatan dan daya ingat. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Zat-zat ini sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.

Klik suplemen tahu untuk meningkatkan daya ingat

Komposisi lipid mempengaruhi banyak sifat membran organel, termasuk kelengkungannya dan protein yang direkrut ke permukaan sitoplasma organel dan protein transmembran [108].

Lipid diketahui diangkut dari RE ke organel lain melalui mekanisme transpor non-vesikuler, seperti protein transfer lipid. Transfer lipid dari RE ke aparatus Golgi terjadi melalui mekanisme vesikuler, yang merupakan bagian dari jalur sekretorik, dan melalui transpor lipid monomolekul yang dimediasi oleh protein transfer lipid pada antarmuka ER-Golgi.

Pada jalur transpor vesikuler, membran meninggalkan RE melalui ERES (Bagian 2.2.2) dan vesikel/gugus vesikular tubular yang membawa protein sintesis ER dari RE ke Golgi juga dapat mengandung lipid yang dimetabolisme di RE [109]. Lipid ini kemudian melanjutkan sepanjang jalur sekretori untuk mencapai tujuannya. Protein transfer lipid memperdagangkan lipid antar organel yang tidak terhubung melalui jalur transportasi vesikular [83].

Protein transfer ini diperkaya pada lokasi kontak membran antara RE dan membran plasma (110–116), aparatus Golgi (117–119), dan endosom (120–125) (protein transfer lipid pada MCS ER baru-baru ini ditinjau di (108) ). Bukti baru-baru ini ditemukan untuk MCS tiga arah antara ER, endosom akhir, dan mitokondria, melalui PDZD8, suatu protein yang memiliki domain transfer lipid dan berinteraksi dengan protrudin, komponen kunci untuk motilitas ER (Bagian 3.1.2), dan Rab7 [126]. Kontak tiga arah ini dihipotesiskan memfasilitasi transfer lipid antara ketiga organel ini.

Kontak antara ER dan endosom/lisosom akhir melibatkan protein VAP yang berlabuh di ER (misalnya, [82,127–129]), dan interaksi ini sensitif terhadap status nutrisi [128,129]. Yang penting, lokasi kontak antara endosom awal dan RE pada kondisi kolesterol rendah memfasilitasi transfer kolesterol dari RE ke tubuh multivesikuler, di mana kolesterol diperlukan untuk mendorong penyortiran endosom melalui pembentukan vesikel intraluminal (ILV) (120).

Selain itu, kontak endosom awal ER juga memfasilitasi pembentukan ILV dengan menyediakan tempat di mana protein tirosin fosfatase1B yang terlokalisasi di ER melakukan defosforilasi endositosis, reseptor faktor pertumbuhan aktif seperti reseptor faktor pertumbuhan epidermal, yang diperlukan agar EGFR dapat diurutkan menjadi ILV [130] . Ini mungkin mengapa endosom awal yang motil terlihat berhenti di tubulus ER [74].

Transfer kolesterol dua arah juga terjadi pada kontak antara RE dan endosom/lisosom akhir (diulas dalam [86,131]), dan lokasi ini melibatkan beberapa protein yang terlibat dalam perekrutan motor mikrotubulus (lihat di bawah). Peroksisom dan RE harus bertukar lipid seperti sintesis beberapa lipid, misalnya eter fosfolipid, dimulai di peroksisom tetapi diselesaikan di RE [132,133].

Protein transfer lipid VPS13D telah ditemukan pada kontak ER-peroksisom dan ER-mitokondria, di mana ia berinteraksi dengan Miro (134), dan yang lain, VPS13A, telah ditemukan pada kontak ER-mitokondria (124), dan transpor lipid ini adalah penting untuk biogenesis peroksisom [135]. Mesin yang terlibat dalam pembuatan MCS ER-peroksisom baru-baru ini ditemukan (136) dan terdapat beberapa bukti adanya ER non-vesikuler terhadap transpor lipid peroksisom (137).

Demikian pula, fosfatidilserin harus ditransfer dari RE, tempat ia disintesis, ke mitokondria, di mana ia diubah menjadi fosfatidiletanolamin [138-140]. Telah terbukti bahwa transfer lipid ini terjadi bahkan tanpa protein penukar fosfolipid sitosol atau vesikel kecil [139,140] dan oleh karena itu kemungkinan besar terjadi melalui protein transfer lipid di ER-mitokondria MCSs.ERMES (struktur pertemuan ER-mitokondria), sebuah kompleks protein yang ditemukan di ragi, telah diusulkan sebagai kompleks pembentuk tambatan antara dua organel [141-144].

Kompleks ini juga dapat mentransfer lipid pada lokasi kontak, melalui protein transpor seperti Lam6/Ltc1. Lam6 berinteraksi dengan protein mitokondria Tom70 dan Tom71 di ER-mitokondria MCS dan diketahui mentransfer sterol in vitro (145-147). Demikian pula, PDZD8 dapat memenuhi peran serupa [126]. Jalur non-vesikuler ini merupakan mekanisme perdagangan lipid yang signifikan.

Memang benar, ditemukan bahwa laju transfer lipid dari RE ke membran plasma tidak berkurang secara signifikan ketika jalur vesikuler diblok, hal ini menunjukkan bahwa transpor non-vesikuler saja dapat mempertahankan transfer lipid yang diperlukan ke membran plasma.

Karena MCS antara RE dan organel lain, khususnya membran plasma, mitokondria, dan endosom [73-78], lebih disukai terbentuk di jaringan RE tubular, temuan ini menunjukkan bahwa transfer lipid terjadi terutama di RE tubular.

2.2.5. MCS: Kontrol Kalsium

Fungsi penting lainnya dari RE adalah penyerapan dan pelepasan ion kalsium. Ca2+ adalah molekul pemberi sinyal penting, yang konsentrasinya mempengaruhi tidak hanya fungsi RE tetapi juga berbagai jalur lain, termasuk metabolisme mitokondria dan apoptosis [152-154].

Protein pendamping di dalam RE seperti calnexin [155], calreticulin [156], dan protein disulfide isomerase [157] antara lain berikatan dengan Ca2+ dan fungsinya sebagai pendamping dalam pelipatan protein bergantung pada konsentrasi ion kalsium di UGD [158,159]. Akumulasi protein yang tidak terlipat dengan benar menyebabkan stres ER dan mengaktifkan respon protein terbuka (UPR), yang dapat mengembalikan homeostasis ER atau menginduksi apoptosis, tergantung pada keadaan seluler (diulas dalam [160]). Oleh karena itu, pengaturan konsentrasi Ca2+ sangat penting untuk fungsi sel normal.

Ion kalsium dilepaskan dari RE oleh reseptor transmembran, terutama reseptor teranodin (RyR) dan inositol 1,4,5-reseptor trisfosfat (IP3R), sebagai respons terhadap isyarat intraseluler.

Mitokondria terletak di posisi dekat dengan IP3R [161,162] untuk mengambil ion Ca2+ setelah dilepaskan. Ion kalsium diperlukan untuk metabolisme mitokondria, termasuk produksi ATP dan reduksi nukleotida piridin [152,153]. Untuk mentransfer Ca2+, sebuah kompleks terbentuk antara IP3R residen ER dan saluran anion 1 yang bergantung pada tegangan (VDAC1) di dalam membran luar mitokondria [161,163,164].Grp75, suatu protein sitosol, membentuk tambatan antara saluran untuk memfasilitasi transfer Ca2+ ke mitokondria [165].

Mitofusin 2 juga terlibat dalam penambatan ER-mitokondria dan serapan kalsium mitokondria [105], meskipun ada beberapa perdebatan mengenai peran sebenarnya (diulas dalam [166]). MCS antara RE dan mitokondria, yang terutama terjadi pada RE tubular, jelas sangat penting untuk homeostasis ion kalsium [85]. IP3R juga memediasi transfer kalsium ke lisosom di ER-lisosom MCS (167).

Setelah ion kalsium ER habis, masuknya Ca2+ dari sumber ekstraseluler diperlukan untuk mengisi kembali konsentrasi Ca2+ lumenal. Pengangkutan Ca2+ ke dalam sel dilakukan melalui kerja sama STIM1 dan Orai1.

Setelah simpanan kalsium habis, protein residen ER STIM1 (168) dan saluran kalsium membran plasma, Orai1 (169), direkrut ke ER-PM MCS (170) di mana mereka membentuk kompleks (171). Orai1 adalah saluran kalsium aktif pelepasan kalsium (CRAC) yang terbuka ketika interaksi dengan STIM1 terjadi [172]. Proses masuknya Ca2+ ini dikenal sebagai pemasukan kalsium yang dioperasikan di toko (SOCE).

Ca2+ yang memasuki sel kemudian diangkut ke UGD melalui pompa sarco/endoplasmic-reticulumCa2+ ATPase (SERCA). Pompa ini mengeluarkan ATP untuk mengangkut ion kalsium melawan gradien konsentrasi Ca2+ ke dalam RE, mengisi kembali simpanan kalsium lumenal [173–175].

Dari penelitian yang dirangkum di sini, jelas bahwa MCS dengan mitokondria dan membran plasma masing-masing bertanggung jawab atas pelepasan ion kalsium dari RE dan masuknya daerah ekstraseluler. STIM1 juga memainkan peran penting dalam dinamika ER, dengan menghubungkan tubulus ER dengan mikrotubulus yang sedang tumbuh untuk membentuk tip attachment complexes (TACs), seperti yang dijelaskan dalam Bagian 3.1.3.

2.2.6. MCS: Kontrol Fisi dan Fusi Membran

Aspek menarik dari fungsi MCS adalah bahwa dalam beberapa kasus, mereka bertindak sebagai titik panas untuk fisi membran atau fusi organel yang terikat pada RE. Misalnya, pembelahan mitokondria terjadi pada titik di mana mereka berkontak dengan tubulus ER dan menjadi menyempit sebelum protein pembelahan Drp1 diperkaya [38,73].

Drp1 selalu terakumulasi pada, atau di sebelah, kontak ER–ER-mitokondria. Menariknya, Drp1 baru-baru ini terbukti memfasilitasi pembentukan tubulus ER dan dilokalisasi pada semua tubulus ER pada tingkat rendah, serta menghasilkan tempat untuk interaksi mitokondria-ER dan fisi mitokondria [42]. Namun, peran dalam menghasilkan tubulus ER ini tidak memerlukan aktivitas GTPase Drp10, yang penting untuk fisi mitokondria [42].

Fusi mitokondria juga telah terbukti terjadi lebih sering ketika mitokondria melekat pada RE (38). Seperti disebutkan di atas, RE juga membentuk kontak dengan endosom awal, dan ini juga dapat menjadi tempat pembelahan endosom (176).

Salah satu isoform dari protein pemutus mikrotubuluspastin terlokalisasi pada membran ER, dan berinteraksi dengan protein ESCRT endosom awal IST1 pada kontak endosom awal ER untuk mendorong pembelahan dan penyortiran tubulus endosom. Mengganggu interaksi ini menyebabkan kesalahan penyortiran enzim lisosom dan cacat lisosom, yang mungkin menjadi alasan mendasar mengapa mutasi spastin menyebabkan paraplegia spastik herediter (177).

Protein ER lain, reticulon 3L, baru-baru ini terbukti direkrut ke situs kontak ER-endosom oleh Rab9 dan mendorong pematangan dan penyortiran endosom (178), kemungkinan menjelaskan mengapa pematangan endosom berkorelasi dengan peningkatan interaksi dengan ER (75). Akan menarik untuk menentukan apakah jalur ini sama atau berbeda.

Lebih dari 90% endosom/lisosom akhir berhubungan dengan ER [38,179] dan 80% peristiwa fisi endosom terjadi ketika dikaitkan dengan ER [176]. Retromer mendorong penyortiran dan daur ulang material dari endosom akhir ke aparatus Golgi, dan pemotongan tubulus retromer terjadi pada titik kontak dengan RE dan memerlukan protein membran ER, TMCC1 yang terakumulasi pada lokasi kontak ER-endosom, protein pengikat aktin coronin 1 [179], dan kompleks WASH [127] dan interaksinya, strumpelin [177].

For more information:1950477648nn@gmail.com