Sindrom Pernafasan Akut Parah Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Imunitas yang Didapat Secara Alami versus Imunitas yang Diinduksi Vaksin, Infeksi Ulang versus Infeksi Terobosan: Studi Kohort Retrospektif

Latar belakang.

Menurunnya perlindungan terhadap infeksi sindrom pernapasan akut coronavirus 2 (SARS-CoV-2) yang diberikan oleh 2 dosis vaksin BNT162b2 dimulai segera setelah inokulasi dan menjadi substansial dalam waktu 4 bulan. Dengan demikian, dampak infeksi sebelumnya pada insiden infeksi ulang SARS-CoV-2 tidak jelas. Oleh karena itu, kami memeriksa perlindungan jangka panjang dari kekebalan yang diperoleh secara alami (perlindungan yang diberikan oleh infeksi sebelumnya) dibandingkan dengan kekebalan yang diinduksi oleh vaksin.

Efek perlindungan kekebalan jangka panjang berarti bahwa ketika sistem kekebalan manusia menghasilkan respons kekebalan terhadap penyakit atau patogen tertentu, yaitu dapat mengenali dan menyerangnya, sistem kekebalan akan meninggalkan sel memori kekebalan yang sesuai setelah tanggapan ini. Sel-sel memori kekebalan ini dapat bertahan lama di dalam tubuh, siap untuk menyerang patogen yang sama lagi kapan saja. Saat seseorang terpapar patogen lagi, sistem kekebalan tubuh akan segera melancarkan respons imun untuk membersihkan patogen dengan cepat.

Dengan cara ini, tubuh memperoleh pertahanan kekebalan yang tahan lama terhadap penyakit atau patogen, sehingga terhindar dari infeksi ulang. Dari sudut pandang ini, biasanya kita juga perlu meningkatkan kekebalan kita. Ditemukan dalam catatan bahwa Cistanche memiliki fungsi meningkatkan kekebalan karena polisakarida Cistanche dapat mengatur sistem kekebalan tubuh, mengaktifkan sel-sel kekebalan tubuh, dan meningkatkan fagositosis makrofag. Meningkatkan kemampuan limfosit T sitotoksik untuk membunuh sel kanker sehingga meningkatkan imunitas.

Klik untuk mengetahui bubuk ekstrak cistanche tubulosa

Metode.

Sebuah studi observasi retrospektif terhadap 124 500 orang, membandingkan 2 kelompok: (1) individu naif SARS-CoV-2-yang menerima 2-rejimen dosis vaksin BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2, dan ( 2) individu yang sebelumnya terinfeksi yang belum divaksinasi. Dua model regresi logistik multivariat diterapkan, mengevaluasi empat hasil terkait-2-SARS-CoV—infeksi, penyakit bergejala (penyakit virus corona 2019 [COVID-19]), rawat inap, dan kematian—antara 1 Juni dan 14 Agustus 2021, saat varian Delta dominan di Israel.

Hasil.

Penerima vaksin naif SARS-CoV-2-memiliki risiko 13,06-kali lipat (interval kepercayaan [CI] 95 persen, 8,08–21,11) peningkatan risiko infeksi terobosan dengan varian Delta dibandingkan dengan individu yang sebelumnya terinfeksi tidak divaksinasi ketika peristiwa pertama (infeksi atau vaksinasi) terjadi selama Januari dan Februari 2021. Peningkatan risiko juga signifikan untuk gejala penyakit. Saat membiarkan infeksi terjadi kapan saja antara Maret 2020 dan Februari 2021, bukti berkurangnya kekebalan yang didapat secara alami ditunjukkan, meskipun vaksin naif SARS-CoV-2 masih memiliki 596-kali lipat (95 persen CI: 4,85–7,33) peningkatan risiko infeksi terobosan dan 7,13-kali lipat (95 persen CI: 5,51–9,21) peningkatan risiko penyakit bergejala.

Kesimpulan.

Kekebalan yang didapat secara alami memberikan perlindungan yang lebih kuat terhadap infeksi dan penyakit bergejala yang disebabkan oleh varian Delta dari SARS-CoV-2, dibandingkan dengan kekebalan yang disebabkan oleh vaksin BNT162b2 2-dosis.

Kata kunci.

COVID-19; SARS-CoV-2}}; vaksinasi; kekebalan yang didapat secara alami; kekebalan yang diinduksi oleh vaksin.

Jumlah korban yang besar akibat infeksi sindrom pernafasan akut coronavirus 2 (SARS-CoV-2) yang parah telah menyebabkan kesehatan global dan sumber daya perawatan kesehatan menciptakan kebutuhan mendesak untuk memperkirakan bagian mana dari populasi yang dilindungi terhadap penyakit coronavirus 2019 (COVID{ {4}}) pada waktu tertentu untuk menetapkan kebijakan perawatan kesehatan seperti penguncian dan untuk menilai kemungkinan kekebalan kawanan.

Meskipun tingkat antibodi mungkin berguna untuk menilai perlindungan jangka pendek pada tingkat populasi, hingga saat ini, masih belum ada konsensus tentang pengukuran jangka panjang berbasis bukti untuk menilai korelasi kekebalan dari perlindungan [1]. Kurangnya korelasi perlindungan ini telah menyebabkan pendekatan yang berbeda dalam hal alokasi sumber daya vaksin, seperti kebutuhan pemberian vaksin pada pasien yang sembuh.

Dengan demikian, bukti berkurangnya kekebalan akibat vaksin terhadap penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) telah muncul [2–7], meskipun penelitian telah menunjukkan bahwa pengurangan ini lebih ringan terhadap penyakit parah, yang berarti individu yang divaksinasi lebih terlindungi terhadap penyakit parah daripada yang tidak divaksinasi, bahkan jika infeksi terobosan (infeksi setelah vaksinasi) terjadi [8]. Di samping pertanyaan tentang perlindungan jangka panjang terhadap infeksi yang diberikan oleh vaksin, tingkat dan durasi infeksi SARS-CoV sebelumnya-2 memberikan perlindungan terhadap infeksi berulang juga masih belum jelas.

Terlepas dari kurangnya penelitian yang meneliti perlindungan jangka panjang terhadap infeksi ulang [9, 10], ada tantangan dalam mendefinisikan infeksi ulang dibandingkan dengan pelepasan virus yang berkepanjangan [11]. Meskipun ada kasus yang jelas, yaitu, 2 peristiwa klinis terpisah dengan 2 urutan virus yang berbeda, hanya mengandalkan kasus ini kemungkinan besar akan menyebabkan perkiraan insiden infeksi ulang yang terlalu rendah. Kriteria yang berbeda berdasarkan informasi yang lebih banyak tersedia telah disarankan [12], seperti, misalnya, pedoman Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC) mengacu pada 2 positif SARS-CoV-2 polymerase chain reaction (PCR) hasil tes setidaknya terpisah 90 hari [13].

Tantangan-tantangan ini dan solusi yang disarankan CDC untuk mengatasinya, memerlukan tindak lanjut jangka panjang dan akses gratis dan tersedia untuk pengujian, sebagian besar difasilitasi oleh organisasi layanan kesehatan terintegrasi, meskipun hal ini tidak menghilangkan risiko meremehkan. Menggunakan kriteria yang mirip dengan CDC, studi berbasis populasi menunjukkan kekebalan yang diperoleh secara alami [14, 15] tanpa tanda-tanda penurunan kekebalan selama setidaknya 7 bulan, meskipun perlindungan lebih rendah untuk mereka yang berusia 65 tahun atau lebih [9].

Sekarang, ketika waktu yang cukup telah berlalu sejak awal pandemi dan penyebaran vaksin, kita dapat memeriksa perlindungan jangka panjang dari kekebalan yang didapat secara alami dibandingkan dengan yang diberikan oleh vaksin. Untuk tujuan ini, kami membandingkan tingkat kejadian infeksi terobosan dengan tingkat kejadian infeksi ulang, memanfaatkan database terkomputerisasi terpusat dari Maccabi Healthcare Services (MHS), Organisasi Pemeliharaan Kesehatan terbesar kedua di Israel.

METODE

Desain Studi dan Populasi

Sebuah studi kohort retrospektif dilakukan. Populasi penelitian termasuk anggota MHS berusia 16 tahun atau lebih yang telah dua kali divaksinasi sebelum 28 Februari 2021 atau yang memiliki infeksi SARS-CoV-2 yang terdokumentasi pada 28 Februari 2021. Studi ini hanya menyertakan orang yang menerima mRNA BioNTech/Pfizer BNT162b2 vaksin, yang diberikan kepada sebagian besar penduduk Israel.

Variabel Paparan: Kelompok Studi

Populasi penelitian yang memenuhi syarat dibagi menjadi 2 kelompok: (1) individu yang divaksinasi penuh dan naif SARS-CoV-2-, yaitu, anggota MHS yang menerima 2 dosis vaksin BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 sebelum 28 Februari 2021 dan tidak menerima dosis ketiga pada akhir masa studi dan tidak memiliki hasil tes polymerase chain reaction (PCR) yang positif pada 1 Juni 2021; dan (2) individu terinfeksi yang tidak divaksinasi sebelumnya, yaitu, anggota MHS yang memiliki tes PCR SARS-CoV-2 positif yang dicatat paling lambat 28 Februari 2021 dan yang belum divaksinasi hingga akhir periode studi. Kelompok yang divaksinasi penuh adalah kelompok pembanding (referensi) dalam penelitian kami.

Variabel dependen

Kami mengevaluasi 4 hasil terkait SARS-CoV-2-: infeksi SARS-CoV-2 terkonfirmasi PCR yang terdokumentasi, COVID-19, rawat inap terkait COVID-19-, dan kematian. Hasil dievaluasi selama periode tindak lanjut dari 1 Juni hingga 14 Agustus 2021, sesuai dengan waktu di mana varian Delta (B.1.617.2) menjadi dominan di Israel [16], sebelum penyebaran varian Omicron.

Analisis statistik

Dua model diterapkan untuk mengevaluasi 4 hasil terkait SARS-CoV-2-sebagai variabel dependen, sedangkan kelompok studi adalah variabel independen utama. Dalam kedua model, kami memperkirakan kekebalan yang diperoleh secara alami versus kekebalan yang diinduksi oleh vaksin untuk setiap hasil, dengan menerapkan regresi logistik untuk menghitung rasio odds (OR) antara 2 kelompok dengan interval kepercayaan 95 persen (CI) terkait. Hasilnya kemudian disesuaikan dengan komorbiditas yang mendasarinya, termasuk obesitas, penyakit kardiovaskular, diabetes, hipertensi, penyakit ginjal kronis, kanker, dan kondisi imunosupresi. Selain itu, untuk setiap model, untuk menilai kekuatan potensial dari pembaur yang tidak terukur, kami melakukan analisis sensitivitas menggunakan metrik nilai-E [17]. Nilai-E didefinisikan sebagai kekuatan asosiasi minimum yang perlu dimiliki oleh pembaur yang tidak terukur dengan paparan dan hasil untuk sepenuhnya menjelaskan hubungan paparan-hasil tertentu, tergantung pada kovariat yang diukur [18].

Model 1: Individu yang Sebelumnya Terinfeksi vs Divaksinasi, Dengan Pencocokan Waktu Kejadian Pertama

Dalam model 1, kami memeriksa kekebalan yang didapat secara alami dan kekebalan yang diinduksi oleh vaksin dengan membandingkan kemungkinan hasil terkait SARS-CoV-2-antara individu yang terinfeksi sebelumnya yang belum pernah divaksinasi dengan SARS-CoV yang divaksinasi penuh-2-naif individu. Kelompok-kelompok ini dicocokkan dengan rasio 1:1 berdasarkan usia, jenis kelamin, GSA, dan waktu kejadian pertama. Peristiwa pertama (paparan awal) adalah waktu pemberian dosis kedua vaksin atau waktu infeksi SARS-CoV yang didokumentasikan-2 (hasil tes PCR positif), keduanya terjadi antara 1 Januari 2021 dan 28 Februari 2021. Dengan demikian, kami mencocokkan waktu "aktivasi kekebalan" dari kedua kelompok, memeriksa perlindungan jangka panjang yang diberikan saat vaksinasi atau infeksi terjadi dalam periode yang sama. Interval 3-bulan antara paparan dan hasil diterapkan untuk mendeteksi infeksi ulang (berlawanan dengan pelepasan virus yang berkepanjangan) dengan mengikuti panduan 90-hari dari CDC.

Model 2: Individu yang Sebelumnya Terinfeksi vs Divaksinasi, Tanpa Mencocokkan Waktu Kejadian Pertama

Dalam model 2, kami membandingkan penerima vaksin naif SARS-CoV-2 dengan individu yang tidak divaksinasi dan yang sebelumnya terinfeksi sementara dengan sengaja tidak mencocokkan waktu kejadian pertama (paparan) (yaitu vaksinasi atau infeksi), untuk membandingkan vaksin yang diinduksi kekebalan terhadap kekebalan yang diperoleh secara alami, terlepas dari waktu infeksi. Oleh karena itu, pencocokan dilakukan dengan rasio 1:1 berdasarkan usia, jenis kelamin, dan GSA saja. Mirip dengan model 1, salah satu peristiwa (vaksinasi atau infeksi) harus terjadi sebelum 28 Februari untuk memungkinkan interval 90-hari. Hasil studi 4 SARS-CoV-2 sama untuk model ini, dievaluasi selama periode tindak lanjut yang sama.

Selain itu, kami menyertakan analisis sensitivitas yang membahas waktu vaksinasi. Karena individu dengan penyakit kronis terutama divaksinasi antara Desember dan Februari, kami melakukan desain model 2 yang sama, kali ini dengan mereka yang divaksinasi kemudian, antara Maret dan April 2021, oleh karena itu membandingkan SARS-CoV-2 naif Maret dan April penerima vaksin kepada mereka yang tidak divaksinasi dan sebelumnya terinfeksi kapan saja hingga 28 Februari 2021 (untuk memungkinkan interval 90-hari).

Akhirnya, kami melakukan model analisis alternatif untuk mengatasi kemungkinan bias seleksi yang mewajibkan individu yang sebelumnya terinfeksi untuk tidak divaksinasi hingga akhir masa tindak lanjut serta individu yang divaksinasi tidak menerima dosis booster (ketiga) pada saat itu. , saat kampanye vaksinasi ulang dimulai pada 31 Juli 2021. Oleh karena itu, kami menerapkan regresi bahaya proporsional Cox untuk menghitung rasio bahaya (HR) infeksi SARS-CoV-2 dan infeksi SARS-CoV-2 gejala antara kelompok dengan interval kepercayaan 95 persen (CI) terkait. Status vaksinasi peserta ditentukan pada 1 Juni (awal periode tindak lanjut), dan untuk setiap orang tindak lanjut berakhir paling awal dari peristiwa ini: hasil yang diuji (infeksi atau infeksi simtomatik), vaksinasi (baik a dosis pertama untuk anggota kelompok yang sebelumnya terinfeksi atau dosis ketiga untuk mereka yang berada dalam kelompok yang divaksinasi), atau akhir masa tindak lanjut. Pencocokan yang sama diterapkan, serta penyesuaian untuk variabel yang sama.

Analisis dilakukan menggunakan Python versi 3.73 dengan paket stats model. P < 0,05 dianggap signifikan secara statistik.

Deklarasi Etika

Studi ini disetujui oleh dewan peninjau institusional (IRB) MHS (Maccabi Healthcare Services). Karena desain penelitian retrospektif, informed consent dibebaskan oleh IRB, dan semua detail identifikasi peserta dihapus sebelum analisis komputasi.

HASIL

Secara keseluruhan, 673 676 anggota MHS berusia 16 tahun ke atas memenuhi syarat untuk kelompok studi individu naif SARS-CoV-2-yang divaksinasi penuh, dan 62 883 memenuhi syarat untuk kelompok studi individu yang terinfeksi sebelumnya yang tidak divaksinasi (Gambar Tambahan 1). Dari mereka yang sebelumnya terinfeksi sejak awal pandemi hingga Februari 2021, yang berpotensi memenuhi syarat untuk kelompok studi individu yang tidak divaksinasi dan terinfeksi sebelumnya, tercatat 693 kematian terkait-19-COVID. Usia rata-rata kematian adalah 78 tahun (SD 12), dan 90 persen kematian terjadi pada mereka yang berusia 60 tahun ke atas.

Model 1:Individu yang Sebelumnya Terinfeksi vs Divaksinasi, Dengan Pencocokan Waktu Kejadian Pertama

Dalam model 1, kami mencocokkan 16 215 orang di setiap grup. Secara keseluruhan, karakteristik demografi serupa di antara kelompok, dengan beberapa perbedaan dalam profil komorbiditasnya (Tabel 1, model 1).

Selama periode tindak lanjut, tercatat 257 kasus infeksi SARS-CoV-2, 238 di antaranya terjadi pada kelompok yang divaksinasi (infeksi terobosan) dan 19 pada kelompok yang sebelumnya terinfeksi (infeksi ulang) (Gambar Tambahan 2). Setelah menyesuaikan dengan komorbiditas, kami menemukan 1306-lipatan yang signifikan secara statistik (95 persen CI: 8,08 hingga 21,11) peningkatan risiko infeksi terobosan dibandingkan dengan infeksi ulang (P < 0,001). Terlepas dari usia Lebih besar dari atau sama dengan 60 tahun, tidak ada bukti statistik bahwa salah satu komorbiditas yang dinilai secara signifikan mempengaruhi risiko infeksi selama masa tindak lanjut (Tabel 2). Untuk lebih mengkarakterisasi hubungan dengan usia yang lebih tua, kami menambahkan analisis interaksi yang menghasilkan istilah interaksi usia yang tidak signifikan (P=0,79) yang tidak signifikan secara statistik Lebih dari atau sama dengan 60 tahun, vaksinasi, dan risiko infeksi insiden .

Nilai-E untuk infeksi terobosan adalah 25,61 (dan 15,64 untuk batas bawah CI). Dengan demikian, perancu tak terukur yang tidak termasuk dalam model regresi yang terkait dengan 2-dosis vaksinasi dan dengan hasil infeksi terobosan dengan OR 25,61 masing-masing dapat menjelaskan batas kepercayaan yang lebih rendah, meskipun perancu yang lebih lemah tidak.

Adapun gejala infeksi SARS-COV-2 selama masa tindak lanjut, tercatat 199 kasus, 191 di antaranya pada kelompok yang divaksinasi dan 8 pada kelompok yang sebelumnya terinfeksi. Gejala untuk semua analisis dicatat dalam database pusat dalam waktu 5 hari setelah uji reaksi berantai transkripsi polimerase terbalik (RT-PCR) positif untuk 90 persen pasien dan termasuk terutama demam, batuk, kesulitan bernapas, diare, kehilangan rasa atau bau. , mialgia, kelemahan, sakit kepala, dan sakit tenggorokan. Setelah disesuaikan dengan komorbiditas, kami menemukan risiko 2702-kali lipat (95 persen CI: 12,7 hingga 57,5) untuk infeksi terobosan simtomatik dibandingkan dengan infeksi ulang simtomatik (P < 0,001) (Tabel Tambahan 1). Tak satu pun dari kovariat yang signifikan, kecuali untuk usia Lebih dari atau sama dengan 60 tahun. Analisis sensitivitas yang disesuaikan dengan frekuensi tes individu sebagai proksi untuk perilaku mencari perawatan kesehatan memang mengubah hasil (Data Tambahan).

Delapan kasus rawat inap terkait COVID-19-tercatat, semuanya dalam kelompok yang divaksinasi, dan tidak ada-19-kematian terkait COVID yang dicatat dalam kohort kami.

Model 2: Individu yang Sebelumnya Terinfeksi vs Divaksinasi, Tanpa Mencocokkan Waktu Kejadian Pertama

Dalam model 2, kami mencocokkan 46 035 orang di setiap kelompok (sebelumnya terinfeksi vs divaksinasi) (Tabel 1). Gambar 1 menunjukkan distribusi tepat waktu dari infeksi pertama pada individu yang terinfeksi ulang.

Ketika membandingkan individu yang divaksinasi dengan mereka yang sebelumnya terinfeksi kapan saja (termasuk selama tahun 2020), kami menemukan bahwa selama periode tindak lanjut, tercatat 748 kasus infeksi SARS-CoV-2, 640 di antaranya berada di vaksinasi. kelompok (infeksi terobosan) dan 108 pada kelompok yang sebelumnya terinfeksi (infeksi ulang). Setelah disesuaikan dengan komorbiditas, peningkatan risiko 596-kali lipat (95 persen CI: 4,85 hingga 7,33) peningkatan risiko infeksi terobosan dibandingkan dengan infeksi ulang dapat diamati (P ​​< 0,001) (Tabel 3). Terlepas dari tingkat SES dan usia Lebih dari atau sama dengan 60, yang juga tetap signifikan dalam model ini, tidak ada bukti statistik bahwa salah satu penyakit penyerta secara signifikan memengaruhi risiko infeksi. Nilai-E untuk infeksi terobosan adalah 11,4 (dan 9,17 untuk batas bawah CI).

Secara keseluruhan, tercatat 552 kasus gejala SARS-CoV-2, 484 pada kelompok yang divaksinasi dan 68 pada kelompok yang sebelumnya terinfeksi. Ada 7.13- kali lipat (95 persen CI: 5,51 hingga 9,21) peningkatan risiko infeksi terobosan simtomatik dibandingkan infeksi ulang simptomatik (Tabel Tambahan 2). Rawat inap terkait COVID-19-masing-masing terjadi pada 1 dan 19 dari kelompok infeksi ulang dan infeksi terobosan. Tidak ada kematian-19-terkait COVID yang dicatat. Mirip dengan model 1, analisis sensitivitas yang disesuaikan dengan frekuensi pengujian tidak secara material mengubah OR untuk infeksi atau infeksi simtomatik (Data Tambahan).

Analisis sensitivitas kedua memperhitungkan waktu vaksinasi. Kami mencocokkan 46 818 orang di setiap kelompok (yang sebelumnya terinfeksi vs penerima vaksin selanjutnya, yaitu mereka yang divaksinasi antara Maret dan April 2021) (Tabel Tambahan 7). Saat membandingkan penerima vaksin berikutnya dengan mereka yang sebelumnya terinfeksi setiap saat (sejak 2020), tercatat 570 kasus infeksi SARS-CoV-2, 463 di antaranya berada di kelompok yang divaksinasi Maret–April (infeksi terobosan) dan 107 di kelompok yang terinfeksi sebelumnya (infeksi ulang). Setelah disesuaikan dengan komorbiditas, peningkatan risiko 463-kali lipat (95 persen CI: 3,53 hingga 5,38) untuk infeksi terobosan dibandingkan dengan infeksi ulang dapat diamati (Tambahan Tabel 8). Untuk kasus bergejala, terdapat 667-kali lipat (95 persen CI: 4,9 hingga 9,06) peningkatan risiko infeksi terobosan bergejala dibandingkan infeksi ulang bergejala (Tambahan Tabel 9). Ada 7 kasus rawat inap terkait COVID-19-, 4 di antaranya di antara vaksin April–Maret dan 3 di antara yang sebelumnya terinfeksi. Terakhir, analisis sensitivitas yang memasukkan model alternatif (regresi hazard proporsional Cox) menghasilkan hasil yang serupa (Data Tambahan).

DISKUSI

Ini adalah studi observasi dunia nyata terbesar yang membandingkan kekebalan yang didapat secara alami, diperoleh melalui infeksi SARSCoV-2 sebelumnya, dengan kekebalan yang diinduksi oleh vaksin, yang diberikan oleh vaksin mRNA BNT162b2. Kelompok besar kami, yang dimungkinkan oleh peluncuran cepat kampanye vaksinasi massal Israel, memungkinkan kami menyelidiki risiko infeksi tambahan—entah infeksi terobosan pada individu yang divaksinasi atau infeksi ulang pada orang yang terinfeksi sebelumnya—dalam jangka waktu yang lebih lama daripada yang dijelaskan sejauh ini.

Analisis kami menunjukkan bahwa vaksin SARS-CoV-2-naif memiliki peningkatan risiko 13,06-kali lipat untuk infeksi terobosan dengan varian Delta dibandingkan dengan yang sebelumnya terinfeksi ketika peristiwa pertama (infeksi atau vaksinasi) terjadi selama Januari dan Februari 2021. Peningkatan risiko juga signifikan untuk penyakit bergejala.

Memperluas pertanyaan penelitian untuk memeriksa sejauh mana fenomena tersebut, kami mengizinkan infeksi pertama terjadi kapan saja antara Maret 2020 hingga Februari 2021 (ketika varian berbeda dominan di Israel), dibandingkan dengan vaksinasi hanya pada Januari dan Februari 2021. hasil dapat menunjukkan berkurangnya kekebalan yang diperoleh secara alami terhadap varian Delta, mereka yang divaksinasi masih berisiko 5,96-kali lipat untuk infeksi terobosan dan 7,13-kali lipat peningkatan risiko untuk penyakit bergejala dibandingkan dengan yang sebelumnya terjangkit. Penerima vaksin SARS-CoV-2-naif memiliki lebih banyak rawat inap terkait COVID-19- dibandingkan dengan mereka yang sebelumnya terinfeksi, meskipun jumlahnya terlalu kecil untuk menentukan signifikansi statistik. Yang penting, tidak ada kematian terkait COVID{11}}dalam kedua kelompok yang tercatat.

Perlindungan menguntungkan yang diberikan oleh kekebalan yang diperoleh secara alami yang ditunjukkan oleh analisis ini dapat dijelaskan oleh respons kekebalan yang lebih luas terhadap protein SARS-CoV-2 daripada yang dihasilkan oleh aktivasi kekebalan protein anti-lonjakan yang diberikan oleh vaksin [19, 20]. Namun, karena korelasi perlindungan belum terbukti [1, 21], termasuk peran Sel-B [22] dan kekebalan sel-T [23, 24], ini tetap menjadi hipotesis. Studi kami cocok dengan laporan CDC [10], memeriksa kohort di California dan New York, menunjukkan bahwa perlindungan yang diinduksi oleh infeksi lebih penting daripada kekebalan yang diinduksi oleh vaksin selama periode Delta. Laporan tersebut menunjukkan tren yang berlawanan selama periode dominan Alpha sebelumnya; namun, batasan yang signifikan, yang juga dibahas oleh para peneliti laporan ini, berkaitan dengan kurangnya penanganan waktu yang bervariasi sejak vaksinasi, yang dapat membiaskan hasilnya, terutama pada tahap awal tindak lanjut.

Studi kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, karena varian Delta adalah galur dominan di Israel selama periode hasil, penurunan perlindungan jangka panjang vaksin dibandingkan dengan yang diberikan oleh infeksi sebelumnya tidak dapat dipastikan terhadap galur lain, termasuk varian Omicron. Kedua, analisis kami membahas perlindungan yang hanya diberikan oleh vaksin BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 dan karenanya tidak membahas vaksin lain atau perlindungan jangka panjang setelah dosis ketiga, penilaian yang mungkin memerlukan lebih banyak data sebelum dilakukan.

Selain itu, karena ini adalah studi dunia nyata observasional, di mana skrining PCR tidak dilakukan oleh protokol yang telah ditentukan sebelumnya, kami mungkin meremehkan infeksi tanpa gejala, karena orang-orang ini sering tidak dites. Kekhawatiran terkait adalah bahwa frekuensi pengujian PCR berbeda antar kelompok, yang berarti bahwa 1 kelompok memanifestasikan perilaku pencarian kesehatan yang berbeda selama pandemi dan oleh karena itu berpotensi lebih terdiagnosis daripada lebih terinfeksi. Untuk mengatasi potensi bias deteksi tersebut, kami melakukan analisis sensitivitas di mana jumlah tes PCR yang dilakukan selama pandemi telah disesuaikan, sebagai proksi untuk-19-perilaku pencarian kesehatan terkait COVID. Temuan menunjukkan bahwa penyesuaian ini tidak mengubah hasil. Selain itu, analisis tersebut bermanfaat untuk mengatasi potensi bias keberlangsungan hidup, yang mungkin telah menjelaskan perlindungan yang lebih kuat dari kelompok yang terinfeksi sebelumnya yang tidak divaksinasi. Seperti yang dilaporkan dalam hasil, kematian terkait COVID-19-pada kelompok ini (sebelum periode hasil) dievaluasi sekitar 1 persen dengan usia rata-rata 78 tahun.

Oleh karena itu, tampaknya tidak secara keseluruhan memperhitungkan perlindungan signifikan yang diberikan oleh infeksi alami pada kelompok umur yang berbeda. Selain itu, karena individu dengan penyakit kronis terutama divaksinasi antara Desember dan Februari, perancu dengan indikasi perlu dipertimbangkan; meskipun kelompok agak berbeda dalam profil komorbiditas mereka, penyesuaian untuk obesitas, penyakit kardiovaskular, diabetes, hipertensi, penyakit ginjal kronis, penyakit paru obstruktif kronik, kanker, dan imunosupresi hanya berdampak kecil pada perkiraan efek dibandingkan dengan OR yang tidak disesuaikan.

Oleh karena itu, perancu residual oleh faktor-faktor yang tidak terukur tidak mungkin terjadi. Meskipun demikian, untuk menilai apakah hubungan antara infeksi atau vaksinasi sebelumnya dan infeksi berikutnya (terobosan atau infeksi ulang) dapat dikaitkan dengan perancu yang tidak terukur, misalnya, oleh perilaku kelompok yang berbeda (seperti jarak sosial dan pemakaian masker) , kami menghitung nilai-E untuk pengganggu yang tidak terukur. Nilai-E untuk kedua model menunjukkan bahwa hanya hubungan yang sangat kuat antara kedua kelompok (divaksinasi vs individu yang sebelumnya terinfeksi) dan perilaku mencari perawatan kesehatan, dan perilaku mencari perawatan kesehatan dan hasil dari infeksi berikutnya (terobosan atau infeksi ulang) akan memperhitungkan semua hubungan yang diamati antara memvaksinasi pasien yang sembuh dan penurunan risiko infeksi ulang.

Untuk mengatasi masalah ini lebih lanjut, kami melakukan analisis sensitivitas yang berbeda, di mana kami menerapkan desain model 2 yang sama, membandingkan mereka yang sebelumnya terinfeksi setiap saat dengan penerima vaksin selanjutnya, yaitu mereka yang menyelesaikan dosis kedua antara Maret dan April 2021. Kali ini, kelompok yang terakhir memiliki penyakit penyerta yang sedikit lebih banyak daripada yang sebelumnya terinfeksi, meskipun sekali lagi hal ini tidak ditemukan berpengaruh secara signifikan. Hasilnya menunjukkan berkurangnya kekebalan yang diinduksi vaksin terhadap varian Delta dan masih menunjukkan peningkatan risiko bagi mereka yang divaksinasi. Vaksin-vaksin berikutnya memiliki risiko 4,63-kali lipat untuk infeksi terobosan dan 6,67-kali lipat risiko penyakit bergejala dibandingkan dengan yang terinfeksi sebelumnya.

Terakhir, sesuai peraturan Israel, dosis kedua diberikan dalam 21-28 hari dari dosis pertama, kami tidak dapat menilai apakah perpanjangan interval antara dosis mempengaruhi efektivitas. Analisis ini menunjukkan bahwa kekebalan yang diperoleh secara alami memberikan perlindungan yang lebih tahan lama dan lebih kuat terhadap infeksi dan penyakit bergejala akibat varian Delta dari SARS-CoV-2, dibandingkan dengan kekebalan yang diinduksi vaksin dosis BNT162b2 2-.

Data pelengkap

Bahan pelengkap tersedia di Clinical Infectious Diseases online. Terdiri dari data yang disediakan oleh penulis untuk kepentingan pembaca, materi yang diposting tidak disalin dan merupakan tanggung jawab penulis, jadi pertanyaan atau komentar harus ditujukan kepada penulis terkait.

CATATAN

Dukungan keuangan. Tidak ada pendanaan eksternal untuk proyek tersebut.

Potensi konflik kepentingan. Semua penulis: Tidak ada konflik kepentingan yang dilaporkan. Semua penulis telah menyerahkan Formulir ICMJE untuk Pengungkapan Potensi Konflik Kepentingan. Konflik yang dianggap editor relevan dengan isi naskah telah diungkapkan.

Referensi

1. Krammer F. Korelasi perlindungan untuk vaksin SARS-CoV-2 sangat dibutuhkan. Nat Med 2021 277 2021; 27:1147–48.

2. Mizrahi B, Lotan R, Kalkstein N, dkk. Korelasi infeksi terobosan SARS-CoV-2-dengan waktu dari vaksin. Nat Commun 2021; 12:1–5.

3. ChemaiteAlly H, Tang P, Hasan MR, dkk. Menurunnya perlindungan vaksin BNT162b2 terhadap Infeksi SARS-CoV-2 di Qatar. N Engl J Med 2021; 385:e83.

4. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, dkk. Perlindungan penguat vaksin BNT162b2 terhadap Covid-19 di Israel. N Engl J Med 2021; 385:1393–400.

5. Levin EG, Lustig Y, Cohen C, dkk. Menurunnya respons imun humoral terhadap vaksin Covid BNT162b2-19 selama 6 Bulan. N Engl J Med 2021; 385:e84.

6. Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Alapi H, dkk. Viral load dari infeksi terobosan SARSCoV varian Delta-2 setelah vaksinasi dan booster dengan BNT162b2. Nat Med 2021; 2021:1–3.

7. Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Alapi H, dkk. Menurunnya efektivitas pengurangan viral load penguat SARS-CoV-2. medRxiv 2021:1237. Diakses 5 Januari 2022.

8. Tenforde MW, Self WH, Naioti EA, dkk. Efektivitas berkelanjutan dari vaksin PfizerBioNTech dan Moderna terhadap rawat inap terkait COVID-19 pada orang dewasa — Amerika Serikat, Maret–Juli 2021. Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70:1156.

9. Hansen CH, Michlmayr D, Gubbels SM, Mølbak K, Ethelberg S. Penilaian perlindungan terhadap infeksi ulang dengan SARS-CoV-2 di antara 4 juta individu yang diuji PCR di Denmark pada tahun 2020: studi observasi tingkat populasi. Lancet 2021; 397:1204–12.

10. León TM, Dorabawila V, Nelson L, dkk. Kasus COVID-19 dan rawat inap berdasarkan status vaksinasi COVID-19 dan diagnosis COVID-19 sebelumnya — California dan New York, Mei–November 2021. Pusat Pengendalian Penyakit MMWR Office 2022; 71:4. Diakses 9 Februari 2022.

11. Iwasaki A. Apa arti infeksi ulang untuk COVID-19. Lancet Menginfeksi Dis 2021; 21:3–5.

12. Tomassini S, Kotecha D, Burung PW, Folwell A, Biju S, Tang JW. Menetapkan kriteria untuk infeksi ulang SARS-CoV-2: enam kemungkinan kasus. J Menginfeksi; 82:282–327. Diakses 15 Januari 2022.

13. Infeksi ulang. 2020.

14. Perez G, Banon T, Gazit S, dkk. Proporsi infeksi ulang 1 hingga 1000 SARS-CoV-2 pada anggota penyedia layanan kesehatan besar di Israel: laporan awal. 2021.

15. Lumley SF, O'Donnell D, Stoesser NE, dkk. Status antibodi dan kejadian infeksi SARS-CoV-2 pada petugas kesehatan. N Engl J Med 2021; 384:533–40.

16. Varian SARS-CoV-2 dalam sekuens yang dianalisis, Israel.

17. VanderWeele TJ. Apakah Greenland, Ioannidis, dan Poole menentang kondisi ladang jagung? Pembelaan nilai-E. Int J Epidemiol 2021; dyab218:1–8.

18. Van Der Weele TJ, Ding P. Analisis sensitivitas dalam penelitian observasional: memperkenalkan nilai-E. Ann Intern Med 2017; 167:268–74.

19. Vaksin mRNA Bettini E, Locci M. SARS-CoV-2: mekanisme imunologi dan seterusnya. Vaksin 2021; 9:147.

20. Sette A, Crotty S. Leading Edge Kekebalan adaptif terhadap SARS-CoV-2 dan COVID-19. Sel 2021; 184:861–80.

21. Chia WN, Zhu F, Ong SWX, dkk. Dinamika tanggapan antibodi penetral SARS-CoV-2 dan durasi kekebalan: studi longitudinal. Mikroba Lancet 2021; 2:e240–9.

22. Cho A, Muecksch F, Schaefer-Babajew D, dkk. Evolusi antibodi setelah vaksinasi mRNA SARSCoV-2. Alam 2021; 600:517–22.

23. Cohen KW, Linderman SL, Moodie Z, dkk. Analisis longitudinal menunjukkan memori kekebalan yang tahan lama dan luas setelah infeksi SARS-CoV-2 dengan respons antibodi yang bertahan dan memori sel B dan T. Laporan Sel Med 2021; 2:100354.

24. Lu Z, Laing ED, Pena-Damata J, dkk. Daya tahan respons sel T spesifik SARS-CoV-2-pada 12 bulan pasca infeksi. Jurnal Penyakit Menular 2021; 224:2010–19.

For more information:1950477648nn@gmail.com