Keamanan Lubiprostone pada Pasien Anak dengan Sembelit Fungsional: Uji Coba Label Terbuka NonacakⅠ
Dec 22, 2023
ABSTRAK
Tujuan:
Konstipasi fungsional pediatrik (PFC) mempengaruhi hingga 30% anak-anak. Perawatan yang ada saat ini seringkali tidak dapat meredakan gejala. Lubiprostone adalah aktivator saluran klorida yang bekerja secara lokal yang meningkatkan sekresi cairan ke usus kecil tanpa mempengaruhi konsentrasi elektrolit serum. Kami menilai keamanan/toleransi lubiprostone oral sebagai pengobatan PFC dalam penelitian 24-minggu.
Metode: Uji coba keamanan label terbuka fase 3 ini dilakukan pada bulan April dan November 2016 di 13 lokasi di AS termasuk pasien (usia 6–17 tahun) yang didiagnosis dengan PFC (kriteria Roma III). Pasien<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs.
Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 pasien. TEAE sebagian besar intensitasnya ringan, dengan gangguan gastrointestinal (diare, muntah) yang paling sering dilaporkan. Tidak ada masalah keamanan yang ditemukan pada tanda-tanda vital, pemeriksaan fisik singkat, dan tes laboratorium. Analisis subkelompok menilai dampak kategori usia, jenis kelamin, dan ras terhadap TEAE dan efek samping terkait pengobatan. Penilaian rata-rata peneliti terhadap efektivitas pengobatan (skala0–4) untuk kelompok lubiprostone 12- dan 24-mcg masing-masing adalah 2,8 dan 2,9 pada minggu ke 12, dan 2,7 dan 2,2 pada minggu 24.
Kesimpulan: Lubiprostone dapat ditoleransi dengan baik pada populasi anak. Insiden TEAE sebanding dengan yang diamati pada uji klinis sebelumnya dan pada orang dewasa.
Konstipasi fungsional pada anak (PFC) adalah kelainan umum yang mempengaruhi antara 00,7% dan 29,6% anak-anak di seluruh dunia dan mencakup 95% kasus sembelit pada masa kanak-kanak (1,2). Hal ini berhubungan dengan nyeri atau kerasnya buang air besar, retensi tinja, dan inkontinensia tinja (3), dan tetap menjadi tantangan bagi pasien, keluarga, dan penyedia layanan kesehatan, sehingga menyebabkan tekanan yang signifikan pada anak dan berdampak signifikan pada biaya layanan kesehatan (3,4) .Ketika konstipasi berlanjut hingga dewasa, penurunan kualitas hidup menyebabkan konsekuensi sosial yang negatif pada 20% pasien (5).
Tinjauan sistematis menunjukkan bahwa gejala berkepanjangan diamati pada sekitar 40% anak-anak yang mengalami konstipasi setelah 6-12 bulan pengobatan (6). Meskipun obat pencahar umumnya digunakan untuk pengelolaan sembelit kronis pada masa kanak-kanak, terdapat kekurangan data yang membahas kemanjuran, keamanan, dan efektivitasnya. toleransi (7). Polietilen glikol pencahar yang umum digunakan telah mendapat sorotan, dengan efek samping gastrointestinal (GI) dan neuropsikiatrik (AE) yang dilaporkan (8,9). Meskipun penyakit ini bersifat kronis, belum ada penelitian yang meneliti manfaat jangka panjang dari terapi obat pada PFC (7).
Prucalopride, agonis reseptor 4 hidroksitriptamin afinitas tinggi, umumnya aman dan dapat ditoleransi dengan baik, namun hanya sebanding dengan plasebo dalam kemanjurannya (10,11). Lubiprostone adalah analog prostone yang bekerja secara lokal yang mengaktifkan saluran klorida. Dengan meningkatkan sekresi cairan ke dalam usus kecil, hal ini mempercepat transit kolon secara keseluruhan tanpa mempengaruhi konsentrasi elektrolit serum (12,13). Percobaan lubiprostone telah mengkonfirmasi keamanan dan kemanjurannya dalam mengobati sembelit (12,14-16), termasuk satu percobaan pada pasien dengan PFC (14).
Lubiprostone disetujui untuk sembelit idiopatik kronis pada orang dewasa pada tahun 2006 di Amerika Serikat (17). Percobaan ini menyelidiki keamanan lubiprostone sebagai pengobatan untuk anak-anak dan remaja dengan PFC; namun, perlu dicatat bahwa lubiprostone tidak disetujui untuk digunakan pada populasi ini. Studi ini dilakukan untuk menyediakan data paparan 24-minggu dan untuk melengkapi data keamanan dari uji coba fase 3 terkontrol acak terpisah dengan ekstensi label terbuka (SAG/0211PFC-1131 dan SAG/0211PFC-11 S1) pada populasi ini.
METODE
Desain Studi
Ini adalah uji coba keamanan label terbuka multisenter fase 3 yang dilakukan mulai 12 April 2016 hingga 4 November 2016 di 13 lokasi di Amerika Serikat untuk menilai keamanan dan tolerabilitas kapsul oralallubiprostone pada 12 atau 24 mcg dua kali sehari (BID) diberikan selama 24 minggu pada pasien dengan PFC. Uji coba ini mencakup 1-periode pemeriksaan harian, periode perawatan 24-minggu, dan periode tindak lanjut 1-minggu.
Populasi Studi
Pasien direkrut dari gabungan praktik perawatan primer dan praktik spesialis gastroenterologi. Kriteria kelayakannya meliputi: usia 6 tahun hingga<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility.
Dewan peninjau kelembagaan di setiap pusat studi meninjau dan menyetujui protokol penelitian dan bahan lainnya sebelum digunakan. Semua aspek penelitian dilakukan oleh USCode of Federal Regulations (CFR) yang mengatur perlindungan pasien manusia (21 CFR 50), dewan peninjau kelembagaan (21 CFR56), dan kewajiban peneliti klinis (21 CFR 312). Penelitian ini terdaftar di Clinicaltrials.gov (NCT02766777). Badan pemantau data dan keselamatan yang independen meninjau data keselamatan secara teratur selama penelitian, dan pedoman Praktik Publikasi yang Baik juga diikuti.
Penilaian Studi
Kunjungan studi meliputi: skrining, kunjungan sementara melalui telepon, pemeriksaan klinik sementara, kunjungan akhir pengobatan, dan kunjungan tindak lanjut masing-masing pada hari ke-1 dan minggu ke-1, ke-12, ke-24, dan ke-25. AE dilaporkan oleh pasien dan/atau orang tua/wali yang sah sejak pemberian informed consent hingga akhir masa tindak lanjut. Terjadinya AE diberikan secara lisan oleh pasien atau orang tua/pengasuh selama kunjungan lapangan sebagai jawaban atas pertanyaan terbuka oleh personel lokasi. Untuk AE yang sedang berlangsung selama penelitian, personel lokasi selalu meminta informasi terkini mengenai hasilnya pada kunjungan atau panggilan telepon berikutnya. AE diikuti hingga teratasi, stabil, atau hingga 30 hari setelah paparan pengobatan berakhir. Lihat Protokol Studi, teks Konten Digital Tambahan untuk rincian tambahan mengenai prosedur studi.
Dosis
Pasien menerima lubiprostone dengan dosis berdasarkan berat badan pada saat pendaftaran: 12 mcg BID untuk<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.
Titik Akhir Keamanan
Titik akhir keselamatan adalah kejadian AE yang dikelompokkan berdasarkan Kamus Medis Aktivitas Regulasi (MedDRA) versi 19.1, kelas organ sistem dan istilah yang disukai; perubahan dari parameter laboratorium klinis awal (hematologi, kimia serum, dan urinalisis); perubahan dari awal dalam pemeriksaan fisik singkat; dan perubahan dari awal dalam pengukuran tanda vital, termasuk tinggi dan berat badan.
Penyelidikan
Penilaian Endpoint Investigator terhadap efektivitas pengobatan dikumpulkan oleh peneliti pada minggu ke 12 dan 24 (kunjungan 3 dan 4) menggunakan5-skala penilaian poin: 0 ¼ sama sekali tidak efektif; 1 ¼ sedikit efektif; 2 ¼ cukup efektif; 3 ¼ cukup efektif; 4 ¼sangat efektif.
Analisis statistik
Analisis statistik dilakukan untuk populasi keselamatan, yang terdiri dari semua pasien terdaftar yang menggunakan 1 dosis obat penelitian. Ukuran sampel dihitung setidaknya memiliki 100pasien menyelesaikan periode pengobatan selama 24-minggu penuh (berdasarkan pengurangan yang diperkirakan). Data demografi pasien dan penilaian paparan studi aktual dirangkum dengan statistik deskriptif. Istilah asli yang digunakan oleh peneliti untuk mengidentifikasi AE diberi kode ke kelas organ sistem MedDRA sebagai istilah pilihan dan dirangkum berdasarkan kejadian.
Hasil parameter laboratorium klinis dirangkum dengan perubahan rata-rata dari kunjungan sebelum perawatan hingga pasca perawatan menggunakan statistik deskriptif; analisis tabulasi silang juga dilakukan untuk parameter laboratorium menggunakan rentang referensi normal yang disediakan. Statistik deskriptif disediakan untuk mengevaluasi perubahan dari data awal pada tanda-tanda vital, termasuk tinggi dan berat badan, selama penelitian.
Obat Herbal Alami Untuk Meredakan Sembelit-Cistanche
Cistanche adalah genus tumbuhan parasit yang termasuk dalam famili Orobanchaceae. Tanaman ini dikenal karena khasiat obatnya dan telah digunakan dalam Pengobatan Tradisional Tiongkok (TCM) selama berabad-abad. Spesies Cistanche sebagian besar ditemukan di daerah kering dan gurun di Tiongkok, Mongolia, dan bagian lain di Asia Tengah. Tanaman Cistanche memiliki ciri khas batangnya yang berdaging dan berwarna kekuningan dan sangat dihargai karena potensi manfaat kesehatannya. Dalam pengobatan TCM, Cistanche dipercaya memiliki khasiat tonik dan biasa digunakan untuk menyehatkan ginjal, meningkatkan vitalitas, dan mendukung fungsi seksual. Ini juga digunakan untuk mengatasi masalah yang berkaitan dengan penuaan, kelelahan, dan kesejahteraan secara keseluruhan. Meskipun Cistanche memiliki sejarah panjang penggunaan dalam pengobatan tradisional, penelitian ilmiah mengenai kemanjuran dan keamanannya masih berlangsung dan terbatas. Namun, diketahui mengandung berbagai senyawa bioaktif seperti glikosida feniletanoid, iridoid, lignan, dan polisakarida, yang mungkin berkontribusi terhadap efek pengobatannya.
Wecistanchebubuk cistanche, tablet cistanche, kapsul cistanche, dan produk lainnya dikembangkan menggunakanguruncistanchesebagai bahan bakunya, semuanya berkhasiat baik dalam meredakan sembelit. Mekanisme spesifiknya adalah sebagai berikut: Cistanche diyakini memiliki potensi manfaat untuk meredakan sembelit berdasarkan penggunaan tradisionalnya dan senyawa tertentu yang dikandungnya. Meskipun penelitian ilmiah secara khusus mengenai efek Cistanche terhadap sembelit masih terbatas, diperkirakan ada beberapa mekanisme yang dapat berkontribusi pada potensinya untuk meredakan sembelit. Efek Pencahar:Cistanchetelah lama digunakan dalam Pengobatan Tradisional Cina sebagai obat sembelit. Dipercaya memiliki efek pencahar ringan, yang dapat membantu melancarkan buang air besar dan menyebabkan sembelit. Efek ini mungkin disebabkan oleh berbagai senyawa yang ditemukan di Cistanche, seperti glikosida feniletanoid dan polisakarida. Melembabkan Usus: Berdasarkan penggunaan tradisional, Cistanche dianggap memiliki sifat melembapkan, yang secara khusus menargetkan Usus. Meningkatkan hidrasi dan pelumasan Usus dapat membantu melunakkan alat dan memfasilitasi perjalanan yang lebih mudah, sehingga mengurangi sembelit. Efek Anti-inflamasi: Sembelit terkadang bisa dikaitkan dengan peradangan pada saluran pencernaan. Cistanche mengandung senyawa tertentu, termasuk glikosida feniletanoid dan lignan, yang diyakini memiliki sifat antiinflamasi. Dengan mengurangi peradangan di usus, dapat membantu meningkatkan keteraturan buang air besar dan meredakan sembelit.
