Bagian Ⅰ Mekanisme Molekuler Dan Potensi Terapi - Dan -Asarone dalam Pengobatan Gangguan Neurologis

Abstrak

Gangguan neurologis merupakan penyebab penting morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia. Meningkatnya prevalensi gangguan neurologis, terkait dengan populasi yang menua, telah mengintensifkan beban sosial yang terkait dengan penyakit ini, dimana saat ini tidak ada strategi pengobatan yang efektif. Oleh karena itu, identifikasi dan pengembangan pendekatan terapeutik baru, yang mampu menghentikan atau membalikkan kehilangan neuron dengan menargetkan faktor penyebab yang menyebabkan degenerasi saraf dan kematian sel saraf, sangat diperlukan. Tumbuhan dan produk alami lainnya telah dieksplorasi sebagai sumber metabolit sekunder yang aman dan terjadi secara alami dengan potensi sifat pelindung saraf. Metabolit sekunder - dan -asarone dapat ditemukan dalam kadar tinggi di rimpang tanaman obat Acorus calamus (L.). - dan -asarone menunjukkan beberapa sifat farmakologis termasuk antioksidan, antiinflamasi, antiapoptotik, antikanker, dan efek pelindung saraf. Makalah ini bertujuan untuk memberikan gambaran tentang penelitian terkini tentang potensi terapeutik - dan -asarone dalam pengobatan gangguan neurologis, khususnya penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer (AD), penyakit Parkinson (PD), serta penyakit iskemik serebral. , dan epilepsi. Penelitian saat ini menunjukkan bahwa - dan -asarone mengerahkan efek neuroprotektif dengan mengurangi stres oksidatif, akumulasi protein abnormal, peradangan saraf, defisit faktor neurotropik, dan meningkatkan kelangsungan hidup sel saraf, serta mengaktifkan berbagai jalur pensinyalan saraf. Meskipun efek menguntungkan yang diberikan oleh - dan -asarone telah dibuktikan melalui studi hewan in vitro dan in vivo, penelitian tambahan diperlukan untuk menerjemahkan hasil laboratorium menjadi terapi yang aman dan efektif untuk pasien dengan AD, PD, dan penyakit saraf dan neurodegeneratif lainnya.

Kata kunci

-asaron; -asaron; pelindung saraf; peradangan saraf; peran molekuler; terapeutik; kelainan saraf;manfaat cistanche.

Klik di sini untuk mendapatkanapa keuntungan dari Cistanche

Perkenalan

Sistem saraf, jaringan saraf yang kompleks dan sel-sel khusus, bertanggung jawab atas kontrol tubuh dan komunikasi di antara bagian-bagiannya. Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), gangguan neurologis didefinisikan sebagai penyakit pada sistem saraf pusat dan perifer [1]. Gangguan neurologis dapat memengaruhi otak, saraf kranial, saraf tepi, dan sumsum tulang belakang dan termasuk penyakit neurotraumatik, seperti stroke dan cedera tulang belakang; penyakit neurodegeneratif, seperti penyakit Alzheimer (AD) dan penyakit Parkinson (PD); serta gangguan neuropsikologis, seperti depresi dan skizofrenia [2]. Secara umum, gangguan neurologis ditandai dengan degenerasi neuron akut dan progresif, yang pada akhirnya mengakibatkan disfungsi otak dan kematian sel saraf [3]. Mekanisme molekuler yang mendasari neurodegenerasi termasuk perubahan dalam metabolisme fosfolipid, akumulasi peroksida lipid, disfungsi mitokondria, kesalahan lipatan protein, agregasi protein abnormal, penurunan tingkat energi seluler, gangguan kalsium (Ca^{2 ditambah}) homeostasis, eksitotoksisitas, stres oksidatif, peradangan saraf, pensinyalan hormonal yang tidak teratur, dan apoptosis [4-6].

AD, salah satu penyakit neurodegeneratif yang paling umum, ditandai dengan semakin memburuknya pembelajaran, ingatan, dan fungsi kognitif lainnya seiring bertambahnya usia. Pada tingkat seluler, AD dikaitkan dengan pembentukan plak ekstraseluler yang terdiri dari amiloid-beta (A ) dan kusut neurofibrillary yang menyebabkan hilangnya neuronal yang luas. Dengan mengurangi tingkat energi seluler dan meningkatkan stres oksidatif, peradangan, dan apoptosis, plak dan agregat "pikun" ini menyebabkan kematian sel saraf [7-9].

PD, penyakit neurodegeneratif tersering kedua, ditandai secara patologis dengan hilangnya progresif neuron dopaminergik di substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. Kehilangan neuronal nigral ini mengakibatkan defisiensi dopamin (DA) di striatum (ST), yang berkorelasi dengan defisit motorik seperti tremor, kekakuan, bradikinesia, instabilitas postural, dan gangguan gaya berjalan [12]. Kematian sel dopaminergik pada PD dikaitkan dengan perkembangan agregat -sinuklein intraseluler yang dikenal sebagai badan Lewy [13].

Penyakit iskemik serebral, bentuk umum dari stroke, adalah penyebab utama kematian dan kecacatan kelima yang berdampak pada satu juta orang Amerika setiap tahun [14]. Hal ini disebabkan oleh penyumbatan pembuluh darah akibat trombus atau embolus [15]. Saat istirahat, otak menerima sekitar 20 persen dari total suplai darah tubuh dan, oleh karena itu, sangat sensitif terhadap kejadian iskemik, dan bahkan iskemia yang berumur pendek dapat menyebabkan kerusakan serebral yang signifikan [15]. Selama iskemia serebral, bagian otak kekurangan oksigen dan nutrisi, yang memulai serangkaian peristiwa seluler dan metabolisme yang dapat mengakibatkan kerusakan otak yang parah. Sejumlah besar bukti menunjukkan bahwa pelepasan kelebihan glutamat selama dan setelah penghinaan iskemik menyebabkan hiperaktivitas reseptor glutamat, memicu efek intraseluler yang berbahaya, termasuk kelebihan kalsium dan pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS). Gangguan homeostasis seluler ini akhirnya menyebabkan neurodegenerasi [16,17].

Epilepsi adalah gangguan neurologis yang ditandai dengan aktivitas listrik abnormal sementara pada sel saraf [18]. Pada tahun 2015, sekitar 70 juta orang telah didiagnosis menderita epilepsi di seluruh dunia, dengan 80 persen dari kasus ini terlihat di negara berkembang [19]. Stres oksidatif, eksitotoksisitas glutamat, dan disfungsi mitokondria, antara lain, telah terlibat dalam patogenesis epilepsi [20].

Beberapa pendekatan telah diusulkan untuk pengelolaan disfungsi neuron dan kematian sel yang terkait dengan gangguan neurologis. Namun, pendekatan saat ini terutama berfungsi untuk mengurangi atau mengelola gejala, dan tidak ada terapi kuratif yang diperkenalkan yang dapat memperlambat, mencegah, atau membalikkan perkembangan penyakit [21].

Cistanche keringDanpil Cistanche

Tumbuhan obat, yang ditemukan di seluruh lingkungan alami, merupakan sumber senyawa bioaktif yang sangat besar dalam bentuk metabolit sekunder dan konstituen bioaktif lainnya [22]. Metabolit sekunder yang berasal dari tanaman obat telah terbukti memberi efek menguntungkan pada keseimbangan kimia di otak dengan mempengaruhi fungsi beberapa reseptor neurotransmitter, dengan hasil positif pada gangguan kognitif [23]. Baru-baru ini, penelitian kami telah mengidentifikasi - dan -asarone, ditemukan dalam kadar tinggi di rimpang tanaman obat Acorus calamus (L.), sebagai metabolit sekunder penting dengan manfaat terapeutik potensial untuk pengobatan AD, PD, dan gangguan neurologis lainnya. Mekanisme yang mendasari - dan -asarone-mediated neuroprotection memiliki banyak cabang, dan termasuk efek antioksidan, antiapoptosis, dan anti-neuroinflamasi, serta modulasi berbagai target seluler dan molekuler; tindakan ini pada akhirnya dapat berkontribusi pada kemampuan - dan -asarone untuk mengurangi keparahan gangguan neurologis [24-27] (Gambar 1). Beberapa target molekuler spesifik yang terlibat dalam - dan -asarone-mediated neuroprotection baru-baru ini mulai diungkapkan. Misalnya, - dan -asarone telah dilaporkan memicu disintegrasi agregat protein (tau, A , dan –synuclein) yang terkait dengan gangguan neurodegeneratif [28,29], menipiskan peradangan saraf yang dimediasi lipopolisakarida (LPS), meningkatkan kelangsungan hidup sel saraf, meningkatkan fungsi motorik dan non-motorik, dan mencegah neurodegenerasi neuron dopaminergik di otak (24,25. Efek seperti antidepresan dari a- dan B-asarone juga telah dijelaskan (30l, sementara Pan et al. [31] menunjukkan bahwa B-asarone melindungi neuron kortikal dan mengurangi volume infark dalam model eksperimental stroke iskemik.

Di sini, kami meninjau penelitian terbaru tentang mekanisme dimana a- dan p-asarone memberikan efek neuroprotektif in vitro dan in vivo, untuk mengklarifikasi sifat farmakologisnya dan secara kritis mengevaluasi potensinya sebagai terapi untuk pengobatan penyakit neurologis.

Kejadian, Bioavailabilitas, dan Farmakokinetik - dan -Asarone

Metabolit sekunder a- dan B-asaron ((E-/(Z)-124-trimetoksi-5-prop-1-enilbenzena) sangat terkonsentrasi di rimpang Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, dan Acorus gramineus Solander, yang termasuk dalam famili tanaman Acoraceae (umumnya dikenal sebagai "bendera manis") (32).a-asarone sebagai fitokimia aktif juga terdapat pada kulit pohon Meksiko Guatteria gamers Greenman dari keluarga Annonaceae [33 ]. A. calamus, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan tumbuhan lain, telah dibudidayakan secara luas di berbagai daerah tropis dan subtropis di seluruh dunia [32,34,35] dan banyak digunakan sebagai obat tradisional selama berabad-abad [32]. A. calamus mengandung beberapa phytoconstituents, termasuk alkaloid, minyak atsiri, tanin, glikosida (xanthone), minyak atsiri, flavonoid, monoterpen, steroid, lignin, seskuiterpen, saponin, lendir, dan senyawa polifenol [36,37].Dalam sistem Ayurvedic, A. calamus secara luas digunakan untuk mengobati berbagai gangguan inflamasi [36,38-40], dan di Cina, praktisi tradisional meresepkan A. calamus untuk mengobati sembelit, masalah pencernaan, dan masalah kesehatan lainnya [41]. A. calamus dan konstituen bioaktif utamanya juga telah ditemukan untuk mengurangi imunosupresi yang diinduksi stres pada tikus, menghasilkan peningkatan fungsi kekebalan tubuh [42]. Baik - dan -asarone adalah metabolit sekunder bioaktif yang dipelajari secara luas, menampilkan berbagai sifat farmakologis, termasuk antioksidan, antiinflamasi, pelindung saraf, antidiabetik, antikanker, antijamur, antimikroba, antiulkus, antialergi, penyembuhan luka, pestisida, sifat insektisida, dan radioprotektif, antara lain [36,43-47].

Suplemen cistanche

1. Bioavailabilitas dan Farmakokinetik - dan -Asarone

Karena sifat lipofiliknya, - dan -asaron memiliki bioavailabilitas oral yang terbatas, yang dapat ditingkatkan dengan meningkatkan stabilitas dan kelarutannya [48,49]. Waktu paruh plasma -dan -asarone relatif singkat karena distribusi cepat agen ini ke organ vital, seperti hati, limpa, jantung, ginjal, paru-paru, dan otak [25,48,5{{16} },51]. Pemberian minyak atsiri secara oral (dosis tunggal 200 mg/kg) dari A. tatarinowii Schott yang mengandung 11 persen -asarone dan 74 persen -asarone pada tikus mengungkapkan bahwa konsentrasi plasma maksimum adalah 0,5 µg/mL (tmax=11 min) untuk -asarone dan 2,5 µg/mL (tmax=14 menit) untuk -asarone, dengan waktu paruh dalam plasma kira-kira 1 jam [52]. Yang penting, - dan -asarone didistribusikan secara luas ke seluruh otak, menunjukkan kemampuan mereka untuk menembus penghalang darah-otak (BBB), yang sering menjadi faktor pembatas ketika mengembangkan perawatan untuk gangguan neurologis, termasuk penyakit neurodegeneratif [24,25]. Lu dkk. [49] juga melaporkan penyerapan cepat dan perembesan BBB oleh -asarone pada tikus. Dalam studi lain, pemberian oral -asarone pada 80 mg/kg menghasilkan 34 persen bioavailabilitas [53]. Sebuah studi farmakokinetik baru-baru ini menunjukkan bahwa pemberian nanopartikel lipid intravena (iv) yang sarat dengan -asaron menghasilkan peningkatan kadar -asarone yang terdeteksi secara signifikan dalam plasma murine dan fraksi parenkim otak, dibandingkan dengan -asarone bebas, yang menegaskan kemampuan untuk membangun dan mempertahankan terapi. konsentrasi -asarone dalam plasma yang dapat dengan cepat diangkut melintasi BBB [54]. Dalam penelitian lain, pengiriman -asaron intranasal ke otak menggunakan nanopartikel metoksi poli(etilen glikol)-poli(laktida) kopolimer (mPEG-PLA) termodifikasi laktoferin menunjukkan permeabilitas BBB yang lebih baik tanpa bioavailabilitas yang buruk, dibandingkan dengan pemberian iv. Pengiriman -asarone intranasal meningkatkan efisiensi penargetan otak dan mengurangi akumulasi hati [55]. Studi lain menunjukkan bahwa bioavailabilitas absolut, efisiensi penargetan otak, dan persentase pengiriman otak yang dimediasi hidung dari PLA- -nanopartikel asaron yang diberikan secara hidung masing-masing adalah 74,2 persen , 142,24 persen , dan 29,83 persen , dan pemberian obat melalui hidung menurun hepatotoksisitas yang diinduksi [56]. Dalam model BBB in vitro, borneol dan -asarone, digunakan sebagai agen pembantu, meningkatkan pengiriman obat sistem saraf pusat (SSP) puerarin dan tetramethylpyrazine ke otak. Karena efek ini dapat dilawan oleh penghambat reseptor adenosin, penulis menyimpulkan bahwa -asarone dapat masuk ke SSP melalui reseptor adenosin (AR), yang merupakan jalur penting untuk pengiriman obat. Selain itu, pemberian bersama borneol dan -asarone menurunkan ekspresi zonula occludens 1 (ZO-1), protein persimpangan BBB yang penting, tetapi meningkatkan ekspresi A1AR dan A2AAR. Analisis farmakokinetik in vivo menegaskan bahwa pemberian bersama borneol dan -asarone secara signifikan meningkatkan konsentrasi puerarin dan tetramethylpyrazine di otak, menunjukkan bahwa dosis rendah -asarone tidak hanya meningkatkan bioavailabilitas oral puerarin dan tetramethylpyrazine tetapi juga meningkatkan BBB. permeabilitas, dengan -asarone menunjukkan peningkatan permeabilitas superior dari borneol [57].

Penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresi (ADME) dalam analisis silico mengungkapkan bahwa -asarone memiliki bioavailabilitas oral yang baik dan afinitas pengikatan terhadap reseptor dopaminergik [58]. Selain itu, dalam hasil silico menunjukkan bahwa -asaron cenderung berinteraksi dengan berbagai residu asam amino di kedua reseptor dopamin D2 dan D3 melalui ikatan hidrogen [58]. Dalam studi yang sama, toksisitas -asarone diprediksi menggunakan Lazar dan ProTox, alat komputasi yang digunakan untuk meramalkan sifat toksik molekul. Lazar memperkirakan bahwa -asarone bersifat karsinogenik pada berbagai model hewan pengerat. Analisis komputasi toksisitas akut menggunakan ProTox menunjukkan bahwa -asarone memiliki nilai LD50 yang tinggi (418 mg/kg) dan probabilitas senyawa menjadi mutagenik pada Salmonella typhimurium ditemukan sebesar 0,573 [58]. Studi lain melaporkan bahwa waktu paruh -asarone di otak kecil, talamus, batang otak, korteks, hippocampus, dan darah masing-masing adalah 8.149, 2.832, 7.142, 1.937, 1.300, dan 1.380 jam [59].

Hasil awal dari studi farmakokinetik menunjukkan permeabilitas otak yang cepat dan signifikan dari - dan -asarone, diharapkan untuk secara memuaskan menginduksi tindakan neuroprotektif yang signifikan yang diperlukan untuk menghasilkan efek terapeutik yang menguntungkan. Namun, studi in vivo lebih lanjut tetap diperlukan untuk menarik kesimpulan definitif mengenai sifat ADME dan keamanan keseluruhan - dan -asarone.

Cistanche tubulosa

2. Toksikologi - dan -Asarone: Studi Praklinis

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg masih belum jelas. Untuk informasi lebih lanjut tentang toksikologi - dan -asarone, kami merujuk pembaca ke ulasan bagus berikut ini [27,64].

Referensi

1. Gangguan Neurologis: Tantangan Kesehatan Masyarakat. Tersedia online: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (diakses pada 5 Oktober 2021).

2. MacDonald, BK; Cockerell, OC; Sander, JWAS; Shorvon, SD Insidensi dan prevalensi gangguan neurologis seumur hidup dalam studi prospektif berbasis komunitas di Inggris. Brain 2000, 123 Pt 4, 665–676.

3. Gorman, AM Kematian sel saraf pada penyakit neurodegeneratif: Tema berulang seputar penanganan protein. J. Sel. Mol. Kedokteran 2008, 12, 2263–2280.

4. Iuchi, K.; Takai, T.; Hisatomi, H. Kematian Sel melalui Peroksidasi Lipid dan Penyakit Agregasi Protein. Biologi 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; Kumar, D.; Ambasta, RK; Kumar, P. Menghubungkan disfungsi mitokondria, sindrom metabolik dan pensinyalan stres pada Neurodegenerasi. Biochim. Biofisika. Acta BBA—Mol. Dasar Dis. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Jurcau, A. Wawasan Patogenesis Penyakit Neurodegeneratif: Fokus pada Disfungsi Mitokondria dan Stres Oksidatif. Int. J.Mol. Sains. 2021, 22, 11847.

7. Deteksi, MA; Dickson, DW Diagnosis neuropatologi penyakit Alzheimer. Mol. Neurodegener. 2019, 14, 32.

8. Chen, GF; Xu, TH; Yan, Y.; Zhou, YR; Jiang, Y.; Melcher, K.; Xu, HE Amyloid beta: Struktur, biologi, dan pengembangan terapi berbasis struktur. Acta Pharmacol. Dosa. 2017, 38, 1205–1235.

9. Sanabria-Castro, A.; Alvarado-Echeverría, I.; Monge-Bonilla, Patogenesis Molekuler C. Penyakit Alzheimer: Pembaruan. Ann. Ilmu saraf. 2017, 24, 46.

10. Kouli, A.; Torsney, KM; Kuan, W.-L. Penyakit Parkinson: Etiologi, Neuropatologi, dan Patogenesis. Pada Penyakit Parkinson: Patogenesis dan Aspek Klinis; Publikasi Codon: Brisbane, Australia, 2018; hlm. 3–26.

11. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Pemahaman terkini tentang mekanisme molekuler pada penyakit Parkinson: Target untuk perawatan potensial. Terjemahan Neurodegener. 2017, 6, 28.

12. Michel, PP; Hirsch, EC; Hunot, S. Memahami Jalur Kematian Sel Dopaminergik pada Penyakit Parkinson. Neuron 2016, 90, 675–691.

13. Gómez-Benito, M.; Granado, N.; García-Sanz, P.; Michel, A.; Dumoulin, M.; Moratalla, R. Memodelkan Penyakit Parkinson Dengan Protein Alpha-Synuclein. Depan. Pharmacol. 2020, 11, 356.

14.Musuka, TD; Wilton, SB; Traboulsi, M.; Hill, MD Diagnosis dan penatalaksanaan stroke iskemik akut: Kecepatan sangat penting. Bisa. Kedokteran Asosiasi J. 2015, 187, 887–893.

15. Numis, AL; Fox, CK Stroke iskemik arteri pada anak-anak: Faktor risiko dan etiologi. Kur. Neurol. Ilmu saraf. Rep. 2014, 14, 422.

16. Guo, Y.; Li, P.; Guo, Q.; Shang, K.; Yan, D.; Du, S.; Lu, Y. Patofisiologi dan Biomarker pada Stroke Iskemik Akut—Sebuah Tinjauan. Trop. J. Farmasi. Res. 2014, 12, 1097–1105.

17. Kekuasaan, WJ; Rabinstein, AA; Ackerson, T.; Adeoye, OM; Bambakidis, NC; Becker, K.; Biller, J.; Coklat, M.; Demaerschalk, BM; Hoh, B.; et al. Pedoman Penatalaksanaan Dini Pasien Stroke Iskemik Akut: Pembaruan 2019 untuk Pedoman Penatalaksanaan Dini Stroke Iskemik Akut Tahun 2018: Panduan untuk Profesional Kesehatan dari American Heart Association/American Stroke Association. Pukulan 2019, 50, E344–E418.

18. Inggris, MJ; Hatiman, CT; Schultz, AM; Strawbridge, LM Epilepsi lintas spektrum: Mempromosikan kesehatan dan pemahaman. Ringkasan laporan Institute of Medicine. Perilaku epilepsi. 2012, 25, 266–276.

19. Muhigwa, A.; Preux, PM; Gerard, D.; Marin, B.; Boumediène, F.; Ntamwira, C.; Tsai, CH Komorbiditas epilepsi di negara berpenghasilan rendah dan menengah: Tinjauan sistematis dan meta-analisis. Sains. Rep. 2020, 10, 9015.

20. Pearson-Smith, JN; Patel, M. Disfungsi Metabolik dan Stres Oksidatif pada Epilepsi. Int. J.Mol. Sains. 2017, 18, 2635.

21. Hussain, R.; Zubair, H.; Dompet, S.; Shahab, M. Penyakit Neurodegeneratif: Mekanisme Regeneratif dan Pendekatan Terapi Baru. Ilmu Otak. 2018, 8, 177.

22. Ghorbanpour, M.; Varma, A. Tumbuhan obat dan tantangan lingkungan. Pada Tanaman Obat dan Tantangan Lingkungan; Springer: Cham, Swiss, 2017; hlm. 1–413.

23. Balakrishnan, R.; Azam, S.; Cho, DY; Su-Kim, I.; Choi, DK Fitokimia Alami sebagai Strategi Terapi Baru untuk Mencegah dan Mengobati Penyakit Parkinson: Pengetahuan Saat Ini dan Perspektif Masa Depan. Oksida. Kedokteran Sel. Longev. 2021, 2021, 6680935.

24. Lim, HW; Kumar, H.; Kim, BB; Lebih lanjut, SV; Kim, IW; Park, JI; Taman, SY; Kim, SK; Choi, DK -Asarone (cis-2,4,5-tri metoksi- 1-alil fenil), melemahkan mediator pro-inflamasi dengan menghambat pensinyalan NF-κB dan jalur JNK dalam BV yang diaktifkan LPS -2 sel mikroglia. Makanan Kimia. Toksikol. 2014, 72, 265–272.

25. Kim, BB; Koppula, S.; Kumar, H.; Taman, JY; Kim, IW; Lebih lanjut, SV; Kim, IS; Han, SD; Kim, SK; Yoon, SH; et al. -Asarone melemahkan peradangan saraf yang dimediasi mikroglia dengan menghambat aktivasi NF kappa B dan mengurangi defisit perilaku yang diinduksi MPTP dalam model tikus penyakit Parkinson. Neurofarmakologi 2015, 97, 46–57.

26. Lee, HJ; Ahn, SM; Pak, SAYA; Jung, DH; Lee, SY; Shin, HK; Choi, BT Efek positif -asarone pada sel progenitor saraf yang ditransplantasikan dalam model murine stroke iskemik. Phytomedicine 2018, 51, 151–161.

27. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Farmakologi dan toksikologi - dan -Asarone: Tinjauan bukti praklinis. Phytomedicine 2017, 32, 41–58.

28. Zeng, L.; Zhang, D.; Liu, Q.; Zhang, J.; Mu, K.; Gao, X.; Zhang, K.; Li, H.; Wang, Q.; Zheng, Y. Alpha-asarone Meningkatkan Fungsi Kognitif Tikus APP/PS1 dan Mengurangi A 42, P-tau dan Peradangan Neuron, dan Mempromosikan Kelangsungan Hidup Neuron di Hippocampus. Ilmu Saraf 2021, 458, 141–152.

29. Huang, L.; Deng, M.; Hai.; Lu, S.; Liu, S.; Fang, Y. -asarone meningkatkan level MEF2D dan TH dan mengurangi level -synuclein pada tikus yang diinduksi 6-OHDA melalui pengaturan jalur HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1: Aktivasi autophagy yang dimediasi pendamping, macroautophagy penghambatan, dan up-ekspresi HSP70. Perilaku. Otak Res. 2016, 313, 370–379.

30. Han, T.; Han, P.; Peng, W.; Wang, XR Efek antidepresan dari minyak atsiri dan asaron, komponen minyak atsiri utama dari rimpang Acorus tatarinowii. Farmasi. Biol. 2013, 51, 589–594.

31. Pa, H.; Xu, Y.; Cai, Q.; Wu, M.; Din, M. Efek -Asarone pada Stroke Iskemik pada Tikus Oklusi Arteri Serebral Tengah oleh Nrf2- Mekanisme Elemen Respons Antioksidan (ARE) Pathway-Dependent. Kedokteran Sains. Monit. 2021, 27, e931884.

32. Rajput, SB; Lidah, MB; Karuppayil, SM Tinjauan penggunaan tradisional dan profil farmakologi Acorus calamus Linn. (Bendera manis) dan spesies Acorus lainnya. Phytomedicine 2014, 21, 268–276.

33. Chamorro, G.; Salazar, M.; Salazar, S.; Mendoza, T. Farmakologi dan toksikologi pemain Guatteria dan alpha-asarone. Pendeta Investigasi. Klinik. 1993, 45, 597–604. (Di Spanyol)

34. Mukherjee, PK; Kumar, V.; Mal, M.; Houghton, PJ Acorus calamus: Validasi Ilmiah Tradisi Ayurveda dari Sumber Daya Alam. Farmasi. Biol. 2007, 45, 651–666.

35. Sharma, V.; Singh, saya.; Chaudhary, P. Acorus calamus (The Healing Plant): Tinjauan tentang potensi pengobatan, perbanyakan mikro, dan konservasi. Nat. Melecut. Res. 2014, 28, 1454–1466.

36. Sharma, V.; Sharma, R.; Gautama, D.; Kuca, K.; Nepovimova, E.; Martins, N. Peran Vacha (Acorus calamus Linn.) dalam Gangguan Neurologis dan Metabolik: Bukti dari Etnofarmakologi, Fitokimia, Farmakologi, dan Studi Klinis. J.Clin. Kedokteran 2020, 9, 1176.

37. Muthuraman, A.; Singh, N. Profil toksisitas oral akut dan sub-akut dari Acorus calamus (Sweet flag) pada hewan pengerat. Pac Asia. J. Trop. Bioma. 2012, 2, S1017–S1023.

38. Muthuraman, A.; Singh, N. Melemahkan efek ekstrak Acorus calamus pada nyeri neuropatik yang diinduksi cedera penyempitan kronis pada tikus: Bukti efek anti-oksidatif, anti-inflamasi, pelindung saraf, dan penghambatan kalsium. Pelengkap BMC. Alternatif. Kedokteran 2011, 11, 24.

39. Jain, N.; Jain, R.; Jain, A.; Jain, DK; Chandel, HS Evaluasi aktivitas penyembuhan luka Acorus calamus Linn. Nat. Melecut. Res. 2010, 24, 534–541.

40. Kim, H.; Han, TH; Lee, SG Aktivitas antiinflamasi ekstrak air daun Acorus calamus L. pada sel haCaT keratinosit. J. Etnofarmakol. 2009, 122, 149–156.

41. Shu, H.; Zhang, S.; Lei, Q.; Zhou, J.; Ji, Y.; Luo, B.; Hong, L.; Li, F.; Liu, B.; Long, C. Etnobotani Acorus di Cina. Acta Soc. Bot. Pol. 2018, 87, 3585.

42. Sarjan, HN; Divyashree, S.; Yajurvedi, HN Efek perlindungan dari ekstrak rimpang Vacha pada imunodefisiensi yang diinduksi stres kronis pada tikus. Farmasi. Biol. 2017, 55, 1358.

43. Lam, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Yao, P.; Wang, HY; Dong, TTX; Tsim, KWK Asarones dari Acori tatarinowii Rhizoma merangsang ekspresi dan sekresi faktor neurotropik pada kultur astrosit. Ilmu saraf. Lett. 2019, 707, 134308.

44. Das,BK; Choukimath, SM; Gadad, PC Asarone dan metformin menunda karsinoma hepatoseluler yang diinduksi secara eksperimental di lingkungan diabetes. Sains Kehidupan. 2019, 230, 10–18.

45. Das,BK; Swamy, AV; Koti, BC; Gadad, PC Bukti eksperimental penggunaan Acorus calamus (asarone) untuk kemoprevensi kanker. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; Lee, JY; Yun, BS; Hwang, BK Aktivitas Antijamur -Asarone dari Rimpang Acorus gramineus. J.Agri. Makanan Kimia. 2004, 52, 776–780.

47. Wang, N.; Han, Y.; Luo, L.; Zhang, Q.; Ning, B.; Fang, Y.-asarone menginduksi apoptosis sel, menghambat proliferasi sel dan mengurangi migrasi dan invasi sel glioma. Bioma. Apoteker. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Farmakokinetik -asaron pada tikus. Akta Farmasi. Dosa. 2004, 39, 836–838.

49. Lu, J.; Fu, T.; Qian, Y.; Zhang, Q.; Zhu, H.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, M. Distribusi -asarone di otak mengikuti tiga rute pemberian yang berbeda pada tikus. eur. J. Farmasi. Sains. 2014, 63, 63–70.

50. Ren, C.; Gong, T.; Matahari, X.; Zhang, Z.; Zhang, Y. Alpha-Asarone tergabung dalam misel campuran yang cocok untuk pemberian intravena: Formulasi, distribusi in-vivo, dan studi anafilaksis. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. Liu, L.; Fang, YQ Analisis distribusi -asarone di hippocampus tikus, batang otak, korteks, dan otak kecil dengan kromatografi gas-spektrometri massa (GC-MS). J.Med. Tanaman Res. 2011, 5, 1728–1734.

52. Meng, X.; Zhao, X.; Wang, S.; Jia, P.; Bai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Penentuan Konstituen Volatile secara Simultan dari Acorus tatarinowii Schott dalam Plasma Tikus dengan Spektrometri Massa Kromatografi Gas dengan Pemantauan dan Aplikasi Ion Selektif dalam Studi Farmakokinetik. J.Anal. Metode Kimia. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Zhang, LH; Shi, TA; Fu, TM; Guo, LW Studi farmakokinetik pada pemberian inhalasi bubuk kering -asarone pada tikus. Cina J.Chin. Mater. Kedokteran 2015, 40, 739–743.

54. Ramalingam, P.; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, K.; Wisnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Choi, DK; et al. Nanopartikel Lipid Meningkatkan Penyerapan -Asarone Ke Parenkim Otak: Formulasi, Karakterisasi, Farmakokinetik In Vivo, dan Pengiriman Otak. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Panci, L.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, H. Pengiriman -asaron intranasal ke otak dengan nanopartikel mPEG-PLA yang dimodifikasi laktoferin yang dibuat dengan emulsifikasi membran premix. Pengiriman Obat. Terjemahan Res. 2018, 8, 83–96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Zhan, GJ; Chen, LL Farmakokinetik -asarone setelah pemberian intranasal dan intravena dengan nanopartikel PLA- -asarone. Cina J.Chin. Mater. Kedokteran 2017, 42, 2366–2372. (Dalam bahasa Cina)

57. Wu, JY; Li, YJ; Yang, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol dan a-asarone sebagai agen tambahan untuk meningkatkan permeabilitas penghalang darah-otak puerarin dan tetramethylpyrazine dengan mengaktifkan reseptor adenosin. Pengiriman Obat. 2018, 25, 1858–1864.

58. Gupta, M.; Kant, K.; Sharma, R.; Kumar, A. Evaluasi In Silico Anti-parkinson Potensi -asarone. Sen. Nerv. Sistem. Agen Med. kimia 2018, 18, 128–135.

59. Fang, YQ; Shi, C.; Liu, L.; Fang, RM Farmakokinetik -asarone dalam darah kelinci, hipokampus, korteks, batang otak, thalamus, dan otak kecil. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Aktivitas antikonvulsan pengobatan akut dan kronis dengan a-asarone dari Acorus gramineus dalam model kejang. Biol. Farmasi. Banteng. 2013, 36, 23–30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, M.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Induksi pertukaran saudara perempuan-kromatid yang dihasilkan oleh paparan in vivo dan in vitro terhadap alfa-asarone. Mutat. Res. 1992, 279, 269–273.

62. Komisi Eropa. Pendapat Komite Ilmiah tentang Makanan tentang Kehadiran -Asarone dalam Perasa dan Bahan Makanan Lain dengan Sifat Penyedap; Komisi Eropa: Brussel, Belgia, 2002; hlm. 1–15.

63. Liu, L.; Wang, J.; Shi, L.; Zhang, W.; Du, X.; Wang, Z.; Zhang, Y. -Asarone menginduksi penuaan pada sel kanker kolorektal dengan menginduksi ekspresi lamin B1. Phytomedicine 2013, 20, 512–520.

64. Uebel, T.; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Müller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone, dan -asarone: Status evaluasi toksikologi saat ini. J.Appl. Toksikol. 2021, 41, 1166–1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 and Dong-Kug Choi 1,2,

1 Departemen Ilmu Kehidupan Terapan, Sekolah Pascasarjana, Program BK21, Universitas Konkuk, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Department of Biotechnology, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), College of Biomedical and Health Science, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3 Penelitian dan Pengembangan, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com