Mekanisme Molekuler Astaxanthin Sebagai Agen Neuroterapi Potensial Bagian 2

2. Penyakit Parkinson

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 tahun) hingga 3 persen [78,79]. PD terjadi terutama karena gangguan disfungsional motorik dan non-motorik, yang disebabkan oleh hilangnya neuron dopaminergik, kerusakan neuron non-dopaminergik, dan akumulasi alfa-sinuklein, yang merupakan komponen utama dari badan Lewy. dan memainkan peran penting dalam pengembangan dan perkembangan PD [80,81]. Ada bukti kuat bahwa pertama, itu mempengaruhi nukleus motorik saraf vagus, olfactory bulbs, nukleus, kemudian locus coeruleus, dan akhirnya, substansia nigra. Daerah kortikal otak pada titik selanjutnya terganggu. Kerusakan pada struktur saraf tertentu adalah hasil dari berbagai perubahan patofisiologi yang tidak hanya mempengaruhi sistem mesin tetapi juga sistem saraf dan neuropsikologi [82]. Meskipun banyak modalitas pengobatan saat ini disetujui untuk manajemen PD, banyak efek samping telah dikaitkan, dan oleh karena itu, banyak pendekatan telah dilakukan untuk menemukan modalitas multi-penargetan baru untuk mengobati PD dengan benar. Dalam dekade terakhir, banyak miRNA telah diakui dan disarankan sebagai pengatur ekspresi gen kunci dalam sel manusia [83].

Hampir semua gen yang terkait dengan PD telah diamati dimediasi oleh miRNA, termasuk alpha-synuclein (SNCA), LRRK2, dan beberapa faktor transkripsi dan pertumbuhan [84]. MiR-7 ditemukan mempengaruhi akumulasi SNCA dan berhubungan dengan etiologi PD [85]. MiR-7 penurunan area SN dikenal sebagai indikator terapi PD, tidak hanya melibatkan akumulasi SNCA tetapi juga kehilangan neuron dopaminergik dan terapi penggantian miR-7 [86]. Hal ini ditunjukkan oleh Shen et al. [87], yang melaporkan bahwa ASX dapat mengurangi stres yang diinduksi sebelumnya pada retikulum endoplasma dengan bekerja pada sumbu miR-7/SNCA untuk mengurangi potensi kerusakan saraf yang mungkin disebabkan oleh PD. SNCA adalah gen utama yang biasanya bertanggung jawab untuk perkembangan dan inisiasi awal PD. Selama inisiasi dan perkembangan berbagai gangguan neurodegeneratif seperti PD, miRNA disajikan secara spasial dan temporal, menunjukkan bahwa miRNA memainkan peran kunci dalam patogenesis PD. Secara in vivo, mereka juga menemukan bahwa ASX memiliki potensi efek perlindungan terhadap cedera neuron yang disebabkan oleh 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) melalui sumbu miR-7/SNCA. Di sisi lain, peristiwa yang menguntungkan dari ASX tidak dilaporkan dalam penelitian hewan oleh Grimmig et al. [88] yang melaporkan bahwa kemanjuran senyawa tersebut terbatas pada hewan tua dengan PD karena tidak mampu menetralkan toksisitas MPTP. Namun, mereka menemukan bahwa pada tikus muda dan tua, kerusakan saraf pada nigra substansial dapat dicegah oleh ASX. Oleh karena itu, mereka menyarankan agar setiap rekomendasi klinis untuk PD harus menganggap penuaan sebagai faktor penting. Studi sebelumnya telah menyelidiki efek potensial yang mungkin dimiliki oleh senyawa ASX yang dimodifikasi pada PD. Senyawa ini termasuk asam docosahexaenoic (DHA)-asilasi ASX ester dan ASX dalam kombinasi dengan ASX dan DHA non-esterifikasi.

Klik di sini untuk membeliSuplemen cistanche

Bukti menunjukkan bahwa kemanjuran senyawa pertama secara signifikan lebih baik daripada yang terakhir dalam mengurangi perkembangan PD yang diinduksi MPTP pada tikus [89]. Wang dkk. [89] juga membuktikan bahwa DHA-ASX dapat secara signifikan mengurangi perkembangan PD dengan mengurangi fenomena apoptosis neuron dopamin dengan bertindak melalui jalur P38 MAPK dan JNK (Gambar 2). Meskipun ketiga senyawa turunan ASX menunjukkan peristiwa yang menguntungkan dalam mengurangi stres oksidatif, DHA-ASX adalah satu-satunya senyawa signifikan yang dapat membatasi perkembangan PD dengan mengurangi apoptosis sel. Sebuah studi sebelumnya juga menunjukkan kemampuan ASX untuk menghambat aktivitas protein kinase teraktivasi mitogen dan P13K/AKT, yang mungkin mendukung aksinya pada banyak penyakit neurologis, seperti PD [90]. Selain itu, telah diindikasikan bahwa ASX juga memiliki stres anti-oksidatif yang disebabkan oleh mekanisme MPP dalam sel PC12 dengan bertindak melalui jalur NOX2/HO-1 dan NR1/SP1 [91,92]. Studi sebelumnya menunjukkan peristiwa yang menguntungkan dari ASX yang menunjukkan bahwa pemberian ASX dikaitkan dengan penurunan sintesis spesies oksigen reaktif, penurunan disfungsi mitokondria, dan penurunan apoptosis seluler [93,94].

3. Nyeri Neuropatik dan Cedera Sistem Saraf Pusat

Nyeri neuropatik berkembang ketika gangguan atau cedera terjadi dalam jalur somatosensori, merangsang neuron yang terkena dampak [95]. Perkembangan nyeri neuropatik sebelumnya dijelaskan oleh banyak mekanisme dan jalur, terutama bergantung pada mediator efektor. Banyak mediator inflamasi, seperti prostaglandin, sitokin, dan spesies oksigen reaktif, selain neuromodulator, yang terutama termasuk glutamat, telah sering diamati pada kejadian yang menyakitkan tersebut [96-99]. Faktor-faktor ini dapat menyebabkan nyeri melalui apoptosis, penembakan neuron, dan memengaruhi banyak struktur dan proses, seperti mikroglia, astrosit, dan arus ion [100]. Meskipun banyak modalitas pengobatan dapat digunakan untuk mengelola nyeri neuropatik, pendekatan untuk mendapatkan modalitas yang menguntungkan yang mungkin memiliki keuntungan lebih penting untuk meningkatkan kualitas perawatan. Salah satu modalitas pengobatan yang telah menunjukkan hasil yang sukses baru-baru ini adalah menangkal proses peradangan saraf. Gugliandolo dkk. [101] menemukan bahwa membalikkan peradangan saraf adalah perlindungan terhadap cedera saraf perifer dan nyeri neuropatik dalam studi eksperimental. Dalam hal studi eksperimental pada ASX, Keudo et al. [51] melaporkan bahwa efek yang menguntungkan dari pengurangan nyeri pada nyeri dan edema yang diinduksi karagenan pada tikus secara signifikan terkait dengan ASX yang juga diperoleh dari Litopenaeus vannamei dan berkhasiat dalam mengurangi sensasi nyeri dan peradangan. Sharma dkk. [102] mendukung hal ini dengan menyimpulkan bahwa ASX mengurangi stres oksidatif yang mengakibatkan perubahan perilaku dan kimiawi dalam eksperimen in vivo dan in vitro, di mana objek menderita nyeri neuropatik yang diinduksi.

Selain itu, efek anti-inflamasi yang efektif dari ASX selanjutnya dibuktikan dengan kemampuannya untuk mengurangi nyeri kronis dengan mengurangi potensi hiperalgesia termal dan kemungkinan adanya gejala depresi pada tikus yang terkena [103]. Laporan lain oleh Fakhri et al. [104] menunjukkan bahwa ASX dapat secara signifikan menghambat ERK1/2 dan mengaktifkan protein kinase B (AKT), yang, pada gilirannya, bertanggung jawab untuk memulai sensasi nyeri kimia dan termal. Mekanisme potensial lain dari tindakan ASX adalah memblokir pensinyalan inflamasi dan mengurangi mediator terkait sebagai glutamatergik-foto-p38- protein kinase teraktivasi mitogen (p-p38MAPK) dan NR2B [105]. Paparan neuron yang lama terhadap glutamat berkontribusi terhadap kematian sel [106]. Ada banyak efek samping yang dikaitkan dengan paparan neuronal terhadap glutamat, termasuk kerusakan neuronal yang dipicu oleh L-glutamat, kematian sel ganglion retina akibat stres glutamat, dan sitotoksisitas sel HT22, yang dimediasi oleh disfungsi mitokondria, inaktivasi caspase, dan disregulasi glutamat. jalur pensinyalan AKT/GSK-3b [107–110]. Untungnya, ASX memberikan efek neuroprotektif terhadap semua efek buruk tersebut. Dalam kasus cedera tulang belakang (SCI), diketahui bahwa subunit NMDAR seperti NMDAR 2B (NR2B) dan glutamat berpartisipasi dalam jalur nyeri neuropati [99.111]. NR2B adalah saluran kation yang penting untuk banyak bentuk plastisitas sinaptik dan memediasi neurotransmisi glutamat dan banyak aspek perkembangan lainnya dan transmisi sinaptik pada nyeri neuropati [112].

Cistanche tubulosaDanCistanche kering

Namun, aktivasi NR2B bisa menjadi racun bagi sumsum tulang belakang. Telah diusulkan bahwa ASX berpartisipasi dalam mengurangi nyeri neuropatik dengan menghambat jalur pensinyalan yang dimulai oleh glutamat dengan menurunkan ekspresi NR2B dan p-p38MAPK [2,105,113]. Selain itu, ASX menghambat jalur MIF, p-p38MAPK, p-ERK, dan AKT serta merangsang jalur p-AKT dan ERK [114]. MIF meningkatkan NR2B; oleh karena itu, dapat dianggap sebagai mediator utama nyeri neuropatik, dan telah ditunjukkan oleh beberapa jalur sel di sistem saraf perifer dan pusat, terutama di dalam sel yang terletak di daerah transmisi sensorik [115]. Selain itu, dalam menanggapi kerusakan jaringan dan stres, itu meningkat secara dramatis, seringkali mencapai konsentrasi sekitar 1000 kali lebih tinggi daripada sitokin lain yang menyebabkan rasa sakit [116]. Secara umum, mengingat mekanisme antioksidan, anti-inflamasi, dan anti-apoptosisnya, ASX dapat dianggap sebagai prospek baru untuk menurunkan nyeri neuropatik pada model hewan. Pengurangan NR2B dan MIF, yang sangat signifikan dalam terjadinya nyeri neuropatik setelah SCI, mungkin sebagian terlibat (Gambar 3).

4. Autisme

Prevalensi autisme baru-baru ini meningkat, dengan banyak beban sosial, perilaku, dan komunikasi pada pasien yang terkena dan individu di sekitarnya [117-119]. Selain memiliki banyak kejadian neurodegeneratif yang terlibat dalam mekanismenya [120-122], autisme juga dikaitkan dengan peningkatan level dan frekuensi sintesis dan pelepasan berbagai mediator proinflamasi [123]. Gejala gastrointestinal (GI) umum terjadi pada pasien autisme. Mikrobiota usus mengatur fungsi neuropsikologis, homeostasis usus, dan gangguan GI fungsional melalui sumbu mikrobiota-usus-otak [124]. Selain itu, penelitian sebelumnya telah menyarankan bahwa pasien dengan autisme mungkin memiliki tingkat stres oksidatif yang mendasari [125-128]. Akibatnya, penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa ASX mungkin memiliki peran potensial dalam mengurangi keadaan inflamasi dan stres oksidatif yang mungkin ada pada pasien autis [129.130]. Selain itu, diyakini bahwa ASX dapat secara signifikan mengurangi muatan bakteri dan mengurangi peradangan lambung pada tikus yang terinfeksi H. pylori, dan meningkatkan produksi sel pensekresi antibodi IgA di usus kecil tikus. Oleh karena itu, ASX memiliki potensi dalam pencegahan atau pengobatan disbiosis dan penyakit terkaitnya seperti autisme, AD, dan PD [131].

Fernández dkk. [132] sebelumnya menyarankan pemberian karotenoid sebagai makanan rutin pada pasien autisme untuk mengurangi stres oksidatif potensial dan keadaan inflamasi. Al-Amin dkk. [133] juga melaporkan bahwa ASX mengurangi aksi aktivitas katalase, membatasi peroksidasi lipid, dan mengurangi kadar oksida nitrat, yang terlibat dalam mengembangkan stres oksidatif. Hal ini telah menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam parameter perilaku yang dinilai dan peningkatan yang signifikan dalam latensi penarikan kaki yang dinilai pada tikus yang diteliti yang menderita autisme, akibat induksi asam valproik [133].

5. Iskemia Serebral

Iskemia serebral yang berkepanjangan dapat menyebabkan perkembangan efek samping yang ireversibel. Investigasi sebelumnya menunjukkan dampak potensial karotenoid ASX untuk mengurangi keparahan iskemia serebral dan mempotensiasi kemungkinan pemulihan jaringan otak. Xue dkk. [134] melaporkan bahwa ASX secara signifikan mampu mengurangi iskemia dan meningkatkan kemampuan kognitif dan belajar pada tikus model mereka yang mengalami iskemia serebral berulang dengan mengurangi apoptosis dan kerusakan hippocampal. Beberapa mekanisme dapat menjelaskan pencegahan gangguan otak oleh ASX dengan meningkatkan laju reperfusi setelah iskemia. Ini termasuk aktivasi jalur Nrf2-ARE, mengurangi tingkat spesies oksigen reaktif, mengurangi apoptosis, dan meningkatkan regenerasi saraf [135].

Selain itu, bukti menunjukkan bahwa ASX memiliki peran penting dalam menyediakan oksigenasi yang diperlukan untuk jaringan otak apoptosis melalui jalur GSK3/PI3K/Nrf2/Akt [136]. Wang dkk. [135] menegaskan hal ini dengan menunjukkan bahwa ASX mampu meningkatkan prognosis dan fungsi motorik melalui cAMP/protein kinase A (PKA)/cAMP response element-binding protein (CREB). Studi sebelumnya juga menunjukkan bahwa ASX memiliki peran protektif pada infark serebral akut dan cedera otak [137.138].

pil Cistanche

Potensi Astaxanthin dalam Menangkal Radang Saraf

Sejumlah besar literatur mendukung peran ASX dalam mencegah peradangan saraf, yang menjadikannya kandidat potensial untuk pengujian lebih lanjut dalam berbagai gangguan neurologis, di mana peradangan saraf memainkan peran kunci dalam patologi dan perkembangan penyakit, termasuk AD, PD, cedera saraf, iskemia serebral , dan autisme.

Misalnya, Che et al. [55] melaporkan peningkatan kemampuan kognitif pada tikus transgenik AD dengan mengurangi peradangan saraf dan tekanan oksidatif terkait [56,57], dan Kidd et al. [9] melaporkan hasil menguntungkan serupa pada mitokondria dan mikrosirkulasi [69]. Gugliandolo dkk. [101] juga melaporkan bahwa membalikkan peradangan saraf efektif dalam melindungi terhadap cedera saraf perifer dan nyeri neuropatik. Demikian pula, menangkal peradangan saraf baru-baru ini telah terbukti meningkatkan pemulihan pada model eksperimental penyakit Parkinson [139]. Impellizzeri et al. juga melaporkan bahwa membalikkan peradangan saraf merupakan strategi alternatif untuk pengobatan iskemia serebral dan terutama untuk demensia vaskular.

Berdasarkan mekanisme aksi ASX yang disebutkan di atas, temuan yang menjanjikan dalam studi eksperimental, dan fakta bahwa peradangan saraf memainkan peran kunci dalam AD, PD, cedera saraf, iskemia serebral, dan autisme, kami mendukung kemajuan kandidat neuroterapi ini untuk pengujian lebih lanjut. dalam uji klinis.

Keamanan Astaxanthin

Banyak penelitian melaporkan bahwa ASX aman dan tidak memiliki efek samping atau efek toksik ketika terakumulasi dalam jaringan hewan atau manusia [26]. Namun, konsumsi ASX yang berlebihan dapat menyebabkan perubahan pigmentasi pada kulit hewan [24]. Akumulasi ASX juga diamati pada mata tikus [140]. Pemberian ASX dikaitkan dengan peningkatan enzim antioksidan dan penurunan tekanan darah pada tikus hipertensi [141]. Sebagai aditif pakan, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui ASX hingga 80 mg/kg, sedangkan Otoritas Keamanan Pangan Eropa (EFSA) menyetujui hingga 100 mg/kg [142].

Dalam hal asupan harian, dilaporkan bahwa 0.034 mg/kg/hari ASX alami adalah asupan harian yang dapat diterima pada manusia [143]. Namun, uji klinis baru-baru ini melaporkan hasil yang menguntungkan dengan dosis yang lebih tinggi hingga 8 mg per hari atau bahkan lebih tinggi [144.145]. Dalam laporan keamanan, para peneliti telah menilai lebih dari 80 uji klinis untuk mendeteksi efek samping dan masalah keamanan ASX [146]. Temuan mereka menyoroti bahwa tidak ada efek samping serius yang dilaporkan dalam salah satu studi yang dievaluasi, bahkan dalam studi yang memberikan ASX dosis tinggi (hingga 45 mg) [147]. Beberapa efek samping ringan seperti peningkatan frekuensi buang air besar dilaporkan [148]. Selain itu, tidak ada perubahan yang terdeteksi pada parameter hati [149].

Ekstrak cistanche

Kesimpulan

ASX, ketocarotenoid yang diekstraksi dari karotenoid laut, memberikan berbagai manfaat kesehatan untuk berbagai macam penyakit. Sebagai agen neuroprotektif multi-target, ASX menangani patofisiologi penyakit neurodegeneratif melalui mekanisme antioksidan, anti-inflamasi, dan anti-apoptosis. Selain itu, melalui sifatnya yang larut dalam lemak, ASX akan dapat secara efektif melewati penghalang darah-otak. Oleh karena itu, ASX tampaknya menjadi kandidat yang sangat baik untuk evaluasi lebih lanjut dari sifat neuroprotektif, yang pada akhirnya akan menjadikan ASX sebagai agen neuroterapi baru. Meskipun bukti saat ini mendukung efek farmakologis neuroprotektif ASX, ada kekurangan sistem penghantaran obat yang efektif dalam penelitian sebelumnya. Oleh karena itu, uji klinis di masa depan harus dilakukan untuk memeriksa kemungkinan metode pengiriman. Selain itu, ada kebutuhan untuk menyelidiki lebih lanjut jalur patofisiologis yang tepat yang terlibat dalam degenerasi saraf dan kemungkinan mekanisme pelindung saraf ASX pada manusia.

Referensi

76. Shalash, AS; Hamid, E.; Elrassas, H.; Bahbah, EI; Mansur, AH; Muhammad, H.; Elbalkimy, M. Gejala non-motorik pada tremor esensial, subtipe akinetik kaku dan dominan tremor pada penyakit Parkinson. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

77. Elfil, M.; Bahbah, EI; Attia, MM; Eldokmak, M.; Koo, BB Dampak Obstructive Sleep Apnea pada Fungsi Kognitif dan Motorik pada Penyakit Parkinson. Sen. Gangguan. 2021, 36, 570–580.

78. Strickland, D.; Bertoni, Prevalensi JM Parkinson diperkirakan oleh registri negara. Sen. Gangguan. Mati. J.Mov. Gangguan. Soc. 2004, 19, 318–323.

79. Tysnes, OB; Storstein, A. Epidemiologi penyakit Parkinson. J. Transm Neural. 2017, 124, 901–905.

80. Archibald, N.; Miller, N.; Rochester, L. Neurorehabilitasi pada penyakit Parkinson. Handb. Klinik. Neurol. 2013, 110, 435–442.

81. Shtilbans, A.; Henchcliffe, C. Biomarker pada penyakit Parkinson: Pembaruan. Kur. Opin. Neurol. 2012, 25, 460–465.

82. Kwan, LC; Whitehill, TL Persepsi Pidato oleh Individu dengan Penyakit Parkinson: Tinjauan. Penyakit Parkinson 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; Yan, Z.; Zhu, H.; Zhao, H. MiR-410 memberikan efek pelindung saraf dalam model seluler penyakit Parkinson yang diinduksi oleh 6-hidroksidopamin melalui penghambatan jalur pensinyalan PTEN/AKT/mTOR. Exp. Mol. Patol. 2019, 109, 16–24.

84. Leggio, L.; Vivarelli, S.; L'Episcopo, F.; Tirolo, C.; Caniglia, S.; Testa, N.; Marchetti, B.; Iraci, N. microRNAs pada Penyakit Parkinson: Dari Patogenesis ke Pendekatan Diagnostik dan Terapi Baru. Int. J.Mol. Sains. 2017, 18, 2698.

85. McMillan, KJ; Murray, TK; Bengoa-Vergniory, N.; Cordero-Llana, O.; Cooper, J.; Buckley, A.; Wade-Martins, R.; Uney, JB; O'Neill, MJ; Wong, LF; et al. Hilangnya Regulasi MicroRNA-7 Menyebabkan Akumulasi -Synuclein dan Kehilangan Neuronal Dopaminergik In Vivo. Mol. Ada. Selai. Soc. Gen Ada. 2017, 25, 2404–2414.

86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, SS miR-7 Terapi Penggantian pada Penyakit Parkinson. Kur. Gen Ada. 2018, 18, 143–153.

87. Shen, DF; Qi, HP; Mac.; Chang, MX; Zhang, WN; Song, RR Astaxanthin menekan stres retikulum endoplasma dan melindungi dari kerusakan neuron pada penyakit Parkinson dengan mengatur sumbu miR-7/SNCA. Ilmu saraf. Res. 2020.

88. Grimmig, B.; Daly, L.; Subbarayan, M.; Hudson, C.; Williamson, R.; Nash, K.; Bickford, PC Astaxanthin bersifat neuroprotektif pada model tikus tua penyakit Parkinson. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89.Wang, CC; Shi, HH; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, CH; Zhang, TT; Wang, YM Docosahexaenoic acid-acylated astaxanthin ester menunjukkan kinerja superior dibandingkan astaxanthin non-esterifikasi dalam mencegah defisit perilaku ditambah dengan apoptosis pada tikus yang diinduksi MPTP dengan penyakit Parkinson. Fungsi Makanan. 2020, 11, 8038–8050.

90.Wang, XJ; Chen, W.; Fu, XT; Bu, JK; Wang, MH; Hou, YJ; Tian, ​​DC; Fu, XY; Fan, CD Pembalikan neurotoksisitas yang diinduksi homosistein pada neuron hippocampal tikus oleh astaxanthin: Bukti disfungsi mitokondria dan pensinyalan crosstalk. Penemuan Kematian Sel. 2018, 4, 50.

91. Kamu, Q.; Zhang, X.; Huang, B.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaxanthin menekan kerusakan oksidatif yang diinduksi MPP( plus ) dalam sel PC12 melalui jalur pensinyalan Sp1/NR1. Mar. Narkoba 2013, 11, 1019–1034.

92. Kamu, Q.; Huang, B.; Zhang, X.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaxanthin melindungi dari stres oksidatif yang diinduksi MPP( plus ) dalam sel PC12 melalui sumbu HO-1/NOX2. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.

93. Liu, X.; Shibata, T.; Hisaka, S.; Osawa, T. Astaxanthin menghambat toksisitas seluler yang dimediasi oleh spesies oksigen reaktif dalam sel SH-SY5Y dopaminergik melalui mekanisme perlindungan yang ditargetkan mitokondria. Otak Res. 2009, 1254, 18–27.

94. Ikeda, Y.; Tsuji, S.; Satoh, A.; Ishikura, M.; Shirasawa, T.; Shimizu, T. Efek perlindungan astaxanthin pada 6-apoptosis yang diinduksi hidroksi dopamin dalam sel neuroblastoma SH-SY5Y manusia. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.

95. Finnerup, NB; Haroutounian, S.; Kamerman, P.; Baron, R.; Bennett, DLH; Bouhassira, D.; Cruccu, G.; Freeman, R.; Hansson, P.; Nurmikko, T.; et al. Nyeri neuropatik: Sistem penilaian yang diperbarui untuk penelitian dan praktik klinis. Nyeri 2016, 157, 1599–1606.

96. Kramer, JL; Minhas, NK; Jutzeler, CR; Erskine, EL; Liu, LJ; Ramer, MS Nyeri neuropatik setelah cedera tulang belakang traumatis: Model, pengukuran, dan mekanisme. J. Neurosci. Res. 2017, 95, 1295–1306.

97. Lampert, A.; Hains, BC; Waxman, SG Upregulasi arus natrium yang persisten dan ramp di neuron tanduk dorsal setelah cedera sumsum tulang belakang. Exp. Otak Res. 2006, 174, 660–666.

98. Naseri, K.; Saghaei, E.; Abbaszadeh, F.; Afhami, M.; Haeri, A.; Rahimi, F.; Jorjani, M. Peran mikroglia dan astrosit dalam sindrom nyeri sentral setelah lesi elektrolit pada saluran spinothalamic pada tikus. J.Mol. Ilmu saraf. Mn 2013, 49, 470–479.

99. D'Angelo, R.; Morreale, A.; Donadio, V.; Boriani, S.; Maraldi, N.; Plazzi, G.; Liguori, R. Nyeri neuropatik setelah cedera tulang belakang: Apa yang kita ketahui tentang mekanisme, penilaian, dan manajemen. eur. Pendeta Med. Pharmacol. Sains. 2013, 17, 3257–3261.

100. Finnerup, NB; Otto, M.; McQuay, HJ; Jensen, TS; Sindrup, SH Algoritma untuk pengobatan nyeri neuropatik: Proposal berbasis bukti. Nyeri 2005, 118, 289–305.

101. Gugliandolo, E.; D'amico, R.; Cordaro, M.; Fusco, R.; Siracusa, R.; Crupi, R.; Impellizzeri, D.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. Pengaruh PEA-OXA pada nyeri neuropatik dan pemulihan fungsional setelah menghancurkan saraf skiatik. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 264.

102. Sharma, K.; Sharma, D.; Sharma, M.; Sharma, N.; Bidve, P.; Prajapati, N.; Kalia, K.; Tiwari, V. Astaxanthin memperbaiki perubahan perilaku dan biokimia dalam model nyeri neuropatik in-vitro dan in-vivo. Ilmu saraf. Lett. 2018, 674, 162–170.

103. Jiang, X.; Yan, Q.; Liu, F.; Jing, C.; Ding, L.; Zhang, L.; Pang, C. Pengobatan trans-astaxanthin kronis memberikan efek antihiperalgesik dan mengoreksi perilaku seperti depresi komorbiditas pada tikus dengan nyeri kronis. Ilmu saraf. Lett. 2018, 662, 36–43.

104. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Efek astaxanthin pada fungsi motorik sensorik dalam model kompresi cedera tulang belakang: Keterlibatan jalur pensinyalan ERK dan AKT. eur. J. Pain 2019, 23, 750–764.

105. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Astaxanthin melemahkan peradangan saraf yang berkontribusi pada nyeri neuropatik dan disfungsi motorik setelah cedera saraf tulang belakang kompresi. Otak Res. Banteng. 2018, 143, 217–224. [Referensi Silang]

106. Marvizón, JC; McRoberts, JA; Ennes, HS; Lagu, B.; Wang, X.; Jinton, L.; Corneliussen, B.; Mayer, EA Dua reseptor N-metil-Daspartat di ganglia akar dorsal tikus dengan komposisi dan lokalisasi subunit yang berbeda. J.Komp. Neurol. 2002, 446, 325–341.

107. Gorman, AL; Yu, CG; Ruenes, GR; Daniels, L.; Yezierski, RP Kondisi yang memengaruhi awitan, keparahan, dan perkembangan perilaku mirip nyeri spontan setelah cedera medula spinalis eksitotoksik. J. Pain 2001, 2, 229–240.

108. Yu, CG; Fairbanks, CA; Wilcox, GL; Yezierski, RP Efek agmatin, interleukin-10, dan siklosporin pada perilaku nyeri spontan setelah cedera saraf tulang belakang eksitotoksik pada tikus. J. Pain 2003, 4, 129–140.

109. Hains, SM; Waxman, ekspresi saluran SG Sodium dan patofisiologi molekuler nyeri setelah SCI. Prog. Otak Res. 2007, 161, 195–203.

110. Ji, RR; Woolf, CJ Plastisitas saraf dan transduksi sinyal pada neuron nosiseptif: Implikasi untuk inisiasi dan pemeliharaan nyeri patologis. Neurobiol. Dis. 2001, 8, 1–10.

111. Lerch, JK; Puga, DA; Mekar, O.; Popovich, PG Glukokortikoid dan faktor penghambat migrasi makrofag (MIF) adalah modulator neuroendokrin peradangan dan nyeri neuropatik setelah cedera tulang belakang. Sem. Imunol. 2014, 26, 409–414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Manajemen farmakologis nyeri neuropatik setelah cedera tulang belakang. Obat SSP 2008, 22, 455–475.

113. Fakhri, S.; Aneva, IY; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. Efek Neuroprotektif Astaxanthin: Target Terapi dan Perspektif Klinis. Molekul 2019, 24, 2640.

114. Yamagishi, R.; Aihara, M. Efek neuroprotektif astaxanthin terhadap kematian sel ganglion retina tikus di bawah berbagai tekanan yang menginduksi apoptosis dan nekrosis. Mol. Vis. 2014, 20, 1796–1805.

115. Ikonomidou, C.; Bosch, F.; Miksa, M.; Bittigau, P.; Vöckler, J.; Dikranian, K.; Tenkova, TI; Stefovska, V.; Turski, L.; Olney, JW Blokade reseptor NMDA dan degenerasi saraf apoptosis di otak yang sedang berkembang. Sains 1999, 283, 70–74.

116. Alexander, JK; Cox, GM; Tian, ​​JB; Zha, AM; Wei, P.; Kigerl, KA; Reddy, MK; Dagia, NM; Sielecki, T.; Zhu, MX; et al. Faktor penghambat migrasi makrofag (MIF) sangat penting untuk nyeri inflamasi dan neuropatik dan meningkatkan nyeri sebagai respons terhadap stres. Exp. Neurol. 2012, 236, 351–362.

117. Islam, MS; Kanak, F.; Iqbal, MA; Islam, KF; Al-Mamun, A.; Uddin, MS Menganalisis Status Gangguan Spektrum Autisme pada Anak Disabilitas Intelektual di Bangladesh. Bioma. Pharmacol. J.2018, 11, 689–701.

118. Boyle, CA; Boulet, S.; Schieve, LA; Cohen, RA; Blumberg, SJ; Yeargin-Allsopp, M.; Visser, S.; Kogan, MD Tren prevalensi cacat perkembangan pada anak-anak AS, 1997-2008. Pediatri 2011, 127, 1034–1042.

119. Kern, JK; Geier, DA; Sykes, LK; Geier, MR Bukti neurodegenerasi pada gangguan spektrum autisme. Terjemahan Neurodegener. 2013, 2, 17.

120. Kemper, TL; Bauman, M. Neuropatologi autisme infantil. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1998, 57, 645–652.

121. Lee, M.; Martin-Ruiz, C.; Graham, A.; Pengadilan, J.; Jaros, E.; Perry, R.; Iversen, P.; Bauman, M.; Perry, E. Kelainan reseptor nikotinik di korteks serebelar pada autisme. Otak A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.

122. Courchesne, E.; Pierce, K.; Schumann, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; Kennedy, DP; Morgan, J. Memetakan perkembangan awal otak pada autisme. Neuron 2007, 56, 399–413.

123. Li, X.; Chauhan, A.; Syekh, AM; Patil, S.; Chauhan, V.; Li, XM; Ji, L.; Coklat, T.; Malik, M. Respon imun yang meningkat di otak pasien autis. J.Neuroimmunol. 2009, 207, 111–116.

124. Sabit, H.; Tombuloglu, H.; Rehman, S.; Almandil, NB; Cevik, E.; Abdel-Ghany, S.; Rashwan, S.; Abasiyanik, MF; Yee Waye, Metabolit mikrobiota MM Gut pada anak autis: Perspektif epigenetik. Heliyon 2021, 7, e06105.

125. Granot, E.; Kohen, R. Stres oksidatif pada masa kanak-kanak–dalam keadaan sehat dan sakit. Klinik. Nutr. 2004, 23, 3–11.

126. Evans, TA; Siedlak, SL; Lu, L.; Fu, X.; Wang, Z.; McGinnis, WR; Fakhoury, E.; Castellani, RJ; Hazen, SL; Walsh, WJ Fenotipe autis menunjukkan modifikasi yang sangat terlokalisasi dari produk sampingan protein otak dari oksidasi lipid yang diinduksi oleh radikal bebas. Saya. J. Biochem. Bioteknologi. 2008, 4, 61–72.

127. Sajdel-Sulkowska, E.; Lipinski, B.; Windom, H.; Audhya, T.; McGinnis, W. Stres oksidatif pada autisme: Peningkatan cerebellar 3-tingkat nitrotyrosine. Saya. J. Biochem. Bioteknologi. 2008, 4, 73–84.

128. Sajdel-Sulkowska, EM; Xu, M.; McGinnis, W.; Koibuchi, N. Perubahan spesifik wilayah otak pada stres oksidatif dan tingkat neurotrophin pada gangguan spektrum autisme (ASD). Cerebellum 2011, 10, 43–48.

129. Krajcovicova-Kudlackova, M.; Valachovicova, M.; Mislanova, C.; Hudecova, Z.; Sustrova, M.; Ostatnikova, D. Konsentrasi plasma dari antioksidan terpilih pada anak autis dan remaja. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. Ornoy, A.; Weinstein-Fudim, L.; Ergaz, Z. Pencegahan atau Perbaikan Gejala Seperti Autisme pada Model Hewan: Akankah Ini Membawa Kita Lebih Dekat untuk Mengobati ASD Manusia? Int. J.Mol. Sains. 2019, 20, 1074.

131. Lyu, Y.; Wu, L.; Wang, F.; Shen, X.; Lin, D. Suplementasi karotenoid dan asam retinoat dalam regulasi imunoglobulin A dari dysbiosis mikrobiota usus. Exp. Biol. Kedokteran (Maywood) 2018, 243, 613–620.

132. Fernández, MJF; Valero-Kasus, E.; Rincon-Frutos, L. Komponen Pangan yang Berpotensi Digunakan dalam Pendekatan Terapeutik Penyakit Jiwa. Kur. Farmasi. Bioteknologi. 2019, 20, 100–113.

133. Al-Amin, MM; Rahman, MM; Khan, FR; Zaman, F.; Mahmud Reza, H. Astaxanthin memperbaiki gangguan perilaku dan stres oksidatif pada tikus model autisme yang diinduksi asam valproik prenatal. Perilaku. Otak Res. 2015, 286, 112–121.

134. Xue, Y.; Qu, Z.; Fu, J.; Zhen, J.; Wang, W.; Cai, Y.; Wang, W. Efek perlindungan astaxanthin pada pembelajaran dan defisit memori dan stres oksidatif pada model tikus iskemia / reperfusi serebral berulang. Otak Res. Banteng. 2017, 131, 221–228.

135. Wang, YL; Zhu, XL; Matahari, MH; Dang, YK Efek astaxanthin pada regenerasi aksonal melalui jalur pensinyalan cAMP/PKA pada tikus dengan infark serebral fokal. eur. Pendeta Med. Pharmacol. Sains. 2019, 23, 135–143.

136. Zhang, J.; Ding, C.; Zhang, S.; Xu, Y. Efek neuroprotektif dari astaxanthin terhadap kerusakan perampasan oksigen dan glukosa melalui jalur pensinyalan PI3K/Akt/GSK3 /Nrf2 in vitro. J. Sel. Mol. Kedokteran 2020, 24, 8977–8985.

137. Nai, Y.; Liu, H.; Bi, X.; Gao, H.; Ren, C. Efek pelindung astaxanthin pada infark serebral akut pada tikus. Bersenandung. Exp. Toksikol. 2018, 37, 929–936.

138. Cakir, E.; Cakir, U.; Tayman, C.; Turkmenoglu, TT; Gonel, A.; Turan, IO Efek Menguntungkan dari Astaxanthin pada Kerusakan Otak akibat Cedera Iskemia-Reperfusi. Sisir. kimia Layar Throughput Tinggi. 2020, 23, 214–224.

139. Carelli, S.; Giallongo, T.; Gombalova, Z.; Rey, F.; Gorio, MCF; Mazza, M.; Di Giulio, AM Menangkal peradangan saraf pada penyakit Parkinson eksperimental mendukung pemulihan fungsi: Efek administrasi Er-NPC. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 333.

140. Stewart, JS; Lignell, A.; Pettersson, A.; Peri, E.; Soni, MG Penilaian keamanan biomassa mikroalga kaya astaxanthin: Studi toksisitas akut dan subkronis pada tikus. Makanan Kimia. Toksikol. Int. J. Publ. Sdr. Ind.Biol. Res. Asosiasi 2008, 46, 3030–3036.

141. Husein, G.; Nakamura, M.; Zhao, Q.; Iguchi, T.; Goto, H.; Sankawa, U.; Watanabe, H. Efek antihipertensi dan neuroprotektif astaxanthin pada hewan percobaan. Biol. Farmasi. Banteng. 2005, 28, 47–52.

142. Panel EFSA tentang Produk Diet, N. Alergi. Opini Ilmiah tentang keamanan bahan kaya astaxanthin (AstaREAL A1010 dan AstaREAL L10) sebagai bahan makanan baru. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. Aditif, EPO; Pakan, Opini Ilmiah POSUIA tentang keamanan dan khasiat astaxanthin sintetik sebagai feed additive ikan salmon dan trout, ikan lainnya, ikan hias, krustasea, dan burung hias. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. Imai, A.; Oda, Y.; Ito, N.; Seki, S.; Nakagawa, K.; Miyazawa, T.; Ueda, F. Efek Suplemen Makanan Astaxanthin dan Sesamin pada Kelelahan Harian: Studi Crossover Dua Arah Acak, Double-Blind, Terkontrol Placebo. Nutrisi 2018, 10, 281.

145. Mashhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH Astaxanthin meningkatkan metabolisme glukosa dan menurunkan tekanan darah pada pasien diabetes melitus tipe 2. Asia Pasifik. J.Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346.

146. Brendler, T.; Williamson, EM Astaxanthin: Berapa banyak yang berlebihan? Tinjauan keamanan. Phytother. Res. 2019, 33, 3090–3111.

147. Kajita, M.; Kato, T.; Yoshimoto, T.; Masuda, K. Kajian tentang keamanan pemberian astaxanthin dosis tinggi. Folia Jpn. Oftalmol. Klinik. 2010, 3, 365–370.

148. Kupcinkas, L.; Lafolie, P.; Lignell, A.; Kiudelis, G.; Jonaitis, L.; Adamonis, K.; Andersen, LP; Wadström, T. Khasiat astaxanthin antioksidan alami dalam pengobatan dispepsia fungsional pada pasien dengan atau tanpa infeksi Helicobacter pylori: Sebuah studi prospektif, acak, double-blind, dan terkontrol plasebo. Phytomedicine Int. J. Phytother. Fitofarmaka. 2008, 15, 391–399.

149. Katsumata, T.; Ishibashi, T.; Kyle, D. Evaluasi toksisitas sub-kronis dari ekstrak karotenoid kaya astaxanthin alami dari Paracoccus carotinifaciens pada tikus. Toksikol. Rep. 2014, 1, 582–588.

Eshak I. Bahbah 1 , Sherief Ghozy 2 , Mohamed S. Attia 3 , Ahmed Negida 4 , Talha Bin Emran 5 , Saikat Mitra 6 , Ghadeer M. Albadrani 7 , Mohamed M. Abdel-Daim 8 , Md. Sahab Uddin 9,10 , dan Yesus Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Fakultas Kedokteran, Universitas Zagazig, Zagazig 44519, Mesir; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Departemen Farmasi, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladesh; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Departemen Biologi, Fakultas Sains, Universitas Putri Nourah bint Abdulrahman, Riyadh 11474, Arab Saudi; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Departemen Farmakologi, Fakultas Kedokteran Hewan, Universitas Terusan Suez, Ismailia 41522, Mesir; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Departemen Farmasi, Universitas Tenggara, Dhaka 1213, Bangladesh

10 Jaringan Penelitian Ilmu Saraf Pharmakon, Dhaka 1207, Bangladesh

11 Grup Nutrisi dan Bromatologi, Departemen Analitik dan Kimia Pangan, Fakultas Ilmu dan Teknologi Pangan, Universitas Vigo—Kampus Ourense, E32004 Ourense, Spanyol