Tinjauan Produk Alami Aktif Secara Biologis Dari Tanaman Gurun Cistanche Tubulosa

Kontak: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:{0}}

Toshio Morikawa,*,a,b Haihui Xie,c,d Yingni Pan,a,e Kiyofumi Ninomiya,a,b Dan Yuan,e Xiaoguang Jia,c,f Masayuki Yoshikawa,a,c Seikou Nakamura,c

1. Perkenalan

genusBentengterdiri dari tumbuhan parasit yang termasuk dalam famili Orobanchaceae. Mereka biasanya menempel pada akar tanaman pengikat pasir, seperti Haloxylon ammodendron, Haloxylon persicum, Kalidium foliated, tanaman Tamarix, dll.Bentengspesies didistribusikan terutama di tanah kering dan gurun di seluruh Eurasia dan Afrika Utara, seperti Cina, Iran, India, dan Mongolia.1–6) Di antara mereka, Cina telah mengalami penggurunan tanah yang parah, terutama di wilayah barat laut, khususnya, Inner Daerah otonomi Mongolia dan Xinjiang.7,8) Pembangunan hutan lindung dianggap sebagai salah satu cara terbaik untuk mengubah gurun menjadi oasis sehingga menjadi tuan rumah umumTanaman Cistanchesecara luas diyakini sebagai kandidat pengikat pasir yang cocok. Kombinasi parasitBentengtanaman dengan inangnya tidak hanya prospek cerah untuk pengembangan oasis, tetapi juga untuk hasil ekonomi yang luar biasa, karena Cistanches Herba (Rou Cong-Rong dalam bahasa Cina), batang sukulen kering dariTanaman CistanchetermasukCistanche deserticolaYC MA, Cistanche tubulosa (SCHENK) WIGHT,Bentengsalsa (CA MEY) G. BECK, danBentengSinensis BECK, merupakan salah satu tanaman pangan dan obat yang paling terkenal.7-10) Diantaranya, batang kering C. salsa,C. deserticola, danC. tubulosaterdaftar sebagai obat mentah "Nikujuyou" di Farmakope Jepang.7) Adapun Farmakope Cina, batang kering dariC.deserticoladanC. tubulosadiizinkan,8) dan spesies non-resmi lainnya, C. salsa, dan C. Sinensis juga digunakan di wilayah tertentu di Cina karena kekurangan sumber daya.4)CistanchesHerba terdiri dari salah satu tanaman yang paling berharga dalam pengobatan tradisional Cina (TCM), yang melengkapi fungsi ginjal, meningkatkan esensi darah, dan melembabkan usus besar untuk membebaskan feses.4) Di antara semua tonik di TCM, itu diterima secara luas sebagai yang unggul dan bahkan diberi nama "ginseng gurun" atau "ginseng gurun". sembelit pikun di TCM.3)CistanchesHerba telah melaporkan aktivitas farmakologi yang diharapkan untuk pengobatan gangguan neurodegeneratif11-14) seperti penyakit Alzheimer,15) penyakit Parkinson,16-18) dan demensia vaskular.19) Selain itu, Cistanche Herba banyak digunakan sebagai suplemen makanan kesehatan di Jepang, Cina, dan negara-negara Asia Tenggara.20) Dalam perjalanan studi karakterisasi kami pada konstituen bioaktif dari tanaman obat yang berasal dari daerah otonomi Xinjiang dan daerah tetangga di Cina,21-30) kami telah melaporkan studi lengkap pada batangC. tubulosa.21-26) Di sini kami meninjau studi kami tentang konstituen kimia dari batangC. tubulosaserta aktivitas biologisnya.

2. Konstituen Kimia

Batang dariC. tubulosa(Kanka-nikujuyou dalam bahasa Jepang; Gbr. 1), yang merupakan salah satu tanaman resmi sebagaiCistanchesHerba dalam Farmakope Jepang dan Cina,7,8) telah digunakan secara tradisional untuk mengobati impotensi, kemandulan, sakit pinggang, dan kelemahan tubuh.1) Sebelumnya, beberapa efek terapeutik ekstrak dari batangC. tubulosadilaporkan dalam model hewan percobaan seperti anti-hiperglikemik, 31) hipolipidemik, 31) hipokolesterolemia, 32) dan efek anti-inflamasi, 33) dan perbaikan dekstran sulfat natrium (DSS) kolitis yang diinduksi. 34) Selain itu, beberapa iridoid, monoterpenoid, fenilethanoid, dan lignan diisolasi dari Cina dan PakistanC. tubulosa0,35–39) Selama studi kimia kami tentang batangC. tubulosa, kami sebelumnya melaporkan isolasi dan penentuan struktur varietas monoterpenoid termasuk iridoid, glikosida fenilethanoid dan ester gula terkait, dan isolat lain seperti glikosida fenilpropanoid, glikosida lignin, alkil glikosida, dan gula alkohol.21-25)

dilaporkan dalam model hewan percobaan seperti anti-hiperglikemik, 31) hipolipidemik, 31) hipokolesterolemia, 32) dan efek anti-inflamasi, 33) dan perbaikan kolitis yang diinduksi dekstran sulfat (DSS). 34) Selain itu, beberapa iridoid, monoterpenoid , fenilethanoid, dan lignan diisolasi dari Cina dan PakistanC. tubulosa0,35–39) Selama studi kimia kami tentang batangC.tubulus,kami sebelumnya melaporkan isolasi dan penentuan struktur varietas monoterpenoid termasuk iridoid, glikosida fenilethanoid, ester gula terkait, dan isolat lain seperti glikosida fenilpropanoid, glikosida lignin, alkil glikosida, dan gula alkohol.21-25)

3. Monoterpenoid

3.1. Monoterpenoid Termasuk Iridoids

Iridoid adalah jenis monoterpenoid yang dibangun dari 10-kerangka karbon unit bangunan isoprena yang memiliki sistem cincin siklopentanopiran. Subkelasnya, secosteroid, dibelah dari cincin siklopropana atau piran. Iridoid dan secoisidoids sering ditemukan pada tanaman obat sebagai glikosida, terutama glukosida. Tanaman obat ini secara tradisional digunakan sebagai obat pahit, obat penenang, diuretik, obat batuk, obat luka, gangguan saraf dan kulit, obesitas, epilepsi, gila, keracunan ular, diabetes, dan gangguan hiperlipidemia. Sejumlah ulasan tentang iridoid dan secoiridoid alami telah mencakup aspek keragaman kimia40–46) dan varietas aktivitas biologis dan farmakologis misalnya antibakteri, antijamur, antikanker, antidiabetik, antihiperlipidemia, anti-osteoporosis, antioksidan, anti-protozoa, hepatoprotektif , imunomodulator, neuroprotektif, dan aktivitas neurogenik.44-50). Dalam studi identifikasi dan penjelasan struktur kami tentang konstituen iridoid dari batangC. tubulosa, tujuh glikosida iridoid baru dan sembilan yang diketahui seperti kankanosida A21) (1), B21) (2), C21) (3), D21) (4), L25) (5), M25) (6), dan N25) (7), asam mussaenosidik51) (8), asam geniposidat51) (9), 8-asam epiloganat39) (10), 8-asam epideoksiloganat51) (11), isoacteoside78) (39), cis- acteoside79,80) (40), 2'-acetylacteoside78) (41), decaffeoylacteoside81) (42), tubuloside A78) (43), cistanche tubulosides B 82) (44) dan B 82) (45), arenarioside83) (46 ), wie-gluroside51) (12), antirrhide52) (13), ajugol51) (14), bartsioside51) (15), dan 6-deoxycatalpol51) (16) dan iridoid baru dan tiga yang diketahui, kankanol21) ( 17), argyol53) (18), cistanin54) (19), dan cistanchlorin54) (20) diperoleh (Grafik 1). Sedangkan untuk glikosida monoterpen alifatik, tiga senyawa baru dan empat senyawa yang sudah dikenal seperti kankanosida E21) (21), O25) (22), dan P25) (23), (2E,6Z)-8- -D-glucopyranosyloxy{{75 }},6- dimetil-2,6-asam oktadesenoat55) (24), (2E,6E)-3,7-dimetil-8- hidroksioktadien -1-yl-O- -D-glucopyranoside56) (25), 8-hydroxy-ygeraniol 8-O- -D-glucopyranoside57) (26), dan betulalbuside A58) (27) juga diperoleh dari batang C. tubulosa (Grafik 2). Diantaranya, glikosida noriridoid, glukosida (12), bartsioside (15), dan 6-deoxycatalpol (16), diisolasi sebagai konstituen utama dari bahan tanaman ini.21,25)

3.2. Glikosida Fenilethanoid dan Gula Terkait

Ester Feniletanoid glikosida adalah jenis senyawa fenolik yang dicirikan oleh struktur -glukopiranosida yang mengandung bagian hidroksifenil etil sebagai aglikon. Senyawa ini sering terdiri dari sejumlah gugus asil seperti asam sinamat, asam p-kumarat, asam caffeic, asam ferulat, adalah asam ferulat, dll., dan/atau berbagai gula (misalnya, rhamnosa, xilosa, apiosa, arabinosa, dll. ) melekat pada residu glukosa masing-masing melalui ikatan ester atau glikosidik. Mereka terutama ditemukan di famili Scrophulariaceae, Oleaceae, Plantaginaceae, Lamiaceae, dan Orobanchaceae.59–61) Diantaranya, echinacoside62,63) (28) dan acteoside64–67) (29, juga disebut verbascoside, kusaginin, dan Orobanche) adalah perwakilan dari glikosida fenilethanoid yang dipelajari dengan baik dan telah dilaporkan memiliki sejumlah sifat bioaktif penting seperti antioksidan, pelindung saraf, pemulung radikal oksida nitrat, antihepatotoksik, dan aktivitas antiosteoporosis.2–4,6,59–61,68–77 ) Sebagai konstituen glikosida fenilethanoid dari batang C. tubulosa, kami telah mengisolasi echinacoside78 yang disebutkan di atas) (28) dan acteoside78) (29) sebagai senyawa utama bersama dengan sembilan dan 17 senyawa baru yang diketahui seperti kankanosida F22) ( 30), G22) (31), H1 23) (32), H2 23) (33), I23) (34), J1 24) (35), J{ {36}}) (36), K1 24) (37), dan K2 24) (38), isoacteoside78) (39), cis-acteoside79,80) (40), 2′ -acetylacteoside78) (41), decaffeoylacteoside81) (42), tubuloside A78) (43), cistan tubulosida B1 82) (44) dan B2 82) (45), arenarioside83) (46), wiedemanninoside C84) (47), tubuloside B78) (48), syringalide A 3′-O- -L-rhamnopyranoside85) (49), cistantubuloside A82) (50), cistanoside G81) (51), salidroside81) (52), campneoside I86,87) ( 53), isocampneoside I88) (54), dan campneoside II86,87) (55). Selanjutnya, gula ester yang sesuai yang baru dan diketahui, kankanose22) (56) dan cistanoside F89) (57), juga diperoleh (Bagan 3).

3.3. Isolat lainnya

Seperti ditunjukkan pada Bagan 4, isolat lain yang telah diperoleh seperti: (i) fenilpropanoid: coniferin90) (58), syringin90) (59), dan sinapic aldehyde 4-O- - D-glucopyranoside91) (60), (ii) lignan: ( ditambah )-pinoresinol O- - D-glucopyranoside92) (61), eucommin A93) (62), isoeucommin94) (63), dan ( ditambah )-syringaresinol O{{ 20}}D-glucopyranoside95) (64), (iii) alkil glikosida: (2R,3R)-butana-2,3-diol 2-O- - D-glucopyranoside96 ) (65), meso-butana-2,3-diol 2-O- - D-glucopyranoside96) (66), etil -D-glucopyranoside96) (67), dan 3-metilbutan-1-ol -D-glucopyranoside96) (68), dan (iv) gula alkohol: D-manitol (69). Di antara isolat, D-manni tol (69) memberikan hasil isolasi paling tinggi dalam penelitian kami

4. Aktivitas Biologis

4.1. Aktivitas Vasorelaksan

Telah diketahui dengan baik bahwa konsentrasi tinggi kation kalium (K+ tinggi) yang diinduksi kontraksi pada otot polos adalah hasil dari peningkatan ion kalsium intraseluler (Ca2+), dan penghambat saluran kalsium seperti nifedipin menghambat saluran kalsium yang bergantung pada voltase. , sehingga menghambat kontraksi pada pita aorta yang terdepolarisasi, tetapi menunjukkan efek penghambatan yang lemah pada kontraksi yang diinduksi noradrenalin (NA).97) Kami telah melaporkan bahwa beberapa seskuiterpenoid dan diarylheptanoid yang diisolasi dari Zedoariae Rhizoma (Zingiberaceae) menunjukkan efek penghambatan pada kontraksi yang diinduksi oleh K tinggi plus dalam strip aorta tikus terisolasi, sementara mereka tidak menghambat kontraksi yang diinduksi NA.98,99) Sebaliknya, glikosida fenilethanoid utama dalam batangC.tubulus,echinacoside (28) dan acteoside (29), dan isolat terkait, sisi Lankan F (30), isoacteoside (39), kankanose (56), dan cistanoside F (57), ditemukan menunjukkan aktivitas vasorelaksan yang diinduksi oleh kontraksi NA ( Tabel 1), sedangkan

mereka tidak menghambat kontraksi yang diinduksi K plus yang tinggi22) (Tabel 2). Temuan ini menunjukkan bahwa konstituen aktif ini menghambat kontraksi melalui saluran kalsium yang dioperasikan reseptor, tetapi tidak melalui saluran kalsium yang bergantung pada tegangan. Terutama, echinacoside (28) dan acteoside (29) yang memiliki gugus 4′-O-caffeoyl di bagian 8-O{- -D-glucopyranosyl secara signifikan menghambat kontraksi yang diinduksi NA, bergantung pada waktu dan konsentrasi, sedangkan isoacteoside (39) yang memiliki gugus 6′-O-caffeoyl menunjukkan aktivitas yang lebih lemah [echinacoside (28), acteoside (29) > sisi isolat (39)]. Selanjutnya, efek relaksan dari echinacosida (28) dan acteoside (29) diamati sekitar. 30 menit setelah penambahan NA dengan cara yang berbeda dari prazosin, antagonis reseptor 1-adrenalin (Gbr. 2). Mekanisme aksi perilaku ini harus dipelajari lebih lanjut. 3.2. Aktivitas Hepatoprotektif Infeksi virus hepatitis C dan konsumsi alkohol kronis merupakan penyebab utama kerusakan hati, sirosis, dan karsinoma hepatoseluler di seluruh dunia. Faktor nekrosis tumor- (TNF-) diketahui memediasi cedera organ melalui induksi respons inflamasi seluler. Di hati, efek biologis TNF- telah terlibat dalam cedera hati yang terkait dengan toksin hati, iskemia/reperfusi, hepatitis virus, dan penyakit hati alkoholik atau gangguan terkait alkohol.100-102) Oleh karena itu, TNF- dianggap penting target dalam upaya untuk menemukan agen anti-inflamasi dan hepatoprotektif. Model cedera hati yang diinduksi D-galaktosamin (D-GalN)/lipopolisakarida (LPS) diketahui berkembang melalui respons imunologis.103) Model ini menyebabkan cedera hati dalam dua langkah. Pertama, ekspresi inhibitor protein apoptosis (IAPs) dihambat oleh pemberian D-GalN melalui penipisan uridin trifosfat dalam hepatosit. Kedua, mediator proinflamasi seperti oksida nitrat (NO), spesies oksigen reaktif (ROS), dan TNF- dilepaskan dari makrofag yang diaktifkan LPS (sel Kupffer). Apoptosis hepatosit yang diinduksi oleh TNF- memainkan peran penting dalam cedera hati yang diinduksi D-GalN/LPS.104) Dalam penelitian kami sebelumnya tentang sifat hepatoprotektif dari senyawa yang diperoleh dari sumber daya alam, kami melaporkan bahwa seskuiterpenoid,105-108) diarylheptanoids,105 –108) saponin, 109) kumarin, 110) asam amida, 111-113) triterpenoid, 114) limonoid, 115) dan stilbenoids116) menunjukkan efek perlindungan yang signifikan terhadap cedera hati yang disebabkan oleh D-GalN/LPS pada tikus. Ekstrak metanol dari batangC. tubulosadan glikosida fenilethanoid utamanya, echinacoside (28), acteoside (29), dan isoacteoside (39), menunjukkan efek penghambatan pada peningkatan serum aspartate aminotransaminase (AST) dan alanine aminotransaminase (sALT), penanda cedera hati, yang diinduksi oleh D -GalN/LPS pada tikus23) (Tabel 3). Khususnya, isolat ini (28, 29, dan 39) setara dengan curcumin117-119) yang diperoleh dari kunyit (Curcuma longa) dan lebih kuat daripada silybin120–124) yang diperoleh dari milk thistle (Silybum marianum), yang keduanya dikenal dengan baik. produk hepatoprotektif alami. Untuk mengkarakterisasi mekanisme yang bertanggung jawab atas aktivitas hepatoprotektif, efek penghambatan isolat pada sitotoksisitas yang diinduksi D-GalN dalam hepatosit tikus kultur primer diperiksa. Menggunakan uji in vitro ini, kami sebelumnya melaporkan beberapa konstituen aktif dari sumber daya alam berikut sebagai Curcuma zedoaria, 105–108) Anastatica hierochuntica, 125) Cyperus longus, 126) Erycibe expansa, 127) Angelica furcijuga, 110,128) Camellia sinensis, 129 Sedum sarmentosum, 130.131) Rhodiola sachalinensis, 132) Sinocrassula India, 133) Hedychium coronarium, 134) Piper Chaba, 111-113) Potentilla anserina, 114) Cassia auriculata, 135) dan Shorea roxburghii. 116) Adapun isolat dariC. tubulosa, several phenylethanoid glycosides, echinacoside (28, IC50= 10.2 µM), acteoside (29, 4.6 µM), Lankan side G (31, 14.8 µM), isoacteoside (39, 5.3 µM), 2′-acetylacteoside (41, 4.8 µM), tubulosides A (43, 8.6 µM) and B (48, 14.6 µM), and syringalide A 3′-O-α-L-rhamnopyranoside (49, 71.2 µM), and lignans, (+)-pinoresinol O-β-D-glucopyranoside (61, 48.5 µM) and (+)-syringaresinol O-β-D-glucopyranoside (64, 98.4 µM) showed inhibitory activity, whereas none of the monoterpenoids including iridoid constituents led to a reduction in cytotoxicity at concentrations of up to 100 µM23) (Table 4). The hepatoprotective activities of phenylethanoid glycosides (28, 29, 31, 39, 41, 43, and 48) were greater than that of commercial silybin (IC50= 38.8 µM).115,116) Furthermore, the structural requirements of the phenylethanoid glycosides for hepatoprotective activity were: (i) the aglycone part was essential for activity [echinacoside (28) >> kankanose (56, > 100 µM); acteoside (29) >>cistanosida F (57, > 100 M)]; (ii) aglikon yang memiliki gugus 3,4-dihidroksi menunjukkan aktivitas yang lebih kuat daripada yang memiliki gugus 4-hidroksi [isoakteosida (39) > kankanosida G (31)]; (iii) bagian 6′-O- -D-glucopyranosyl mengurangi aktivitas [acteoside (29) > echincoside (28); 2′-asetilakteosida (41) > tubulosida A (43)]; (iv) bagian 8-O- -D-glucopyranosyl yang memiliki gugus 4′-O-caffeoyl menunjukkan aktivitas yang lebih kuat daripada yang memiliki gugus 6′-O-caffeoyl [acteoside (29) Lebih besar dari atau sama dengan isoakteosida (39); 2′-asetilakteosida (41) > tubulosida B (48)]; dan (v) pengenalan bagian 2′-O-asetil mengurangi aktivitas [acteoside (29) Lebih besar dari atau sama dengan 2′-acetylacteoside (41); isoacteoside (39) > tableside B (48)]. Selanjutnya, efek ekstrak metanol dari batangC. tubulosa and its principal phenylethanoid glycosides, echinacoside (28), acteoside (29), and isoacteoside (39), on NO and TNF-α production, as markers of macrophage activation in LPS-activated mouse peritoneal macrophages128) were examined. The methanol extract and these constituents (28, 29, and 39) showed neither NO nor TNF-α production inhibitory activities (IC50>100 M, data tidak ditampilkan).23) temuan ini mengarahkan kami untuk menyarankan bahwa mereka tidak mempengaruhi produksi berlebih NO dan TNF- dari makrofag yang diaktifkan LPS. Untuk memperjelas efek pada sensitivitas hepatosit terhadap TNF-, penurunan viabilitas sel dari sel L929 sensitif TNF- -yang diinduksi oleh TNF- dinilai. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 5, beberapa glikosida fenilethanoid, echinacoside (28, IC50= 31.1 M), acteoside (29, 17,8 M), isoacteoside (39, 22,7 M), 2′-acetylacteoside (41, 25,7 M ), tableside A (43, 23,2 M), dan cistantubuloside B1 (44, 21,4 M) menunjukkan aktivitas yang relatif kuat, yang lebih besar dari silybin (60,4 M).23) Selain itu, isolat berikut ditemukan memberikan pengaruh yang signifikan aktivitas (p< 0.01):="" kankanoside="" a="" (1,="" inhibition:="" 16.3="" ±="" 2.0%="" at="" 100="" µm),="" mussaenosidic="" acid="" (8,="" 44.7="" ±="" 8.7%),="" 8-epideoxyloganic="" acid="" (10,="" 10.7="" ±="" 0.4%),="" 8-hydroxy-geraniol="" 8-o-β-d-glucopyranoside="" (26,="" 21.3="" ±="" 2.4%),="" tubuloside="" b="" (48,="" 39.2="" ±="" 6.3%),="" syringalide="" a="" 3′-o-α-lrhamnopyranoside="" (49,="" 22.2="" ±="" 6.4%),="" cistan="" tubuloside="" a="" (50,="" 11.2="" ±="" 1.1%),="" and="" (+)-pinoresinol="" o-β-d-glucopyranoside="" (61,="" 22.3="" ±="" 1.6%).="" although="" their="" activities="" were="" weaker="" than="" those="" of="" the="" above-mentioned="" principle="" phenylethanoid="" glycosides,="" the="" main="" active="" constituents="" are="" considered="" to="" be="" echinacoside="" (28),="" acteoside="" (29),="" and="" isoacteoside="" (39),="" etc.="" the="" structural="" requirements="" of="" the="" phenylethanoid="" glycosides="" for="" their="" activity="" were:="" (i)="" the="" aglycone="" part="" was="" essential="" for="" activity="" [echinacoside="" (28)="">> kankanose (56, >100 µM)]; (ii) the aglycone having the 3,4-dihydroxy group showed stronger activity than that having the 4-hydroxy group [echinacoside (28) > cistantubuloside A (50, >100 µM); acteoside (29) > syringalide A 3′-O-α-L-rhamnopyranoside (49, >100 µM); isoacteoside (39) > kankanoside G (31, >100 µM)]; (iii) the 6′-O-β-D-glucopyranosyl moiety reduced the activity [acteoside (29) > echinacoside (28); 2′-acetylacteoside (41) ≥ tubuloside A (43)]; (iv) the 8-O-β-D-glucopyranosyl part having the 4′-O-caffeoyl group showed stronger activity than that having the 6′-O-caffeoryl group [acteoside (29) > isoacteoside (39); 2′-acetylacteoside (41) > tubuloside B (48, >100 M)]; dan (v) pengenalan bagian 2′-O-asetil mengurangi aktivitas [acteoside (29) dan tubuloside B (48) > 2′-acetylacteoside (41)]. Persyaratan ini serupa dengan yang disebutkan di atas mengenai efek penghambatan pada sitotoksisitas yang diinduksi D-GalN dalam hepatosit tikus kultur primer. Temuan ini menunjukkan bahwa kemungkinan mekanisme aksi untuk efek hepatoprotektif dari glikosida fenilethanoid dari batangC. tubulosaadalah: (i) penurunan sitotoksisitas yang diinduksi D-GalN [echinacoside (28), acteoside (29), sisi Lankan G (31), isoacteoside (39), 2′-acetylacteoside (41), dan tubulosides A (43) dan B (48)], dan (ii) penurunan sitotoksisitas yang diinduksi TNF- -[echinacoside (28), acteoside (29), isoacteoside (39), 2′-acetylacteoside (41), tubuloside A (43) , dan cistanche tubuloside B1 (44)]. Di antara mereka, glikosida fenilethanoid utama, echinacoside (28), acteoside (29), dan isoacteoside (39), ditemukan menghambat peningkatan kadar AST dan sALT serum pada dosis 25-100 mg/kg, per os (po ) terhadap cedera hati akut yang diinduksi D-GalN/LPS pada

mencit (vide ante), dan efek penghambatan tersebut diduga bergantung pada penurunan sitotoksisitas yang disebabkan oleh D GalN dan penurunan sensitivitas hepatosit terhadap TNF- . Seperti yang dirangkum dalam Gambar. 3, hasil ini menunjukkan bahwa mekanisme aksinya berbeda dengan tidak hanya curcumin dan silybin tetapi juga piperine111-113) dan trans-resveratrol,116) yang diselidiki sebagai produk alami hepatoprotektif dalam penelitian kami sebelumnya. .

3.3. Aktivitas Meningkatkan Toleransi Glukosa Diabetes ditandai dengan tingginya insiden penyakit kardiovaskular, dan kontrol hiperglikemia yang buruk tampaknya memainkan peran penting dalam perkembangan penyakit kardiovaskular pada diabetes. Ada semakin banyak bukti bahwa keadaan post-prandial merupakan faktor penting yang berkontribusi terhadap perkembangan aterosklerosis. Pada diabetes, fase postprandial ditandai dengan peningkatan kadar glukosa darah yang cepat dan besar, dan kemungkinan bahwa lonjakan hiperglikemik postprandial ini mungkin relevan dengan patofisiologi komplikasi diabetes akhir baru-baru ini mendapat banyak perhatian. Oleh karena itu meningkatkan hiperglikemia postprandial dapat menjadi bagian dari strategi untuk pencegahan dan pengelolaan penyakit kardiovaskular pada diabetes.136) Kami sebelumnya melaporkan bahwa beberapa kandidat terapi antidiabetogenik diperoleh dari sumber daya alam seperti Kochia scoparia, 137) Borassus

flabellifer, 138) Solanum lycocarpum, 139) Sinocrassula India, 140) Shorea roxburghii, 141) Helichrysum arenarium, 142) dan Sala CIA reticulata, S. oblonga, dan S. chinensis143-148) dievaluasi dengan hiperglikemia postprandial pada tikus yang mengandung gula dan / atau model tikus. Dalam percobaan ini, efek dari glikosida fenilethanoid utama dari batangC. tubulosa, echinacoside (28), dan acteoside (29), pada peningkatan postprandial kadar glukosa darah pada tikus yang mengandung pati diperiksa. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 6, kedua glikosida fenilethanoid (28 dan 29) secara signifikan menekan peningkatan kadar glukosa darah pada dosis 250-500 mg/kg, po 26) Selanjutnya, efek echinacoside (28) dan acteoside (29) pada glukosa toleransi dievaluasi pada tikus yang mengandung pati setelah 2 minggu pemberian terus menerus. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 7, kedua glikosida fenilethanoid (28 dan 29) ditemukan secara signifikan meningkatkan toleransi glukosa tanpa perubahan signifikan dalam berat badan dan asupan makanan (data tidak ditampilkan). Hasil ini menunjukkan bahwa echinacoside (28) dan acteoside (29) mungkin efektif dalam menekan elevasi glukosa postprandial dan meningkatkan toleransi glukosa.26) Untuk mengkarakterisasi cara kerja dari aktivitas penekanan elevasi glukosa postprandial, efek penghambatan enzimatik dari isolat dari batang dariC. tubulosapada tikus usus halus -glukosidase seperti maltase dan sukrase dievaluasi. Beberapa glikosida fenilethanoid, echinacoside (28, IC50= 149 dan 174 M terhadap maltase dan sukrase, masing-masing), acteoside (29, 188 dan 152 M), kankanosides J1 (35, 130 dan 242 M) dan J2 (36, 131 dan

228 M), isoacteoside (39, 70.4 dan 152 M), dan tubulosida A (43, 200 dan 220 M) dan B (48, 88.2 dan 175 M) menunjukkan aktivitas penghambatan enzimatik, sedangkan tidak satupun dari isolat menunjukkan aktivitas pada konsentrasi hingga 300 M26) (Tabel 8). Selanjutnya, aktivitas mereka jauh lebih sedikit daripada agen positif seperti acarbose yang digunakan secara klinis (1,7 dan 1,5 M) 147.149-151) dan salah satu penghambat cincin alami yang paling kuat, salacinol (6.0 dan 1.3 M), 147.149.151), dan neokotalanol (1,6 dan 1,5 M).147.149.150) Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 9, aktivitas penghambatan enzimatik echinacoside (28), acteoside (29), isoacteoside (39), dan tubulosida A (43) dan B (48) pada berbagai - glukosidase yang berasal dari ragi (Saccharomyces

cerevisiae), bakteri (Bacillus stearothermophilus), dan usus halus manusia juga diamati. Adapun nilai IC50 untuk maltase usus kecil manusia, fenilethanoid ini (28, 29, 39, 43, 48, IC50= 117-163 M) jauh kurang aktif daripada acarbose (15,2 M).26) Atas dasar dari bukti yang disebutkan di atas, kontribusi aktivitas penghambatan -glukosidase dari glikosida fenilethanoid ditemukan membatasi sebagai cara kerja dari efek penekan pada peningkatan glukosa postprandial dan efek peningkatan toleransi glukosa. Sebagai cara kerja yang mungkin, kami baru-baru ini melaporkan bahwa efek penghambatan echinacosida (28) dan akteosida (29) pada co-transporter glukosa yang bergantung natrium 1-pengambilan glukosa yang dimediasi diamati.152) Cara kerja yang lebih rinci harus dipelajari lebih lanjut.

Aldosa reduktase adalah enzim kunci dalam jalur poliol yang mengkatalisis reduksi glukosa menjadi sorbitol. Pada jaringan normal, aldose reduktase memiliki afinitas substrat yang rendah terhadap glukosa, sehingga konversi glukosa menjadi sorbitol sedikit dikatalisis. Namun, pada diabetes mellitus, peningkatan ketersediaan glukosa di jaringan yang tidak sensitif terhadap insulin seperti lensa, saraf, dan retina menyebabkan peningkatan pembentukan sorbitol melalui jalur poliol. Sorbitol tidak mudah berdifusi melintasi membran sel dan akumulasi intraseluler sorbitol telah terlibat dalam komplikasi kronis diabetes seperti katarak, neuropati, dan retinopati. Temuan ini menunjukkan bahwa inhibitor aldose reductase mungkin memiliki kapasitas untuk mencegah dan/atau mengobati beberapa komplikasi diabetes.153) Sebagai inhibitor aldose reductase yang kuat dari sumber daya alam, kami mengidentifikasi beberapa flavonoid,154-160) stilbenoids,141.154 ) terpenoid,161) dan turunan asam quinic.159) Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 8, beberapa glikosida fenilethanoid, echinacoside (28, IC{{1{0}}.1 M), acteoside (29, 1.2 M), kankanoside J1 (35, 9.3 M), isoacteoside (39, 4.6 M), 2′-acetylacteoside (41, 0.071 M), tubulosida A (43, 8.8 M) dan B ( 48, 4.0 M), syringalide A 3′-O- -L-rhamnopyranoside (49, 1.1 M), dan campneoside I (53, 0.53 M) menunjukkan aktivitas penghambatan aldose reduktase lensa tikus. Khususnya, 2′-acetylacteoside (41) adalah yang paling poten dan setara dengan epalrestat (0,072 M), inhibitor aldose reductase yang digunakan secara klinis.

4. Kesimpulan

Dalam ulasan ini, studi terbaru kami tentang konstituen kimia dari batangC. tubulosaserta bioaktivitasnya seperti vasorelaksan, hepatoprotektif, dan aktivitas peningkatan toleransi glukosa telah diringkas. Adapun konstituen kimia, 20 idiot (1–20) termasuk delapan yang baru, kankanosida A–D (1-4), L–N (5–7), dan kankanol (17), tujuh alifatik glikosida monoterpenoid (21-27) termasuk tiga yang baru, kankanosida E (21), O (22), dan P (23), 28 glikosida fenilethanoid (28-55) termasuk sembilan yang baru, kankanosida F (30), G ( 31), H1 (32), H2 (33), I (34), J1 (35), J2 (36), K1 (37), dan K2 (38), dua ester gula (56 dan 57) termasuk yang baru satu, kankanosa (57), tiga glikosida fenilpropanoid (58-60), empat glikosida lignin (61-64), empat alkil glikosida (65-68), dan gula alkohol (69) diisolasi dari ekstrak metanol. Prinsip aktif vasorelaksan, beberapa glikosida fenilethanoid seperti echinacoside (28) dan acteoside (29), dan isolat terkait, kankanoside F (30), isoacteoside (39), kankanose (56), dan cistanoside F (57), diidentifikasi . Mereka menimbulkan kontraksi yang diinduksi NA pada aorta toraks tikus yang terisolasi tetapi tidak menghambat kontraksi yang diinduksi K plus yang tinggi. Temuan ini menunjukkan bahwa konstituen aktif ini menghambat kontraksi melalui saluran kalsium yang dioperasikan reseptor, tetapi tidak melalui saluran kalsium yang bergantung pada tegangan. Terutama, echinacoside (28) dan acteoside (29) secara signifikan menghambat kontraksi, waktu, dan konsentrasi yang diinduksi NA (10-100 M), dengan cara yang berbeda dari prazosin. Glikosida fenilethanoid utama, echinacoside (28), acteoside (29), dan isoacteoside (39), menunjukkan efek hepatoprotektif terhadap D-GalN/LPS yang menginduksi cedera hati akut pada tikus dengan dosis 25-100 mg. kg, po Untuk mengkarakterisasi mekanisme aksi, isolat diperiksa secara in vitro untuk menilai efeknya pada (i) sitotoksisitas yang diinduksi D-GalN pada hepatosit tikus kultur primer: (ii) produksi NO dan/atau TNF yang diinduksi LPS di makrofag peritoneum tikus: dan (iii) TNF- -menginduksi sitotoksisitas dalam sel L929. Mekanisme kerja glikosida fenilethanoid utama ini (28, 29, dan 39) bergantung pada penurunan sitotoksisitas yang disebabkan oleh D-GalN dan pengurangan sensitivitas hepatosit terhadap TNF- . Selanjutnya, echinacoside (28) dan acteoside (29) ditemukan untuk menekan peningkatan glukosa postprandial dan meningkatkan toleransi glukosa dengan model tikus yang diberi pati dengan dosis tunggal dan pemberian 2-minggu. Selanjutnya, salah satu konstituen glikosida fenilethanoid, 2′-acetylacteoside (41, IC50= 0.071 M) menunjukkan aktivitas penghambatan aldose reduktase yang kuat, yang setara dengan epalrestat yang digunakan secara klinis (0,072 M). Selain itu, beberapa persyaratan struktural glikosida fenilethanoid untuk aktivitas biologis yang disebutkan di atas dicirikan. Berdasarkan bukti yang dikumpulkan,C. tubulosadan konstituennya, khususnya echinacoside (28) dan acteoside (29), mungkin berguna untuk pengobatan berbagai penyakit gaya hidup seperti hipertensi, diabetes, hepatitis, dll.

Ucapan Terima KasihPekerjaan ini didukung sebagian oleh Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology (MEXT)-Supported Program for the Strategic Research Foundation at Private Universities, 2014–2018, Japan (S1411037, TM), serta JSPS KAKENHI, Jepang [Nomor Hibah 18K06726 (TM), 18K06739 (KN), dan 16K08313 (OM)].

Konflik kepentinganPara penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.