Cara Terapi Curcumin Baru yang Menjanjikan pada Penyakit Otak

Abstrak: Curcumin, polifenol diet diisolasi dari Curcuma longa (kunyit), umumnya digunakan sebagai ramuan dan rempah-rempah di seluruh dunia. Karena efek bio-farmakologisnya, kurkumin juga disebut sebagai "bumbu kehidupan". Diketahui bahwa kurkumin memiliki sifat penting seperti antioksidan, antiinflamasi, antimikroba, antiproliferatif, antitumor, dan antipenuaan. Penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer, Penyakit Parkinson, dan Multiple Sclerosis adalah sekelompok penyakit yang ditandai dengan hilangnya struktur dan fungsi otak secara progresif karena kematian neuron; saat ini belum ada pengobatan yang efektif untuk menyembuhkan penyakit tersebut. Efek perlindungan kurkumin terhadap beberapa penyakit neurodegeneratif telah dibuktikan dengan penelitian in vivo dan in vitro. Tinjauan saat ini menyoroti temuan terbaru tentang efek neuroprotektif kurkumin, bioavailabilitasnya, mekanisme kerjanya, dan kemungkinan penerapannya untuk pencegahan atau pengobatan gangguan neurodegeneratif.

Kata kunci: kurkumin; flflavonoid alami; peradangan saraf; antiinflamasi; penyakit neurodegeneratif; penyakit Alzheimer; penyakit Parkinson; sklerosis ganda; multiforme glioblastoma; epilepsi

Suplemen Cistanche di dekat saya-Meningkatkan Memori

Klik di sini untuk melihat produk-produk Cistanche Improve Memory

【Minta lebih lanjut】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Perkenalan

Bukti terbaru menunjukkan bahwa penggunaan nutraceuticals, dan suplemen makanan dapat memberikan perlindungan pada sistem saraf pusat (SSP) dengan menjaga neuron terhadap kerusakan akibat stres, dengan menekan peradangan saraf, dan dengan meningkatkan kinerja neurokognitif. Curcumin adalah salah satu kandungan kurkuminoid yang terdapat dalam kunyit (Curcuma longa Linn) dan merupakan ramuan abadi dari keluarga Zingiberaceae. Kunyit yang disebut juga "golden spice" digunakan sebagai obat dalam pengobatan tradisional dan juga banyak digunakan dalam masakan Asia sebagai bahan tambahan makanan dan sebagai pewarna dalam industri minuman [1]. (1E,6E)-1,7-bis(4-hidroksi-3-metoksifenil)-1,6-heptadiena-3, 5-dion adalah nama IUPAC dari kurkumin, rumus kimianya adalah C21H20O6 dan memiliki berat molekul 368,38 g/mol.

Berbagai aktivitas biologis dan sifat terapeutik kurkumin disebabkan oleh sifat kimiawinya, khususnya gugus hidroksil fenolik, bis-,-tak jenuh-diketon sentral, ikatan terkonjugasi ganda, dan gugus metoksi bertanggung jawab atas efek bio-farmakologisnya. Kurkumin merupakan molekul lipofilik, dengan kelarutan yang buruk dalam air atau larutan hidrofilik, sebaliknya mudah larut dalam pelarut organik seperti metanol, etanol, aseton, dan dimetil sulfoksida, kloroform [2]. Kompleks kurkuminoid mengandung kurkumin, demethoxycurcumin dan bis-deme thoxycurcumin [3]. Kurkumin, seperti fitokimia lainnya, memiliki aktivitas pleiotropik pada sel, bahkan karena kemampuannya untuk berinteraksi dengan banyak protein, kurkumin dapat memicu respons seluler terhadap rangsangan eksternal. Selain itu, kurkumin naik turun mengatur berbagai miRNA dan dapat menyebabkan perubahan epigenetik pada sel. Beberapa uji coba in vitro, in vivo, dan klinis telah berfokus pada potensi efek terapeutik kurkumin termasuk antioksidan [4], imunomodulator, pelindung jantung [5], nefroprotektif [6], hepatoprotektif [7,8], anti-neoplastik [ 9,10], anti-mikroba, anti-diabetes [11], anti-rematik [12] anti-penuaan [13], anti-inflamasi terutama anti-neuroinflamasi [14], serta sifat penghambat untuk mikroglia [15] . Meskipun banyak manfaat terapeutiknya, senyawa bioaktif ini memiliki bioavailabilitas yang buruk karena penyerapan yang tidak mencukupi, ketidakstabilan kimiawi, dan metabolisme yang cepat di dalam tubuh. Untuk meningkatkan bioavailabilitas kurkumin, nanocarrier telah terbukti menjadi strategi yang menjanjikan, untuk meningkatkan efek terapeutiknya. Karena ukuran nanometrik dan sifat kimianya, nanopartikel [16], liposom [17,18], misel, vesikel fosfolipid [19], dan nanopartikel polimer [20,21] dapat meningkatkan efektivitas kurkumin. Di antara pembawa nano alami, vesikel ekstraseluler, khususnya eksosom, digunakan sebagai sistem penghantaran obat. Eksosom dilepaskan dari sel melalui eksositosis setelah pematangan badan multivesikular. Eksosom dapat memediasi komunikasi seluler dengan komposisi protein, lipid, dan asam nukleatnya [22]. Membran lipid eksosom mengandung kurkumin melalui interaksi antara ekor hidrofobik dan bahan aktif hidrofobik. Penyisipan dalam lapisan ganda lipid menjamin perlindungan kurkumin dari degradasi [23]. Kurkumin dengan formulasi eksosom lebih efektif daripada kurkumin liposom dan kurkumin bebas [23]. Zhang dkk. telah menunjukkan bahwa eksosom bermuatan kurkumin intranasal dalam model penyakit yang dimediasi peradangan, seperti Lipopolysaccharide (LPS) - model peradangan otak yang diinduksi, ensefalitis autoimun eksperimental, dan model tumor otak GL26, menginduksi perlindungan saraf dengan mengurangi peradangan saraf atau ukuran tumor [24] . Pada cedera iskemia-reperfusi (I/R), eksosom yang mengandung kurkumin dapat menurunkan regulasi produksi spesies oksigen reaktif (ROS) pada lesi, mengurangi kerusakan sawar darah-otak (BBB), dan menekan apoptosis neuron yang dimediasi mitokondria [25]. Liposom adalah nanovesikel yang terdiri dari lapisan ganda fosfolipid tunggal atau ganda yang membungkus molekul hidrofilik, lipofilik, dan amfifilik [26], yang dapat digunakan untuk mengantarkan obat ke tempat target. Mohajeri et al. telah menunjukkan efek anti-inflamasi dan anti-oksidan dari kurkumin nano terpolimerisasi yang memiliki efek positif pada model ensefalomielitis autoimun eksperimental dari multiple sclerosis, dan menginduksi mekanisme perbaikan myelin [27]. Nano-curcumin memiliki efek neuroprotektif pada cedera otak dini, ia dapat melemahkan disfungsi BBB setelah perdarahan subarachnoid dengan mencegah penghancuran protein persimpangan ketat (ZO-1, occludin, dan claudin-5). Selain itu, nano-curcumin mengatur transporter glutamat-1 yang mengurangi konsentrasi glutamat dalam cairan serebrospinal (CSF) setelah perdarahan subarachnoid dan menghambat aktivasi mikroglia [28].

Cistanche herbal Superman

Kombinasi asam lemak ω-3 dan nano-curcumin secara signifikan mengurangi frekuensi serangan migrain dengan modulasi ekspresi gen IL-6 dan kadar Protein C-Reaktif, sebagaimana dibuktikan dalam serangkaian uji klinis [29 ]. Liposom yang dimuat CUR mengurangi aktivitas enzim pengubah angiotensin di daerah target otak dan mempotensiasi pemulihan memori pada tikus dengan penyakit Alzheimer (AD) [30]. Ketika harapan hidup meningkat di seluruh dunia, penyakit neurodegeneratif meningkat dan ini menyebabkan beban ketidaknyamanan sosial-ekonomi yang lebih besar bagi pasien, keluarga, dan masyarakat [31]. Penyakit neurodegeneratif ditandai oleh gangguan yang menyebabkan gangguan progresif pada struktur dan/atau fungsi neuron dan jaringan sinaptiknya yang akhirnya menyebabkan hilangnya fungsi otak. AD, penyakit Parkinson (PD), penyakit Huntington (HD), Multiple Sclerosis (MS), dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS) adalah penyakit neurodegeneratif yang paling umum terjadi pada orang tua. Faktor-faktor yang menyebabkan penyakit neurodegeneratif meliputi polimorfisme genetik, bertambahnya usia, jenis kelamin, pendidikan yang buruk, penyakit endokrin, stres oksidatif, peradangan, stroke, hipertensi, diabetes, merokok, trauma kepala, depresi, infeksi, tumor, kekurangan vitamin, gangguan kekebalan dan metabolisme. , dan paparan bahan kimia [32]. Respon inflamasi di dalam otak atau sumsum tulang belakang dikenal sebagai peradangan saraf. Peradangan saraf umum terjadi pada beberapa penyakit otak, termasuk AD, PD, MS, dan banyak lainnya. Proses ini dimediasi melalui produksi sitokin, kemokin, spesies oksigen reaktif, dan pembawa pesan sekunder, yang dapat menghancurkan BBB, mengakibatkan kerusakan sel dan hilangnya fungsi saraf [33]. Glia, sel endotel, dan sel imun yang berasal dari perifer menghasilkan mediator ini. Di antara sel glial, mikroglia dan astrosit memainkan peran sentral dalam patofisiologi penyakit neurodegeneratif. Astrosit bekerja sama untuk mempertahankan homeostasis SSP dan meningkatkan kelangsungan hidup neuron dengan mengatur lalu lintas metabolit dan aliran darah. Sel-sel mikroglial merasakan gangguan homeostasis jaringan otak, dan berfungsi sebagai fagosit SSP [34,35]. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menekankan pentingnya kurkumin dalam pengobatan AD, PD, MS glioblastoma, dan epilepsi yang berfokus pada mekanisme aksi potensialnya dalam memperbaiki perjalanannya.

Cistanche ramuan Cina

2. Kurkumin dan AD

AD merupakan penyebab utama demensia di seluruh dunia, terhitung 60-80 persen kasus yang didiagnosis dengan demensia [36]. Secara klinis, AD biasanya ditandai dengan hilangnya ingatan, penurunan kognitif progresif, dan penurunan tingkat fungsi dan kinerja sebelumnya di tempat kerja atau aktivitas biasa. Neurodegenerasi telah dikaitkan dan didorong oleh agregat ekstraseluler plak amiloid (A) dan neuropilinHillary tangles (NFT) intraseluler yang terbuat dari protein tau hiperfosforilasi di area kortikal dan limbik otak manusia [37]. Pembentukan plak A dimulai dari pemrosesan anomali protein prekursor amiloid (APP) oleh -sekretase (BACE1) dan -sekretase, yang mengarah ke produksi berbagai jenis monomer A, di antaranya A 40 dan A 42 (sangat tidak larut dan agregasi -rentan). Akibatnya, monomer A terus mengalami oligomerisasi dan agregat menjadi plak. NFT adalah ciri patologis kedua dari AD dan terdiri dari hiperfosforilasi tau yang terlokalisasi dalam sitoplasma neuron [38]. Tau memiliki domain pengikat mikrotubulus dan berkumpul dengan tubulin, menghasilkan pembentukan mikrotubulus yang stabil. A dapat mengaktifkan beberapa kinase, termasuk glikogen sintase kinase 3 (GSK-3 ), kinase 5 yang bergantung pada siklin (CDK5), dan lainnya seperti Protein Kinase C, Protein Kinase A, kinase 2 yang diatur sinyal ekstraseluler (ERK2), sebuah serin/treonin kinase, yang memfosforilasi tau, menyebabkan oligomerisasi [39]. Akibatnya, mikrotubulus menjadi tidak stabil, dan subunitnya berubah menjadi bongkahan besar filamen tau, yang selanjutnya menyatu menjadi NFT. NFT sangat tidak larut dan menyebabkan hilangnya komunikasi yang tidak normal antara neuron dan pemrosesan sinyal dan akhirnya apoptosis pada neuron [40]. Menurut hipotesis amiloid, perubahan patologis tau dianggap sebagai peristiwa hilir pengendapan A. Namun, juga telah dihipotesiskan bahwa A dan tau bertindak dalam jalur paralel yang menyebabkan AD dan memperkuat efek toksik satu sama lain [41]. Mengingat dampak sosial dan ekonomi, penting untuk memahami faktor risiko mana yang dapat mempengaruhi perkembangan DA dan juga untuk menemukan pengobatan yang dapat mencegah timbulnya atau menghentikan perjalanan penyakit. Pada keadaan terkini, ada sejumlah obat yang tersedia untuk pengobatan DA, seperti penghambat asetilkolinesterase (donepezil, rivastigmine, dan galantamine) dan memantine antagonis glutamat, yang tidak efektif dalam menghentikan perjalanan penyakit yang progresif. 42]. Baru-baru ini, FDA menyetujui penggunaan obat pertama dengan mekanisme pengubah penyakit diduga, Aducanumab, yang merupakan antibodi monoklonal manusia yang secara selektif bereaksi dengan agregat A dan mengurangi plak A di otak, sehingga memprediksi manfaat klinis yang penting. Namun, uji klinis pasca-persetujuan diperlukan untuk memverifikasi manfaat klinis obat yang sebenarnya [43]. Beberapa senyawa alami baru-baru ini diselidiki untuk lebih memahami potensi kemanjurannya dalam "pengobatan" AD [44]. Penelitian saat ini difokuskan pada mekanisme aksi kurkumin dan perannya dalam modulasi perkembangan AD. Mekanisme aksi Curcumin bersifat pleiotropik (Tabel S1) [45] dan menargetkan A dan tau (lihat Gambar 1). Selain itu, memodulasi aspek lain dari proses penyakit: ia juga mengikat tembaga, menurunkan kadar kolesterol, memodifikasi aktivitas mikroglial, menghambat asetilkolinesterase, meningkatkan jalur pensinyalan insulin, dan bertindak sebagai antioksidan [45]. Curcumin tampaknya menargetkan A pada level yang berbeda. Telah dijelaskan bahwa itu menghambat produksi A; selain itu, kurkumin menghambat agregasi baik in vitro dan pada model tikus sehingga mencegah pembentukan plak dan mendorong disagregasi bentuk fibrilar [46].

Gambar 1. Efek neuroprotektif kurkumin terhadap gangguan neurologis dan gejala terkait. TAM: makrofag terkait tumor; OP: nenek moyang Oligodendrocye; EDSS: Memperluas Skala Status Cacat.

Mengenai produksi A, studi in vitro menunjukkan bahwa kurkumin bertindak sebagai penghambat BACE1, yang terlibat dalam pembelahan APP [47]. Hasil ini dikonfirmasi pada model tikus AD, menunjukkan bahwa kurkumin menurunkan regulasi ekspresi BACE1, sehingga mengurangi pembentukan A [48]. Selain itu, kurkumin tampaknya menghambat aktivasi presenilin 1 (PS1) yang bergantung pada GSK-3 -dan akibatnya mengurangi produksi A. Faktanya, sel-sel neuroblastoma SHSY5Y yang diobati dengan kurkumin menunjukkan penurunan yang nyata pada level PS1 dan GSK-3 dan penurunan produksi A yang nyata dengan cara yang bergantung pada dosis dan waktu [49]. GSK-3 diaktifkan saat didefosforilasi di situs Ser9. Aktivitasnya diatur di hulu oleh Akt, protein kinase spesifik serin/treonin. Phosphatidylinositol (PIP) dan fosforilasi Akt yang dimediasi PDK di situs Ser473 dan Thr308 menyebabkan aktivasi Akt dan akibatnya fosforilasi dan penghambatan GSK-3 . Aktivitas Akt diatur secara negatif oleh PTEN, yang mengkatalisis fosfoinositida untuk mendefosforilasi penonaktifan pensinyalan PIP3. Jalur pensinyalan PI3K/Akt/GSK-3 juga secara langsung dipengaruhi oleh paparan A [50], memang, oligomer mengaktifkan GSK-3 melalui defosforilasi di situs Ser9. Selain itu, A menginduksi penurunan regulasi fosforilasi Akt dan juga ekspresi berlebih dari PTEN, regulator negatifnya, yang mengarah ke aktivasi hilir GSK-3 . Kurkumin menghambat ekspresi berlebih dari mRNA PTEN, dan regulasi ke bawah aktivasi Akt yang dimediasi fosforilasi, dan juga aktivasi GSK-3 yang dimediasi A [51,52], sehingga mengurangi produksi A dan penumpukan plak (Gambar 2 ).

Gambar 2. Mekanisme molekuler dimana kurkumin memberikan efek terapeutiknya pada gangguan neurologis.

Mengenai peran kurkumin dalam menghambat agregasi A , telah disarankan bahwa kurkumin mendestabilisasi gaya tarik yang diperlukan untuk pembentukan lembaran - dalam plak amiloid melalui hidrofobiknya atau interaksinya antara cincin keto atau enol dan cincin aromatik dimer A. [53]. Destabilisasi -sheet juga dipengaruhi oleh interaksi antara gugus hidroksil kurkumin pada cincin aromatik dan kantong polar A [54]. Menariknya, penelitian in vitro baru-baru ini berfokus pada peran kurkumin dalam mencegah neurotoksisitas A. Tapa et al. menunjukkan bahwa kurkumin mengurangi laju penyisipan A ke dalam membran plasma dan akibatnya bertindak sebagai faktor pelindung terhadap toksisitas membran A. Secara lebih rinci, kurkumin mengurangi gangguan membran plasmatik akibat A , sehingga menghindari peningkatan masuknya kalsium dan kematian sel [55]. Efek neuroprotektif dari kurkumin, mungkin dimediasi membran, tampaknya bertindak dengan mengurangi toksisitas yang diinduksi oleh berbagai konformer A, termasuk monomer, oligomer, pra-fibrillary, dan fibrillary A [56]. Menariknya, juga telah dijelaskan bahwa kurkumin mempromosikan pembentukan oligomer larut "off-pathway" dan agregat pra-fibrillar yang tidak beracun [56]. Studi lain oleh Huang et al. menunjukkan bahwa kurkumin dapat menipiskan aktivasi reseptor NMDA glutamat yang dimediasi oleh A dan dengan demikian menghambat peningkatan Ca2 plus intraseluler, yang terlibat dalam toksisitas glutamat. Efek kurkumin pada depresi jalur reseptor/Ca2 plus NMDA tampaknya mencegah kerusakan sel yang diinduksi oleh A [57]. Terlepas dari hasil yang menarik ini, secara in vivo, penelitian masih diperlukan untuk menerjemahkan temuan ini dan menemukan potensi penggunaan klinis.

Mengenai NFT, GSK-3 mengatur fosforilasi tau dengan menambahkan gugus fosfat pada residu asam amino serin dan treonin. Kurkumin telah terbukti mencegah hiperfosforilasi tau yang bertindak sebagai penghambat GSK-3 [45,47]. Secara lebih rinci, Huang et al. [51] menunjukkan bahwa kurkumin menghambat hiperfosforilasi tau yang diinduksi A yang melibatkan jalur PTEN/Akt/GSK-3 dalam kultur sel manusia dan akibatnya memengaruhi penghambatan hiperfosforilasi tau yang mencegah agregasi dalam NFT. Kurkumin juga dapat berperan dalam pembersihan NFT dengan konsekuensi pengurangan toksisitas yang diinduksi tau. Memang, dalam kultur sel neuron tikus, kurkumin, pada konsentrasi rendah, meningkatkan regulasi ekspresi BCL2-associated athanogene 2 (BAG2), molekul pendamping yang mengantarkan tau ke proteasome untuk degradasi [58]. Namun, karena penelitian ini tidak dilakukan pada neuron patologis, hasil ini perlu dikonfirmasi. Studi lain oleh Miyasaka et al. menggambarkan tingkat acetylated -tubulin, indikator stabilisasi mikrotubulus, secara signifikan lebih besar pada nematoda yang diobati dengan kurkumin, menunjukkan bahwa kurkumin dapat mengurangi neurotoksisitas yang dimediasi tau dengan meningkatkan stabilisasi mikrotubulus [59]. Selain A dan NFT, faktor lain harus diperhitungkan dalam patogenesis AD. Mikroglia memiliki peran penting dalam respon imun bawaan SSP dan dapat diklasifikasikan dalam M1 (yang mengeluarkan sitokin neurotoksik, prostaglandin, ROS, dan oksida nitrat) dan fenotipe M2 (yang melepaskan mediator neuroprotektif dan anti-inflamasi dan agregat protein toksik fagosit. ). Peran mikroglia pada AD telah dipelajari secara mendalam [60]. Mikroglia menyimpang dari neuroprotektif M2 ke fenotip M1 neurotoksik [61]. Selain itu, akumulasi A mengaktifkan mikroglia, yang menghasilkan mediator inflamasi sehingga mendorong akumulasi A lebih lanjut, yang mengarah ke umpan balik positif ini. Curcumin tampaknya berperan dalam mengurangi neurotoksisitas akibat aktivasi mikroglia yang diinduksi A [62]. Dalam hal ini, dilaporkan bahwa kurkumin memblokir pensinyalan ERK1/2 dan p38 kinase dalam mikroglia A teraktivasi sehingga mengurangi produksi TNF- , IL-1 dan IL-6 [63] dan, sebagai tambahan, melemahkan pelepasan oksida nitrat [64]. Selain itu, kurkumin menekan fosforilasi phosphoinositide 2 kinase (PI3K)/Akt dan aktivasi faktor nuklir κB (NF-κB), yang mendorong aktivasi mikroglia dan jalur peradangan saraf [64]. Menariknya, kurkumin menginduksi peningkatan kadar protein peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR ), sehingga meningkatkan aktivitas anti-inflamasi PPAR dalam penurunan regulasi jalur NF-κB dan ERK. Di sisi lain, kurkumin dapat meningkatkan efek neuroprotektif mikroglia M2: pada kenyataannya, fagositosis A tampaknya meningkat pada mikroglia dari pasien AD yang diobati dengan kurkuminoid in vitro [65]. Penurunan neurogenesis yang signifikan telah dijelaskan secara luas pada AD dan penyakit neurodegeneratif lainnya [66]. Pekerjaan sebelumnya menemukan bahwa kurkumin mengatur neurogenesis melalui aktivasi jalur Wnt in vitro dan di hippocampus dan zona subventrikular tikus dewasa. Wnt berinteraksi dengan reseptor Frizzled 7-transmembran dan lipoprotein densitas rendah ko-reseptor terfosforilasi (LRP-5/6), sehingga mengarah pada aktivasi protein sitoplasma acak-acakan (Dvl). Setelah diaktifkan, protein Dvl berinteraksi dengan kompleks penghancuran Axin/APC/GSK-3 dan menghambat GSK-3 . Penghambatan GSK-3 menyebabkan akumulasi -katenin sitoplasma dan translokasinya ke dalam inti sel. Di dalam nukleus, -catenin berinteraksi dengan kompleks promotor TCF/LEF, mengarah ke aktivasi gen target yang terlibat dalam proliferasi dan diferensiasi SSP. Curcumin tampaknya mempengaruhi jalur ini pada tingkat yang berbeda. Lebih detailnya, kurkumin berinteraksi dengan Wif-1 dan Dkk-1 yang merupakan molekul penghambat Wnt, sehingga meningkatkan kadar Wnt. Selain itu, kurkumin kemungkinan dapat berinteraksi dengan GSK-3 , sehingga meningkatkan kadar -katenin sitoplasma, dan meningkatkan translokasi nuklir -katenin, yang mengarah pada peningkatan aktivitas promotor TCF/LEF dan siklin-D1 dan peningkatan neurogenesis. Antar-pengujian telah menunjukkan bahwa meskipun konsentrasi kurkumin otak yang rendah (500 nM) merangsang neurogenesis, konsentrasi otak yang tinggi (10 µM) menghambat neurogenesis dan neuroplastisitas [67]. Oleh karena itu, pemilihan konsentrasi kurkumin harus dipilih dengan cermat. Model praklinis sebagian besar menunjukkan efek positif kurkumin pada AD, namun, hanya sejumlah kecil studi klinis yang meneliti efek kurkumin pada fungsi kognitif manusia pada AD dan hasilnya kurang konsisten. Temuan pada reduksi A ambigu karena tidak ada perubahan signifikan pada kadar A atau tau dalam plasma atau CSF yang ditemukan antara kurkumin dan plasebo [68,69]. Di sisi lain, neuroimaging mendukung bahwa curcumin mengurangi endapan A di otak pada 2-(1-{6-[(2-[F- 18]flfluoroethyl) (methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidene) malononitrile positron emission tomography (FDDNP-PET) pada pasien non-demensia [70]. Inkonsistensi ini mungkin terkait dengan perbedaan metodologi dan populasi yang disertakan [71]. Selain itu, curcumin menunjukkan bioavailabilitas rendah dan efeknya pada jalur antioksidan dan neurogenesis mungkin memerlukan lebih banyak waktu untuk menginduksi peningkatan yang signifikan dalam kapasitas kognitif dan pengurangan A. Dengan demikian, efek ringan yang dijelaskan sebelumnya juga bisa disebabkan oleh durasi pengobatan yang relatif singkat. Studi lebih lanjut diperlukan untuk meningkatkan bioavailabilitas kurkumin dan untuk lebih mengeksplorasi efek kurkumin pada A dan NFT, untuk memahami apakah kurkumin dapat menjadi kontributor potensial baru dalam pencegahan dan pengobatan AD.

Suplemen Cistanche di dekat saya-Meningkatkan Memori

3. Efek Terapeutik Curcumin pada PD

PD adalah penyakit neurodegeneratif paling umum kedua setelah AD. Diperkirakan 10 juta orang menderita PD di seluruh dunia pada tahun 2020 (https://www.epda.eu.com/, diakses pada 27 Oktober 2021) [72]. PD terutama memengaruhi neuron penghasil dopamin di substansia nigra otak tengah yang menyebabkan disfungsi motorik dan kognitif yang parah. Pada PD idiopatik, mekanisme patofisiologis meliputi produksi -sinuklein dan kompleks I yang memengaruhi disfungsi pernapasan mitokondria, yang disebabkan oleh ROS [73]. Hal ini juga ditandai dengan akumulasi agregat protein, terutama terdiri dari -synuclein, karena kegagalan mekanisme degradasi protein seperti sistem lisosom [74,75]. Sebagian besar modalitas pengobatan yang ada hanya bersifat simtomatik. Ini termasuk suplemen dopamin yang untuk sementara mengontrol disfungsi motorik yang disebabkan oleh degenerasi sistem nigrostriatal dopaminergik. Stimulasi otak dalam (DBS) digunakan pada PD yang resistan terhadap obat. Untuk mencegah stres oksidatif dan mengurangi perkembangan penyakit, penggunaan antioksidan alami tetap menjadi terapi alternatif yang potensial. Mengingat efek neuroprotektif, anti-neuroinflamasi, dan anti-oksidan terhadap neurodegenerasi kurkumin yang diinduksi stres, di sini kami membahas temuan terbaru terkait dengan efek menguntungkan kurkumin dalam mengurangi perkembangan dan pencegahan PD [12]. Meskipun patogenesis PD masih belum jelas, beberapa mekanisme telah diusulkan dan berbagai bukti mendukung peran penting disfungsi mitokondria dalam patogenesis PD [76]. Sebuah studi baru-baru ini melaporkan efek perlindungan kurkumin terhadap disfungsi mitokondria dan kematian sel dalam model knock-down PINK1 yang dimediasi siRNA dari PD [77]. Studi lain menjelaskan efek kurkumin pada disfungsi mitokondria dalam model toksisitas PD yang diinduksi paraquat, pada fibroblas yang berasal dari LRRK 2-PD mutasi positif dan kontrol kesehatan. Pra-perawatan model sel ini dengan kurkumin sebelum pengobatan paraquat, meningkatkan respirasi maksimal dan respirasi terkait ATP tanpa mempengaruhi kapasitas pernapasan. Setelah pengobatan paraquat, pasca pengobatan fibroblas dengan kurkumin tidak meningkatkan respirasi mitokondria di tiga parameter (respirasi maksimal, respirasi terkait ATP, dan kapasitas pernapasan cadangan), sehingga menunjukkan efek pencegahan kurkumin sebelum timbulnya PD. 78]. Sebuah studi terbaru oleh Motawi et al. [79] menyelidiki efek kurkumin dan suplemen makanan pada tikus rotenone model PD menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik secara keseluruhan. Memang, pemberian curcumin pada tikus yang diobati dengan rotenone meningkatkan kadar -synuclein dan mengurangi badan Lewy. Perilaku hewan juga meningkat dan tingkat mediator inflamasi berkurang secara signifikan pada tikus yang diobati dengan kurkumin jika dibandingkan dengan kelompok kontrol. Ini termasuk IL-6, CRP, dan Ang II, yang sebelumnya ditunjukkan dengan efek pro-inflamasi dan pro-fibrotik yang berkontribusi terhadap penurunan progresif fungsi organ pada PD [80]. Saat mengevaluasi penanda PD, penurunan yang signifikan pada tingkat ekspresi gen adenosin A2AR ditemukan pada tikus yang diberi kurkumin dibandingkan dengan kelompok rotenon. Peningkatan lain yang menjanjikan dalam kadar dopamin dan serotonin dicatat dalam model tikus PD yang diobati dengan kurkumin. Selain itu, pengobatan dengan kurkumin menyebabkan stres oksidatif berkurang pada model tikus PD [79]. Bukti pendukung lainnya menunjukkan hasil yang serupa pada model PD tikus dengan respons tikus yang lebih tinggi terhadap pengobatan kurkumin mengenai stres oksidatif dan indeks energik. Oleh karena itu, kurkumin melemahkan efek PD yang parah pada model tikus dan dapat dipandang sebagai suplemen makanan yang potensial [81]. Bukti dari literatur telah menunjukkan bahwa penurunan jalur autophagy-lysosome (ALP) memainkan peran penting dalam patogenesis PD. Sebuah studi baru-baru ini yang berfokus pada efek kurkumin pada oligomer alpha-synuclein ( S) melalui metode simulasi dinamika molekuler menunjukkan bahwa kurkumin mengurangi stabilitas struktural oligomer S dengan mengganggu sifat-sifat umumnya. Selanjutnya, agregasi oligomer -synuclein dicegah dan pembentukan pembentukan fibril dihambat oleh kurkumin [82]. Karena kemampuan curcumin dalam mengurangi -synuclein yang salah lipatan dengan mempromosikan autophagy, penelitian terbaru telah menyelidiki pengaruhnya terhadap regulasi autophagy. Dengan demikian, pengobatan model seluler untuk PD telah menunjukkan peningkatan ekspresi protein terkait mikrotubulus 1 rantai ringan 3 (LC3-II), penentuan protein plasma nuklir dari faktor transkripsi nuklir EB (TFEB), dan autophagy- terkait protein lisosom protein membran 2 (ALAMP2A). Hal ini menghasilkan sintesis autophagy-lysosome dan pembersihan autophagic dari -synuclein [83,84]. TFEB telah diidentifikasi sebagai salah satu regulator kunci penting dari autophagy dan biogenesis lisosom [85,86]. Hal ini memperkuat hipotesis bahwa TFEB dapat dianggap sebagai target terapi baru PD. Turunan kurkumin, yang disebut E4 (analog kurkumin), mampu mengaktifkan dan mempromosikan translokasi TFEB dari sitoplasma ke dalam nukleus. Translokasi ini disertai dengan stimulasi autophagy dan biogenesis lisosom. Secara mekanis, senyawa E4 mengaktifkan TFEB melalui penghambatan jalur AKT-MTORC1. Selain itu, dalam model sel PD, E4 telah terbukti mengurangi level -synuclein dan melindungi dari sitotoksisitas MPP plus (1-metil-4-ion phenylpyridinium) dalam sel saraf. Data yang menjanjikan ini menunjukkan efek perlindungan in vitro dari E4 namun masih memerlukan uji eksperimental in vivo lebih lanjut karena bioavailabilitas otak E4 masih belum diketahui. Kemanjuran neuroprotektif E4 perlu dieksplorasi lebih lanjut dalam model hewan PD [87]. Selain itu, injeksi kurkumin intraperitoneal in vivo mempromosikan ekspresi protein LC3-II dan menghambat ekspresi P62 demi autophagy. Curcumin menghambat - ekspresi synuclein dan apoptosis neuron dopamin pada model tikus PD yang diinduksi MPTP (curcumin 80 mg / kg selama 14 hari) dan memperbaiki gangguan gerakan pada tikus [33]. Telah ditunjukkan bahwa anestesi sevofluran menginduksi gangguan kognitif dengan mengaktifkan autophagy di hippocampus tikus muda [88]. Menariknya, curcumin mampu memodulasi autophagy pada 300 mg/kg selama enam hari dan menghambat gangguan memori pada tikus yang diinduksi oleh sevofluran [89]. Efek perlindungan kurkumin diselidiki dalam pemberian oral pada model hewan PD yang diinduksi 6-hidroksilamin (6-OHDA). Efek neuroprotektif kurkumin pada (200 mg/kg) 2 minggu sebelum dan sesudah operasi dinilai dengan analisis morfologi dan perilaku. Fungsi motorik dinilai tiga minggu setelah operasi. Curcumin secara signifikan meningkatkan perilaku motorik abnormal dan terbukti melindungi terhadap berkurangnya neuron dopaminergik di substansia nigra dan nukleus caudate-putamen seperti yang ditunjukkan oleh imunoreaktivitas tirosin hidroksilase (TH). Pemberian metil aconitine antagonis selektif 7-nAChR secara intraperitoneal membalikkan efek neuroprotektif ini. Ini menegaskan implikasi 7-nAChRs dalam efek yang dimediasi kurkumin. Dalam penelitian ini, ditunjukkan bahwa kurkumin memiliki efek neuroprotektif pada 6-hidroksilamina (6-OHDA) tikus model PD melalui mekanisme 7- yang dimediasi nAChR [90]. Zhang dkk. telah menunjukkan bahwa ekspresi G2385R-LRRK2 menginduksi neurodegenerasi pada neuroblastoma manusia SH-SY5Y dan neuron primer tikus. Neurotoksisitas ini dimediasi oleh hasil stres oksidatif dalam aktivasi jalur apoptosis. Kurkumin, yang menunjukkan aktivitas antioksidan, secara signifikan melindungi terhadap kombinasi G2385R-LRRK2-degenerasi saraf yang diinduksi dengan melemahkan level ROS mitokondria, aktivasi caspase-3/7, dan pembelahan PARP serta mengurangi stresor lingkungan seluler H2O2 (Gambar 2). Hasil ini memberikan wawasan baru tentang mekanisme degenerasi saraf terkait G2385R-LRRK2-dan potensi efek terapeutik kurkumin pada pasien PD yang membawa G2385R [91]. Selain mekanisme kurkumin-neuroprotektif yang dibahas di atas terhadap PD, minat baru yang berkembang pada sumbu usus-otak pada PD dapat menjelaskan sifat pelindung saraf kurkumin meskipun bioavailabilitasnya terbatas. Kurkumin dapat bekerja secara tidak langsung pada SSP melalui sumbu mikrobiota-usus. Sistem dua arah kompleks yang memainkan peran penting dalam kesehatan otak masih belum sepenuhnya dipahami. Studi terbaru menunjukkan bahwa kurkumin memulihkan disbiosis mikrobioma usus. Dysbiosis didefinisikan sebagai kondisi komunitas mikroba yang stabil yang secara fungsional berkontribusi pada etiologi, diagnosis, atau pengobatan suatu penyakit [92]. Namun, modifikasi kurkumin oleh bakteri tidak membentuk metabolit kurkumin yang lebih aktif [93]. Interaksi timbal balik ini dapat mempertahankan fungsi fisiologis yang seimbang dan memainkan peran kunci dalam perlindungan saraf dan pencegahan terhadap perkembangan dan perkembangan PD. Meskipun meningkat, minat penelitian pada gejala non-motor terkait PD seperti depresi, defisit penciuman, konstipasi, tidur, dan gangguan perilaku, efek kurkumin pada PD perlu diselidiki lebih lanjut. Secara bersama-sama, kurkumin menunjukkan efek yang menjanjikan dalam pengobatan PD (Tabel S1) (lihat Gambar 1). Namun, mengeksplorasi lebih banyak formulasi kurkumin dalam model in vivo dan uji klinis akan memberikan kemajuan lebih lanjut dalam penggunaan kurkumin sebagai terapi pencegahan untuk memblokir atau memperlambat timbulnya PD.

4. Curcumin sebagai Kandidat Terapi di MS

MS adalah penyakit demielinasi autoimun kronis, neuroinflamasi, dari SSP pada orang dewasa muda yang mempengaruhi jutaan orang [94]. MS dikaitkan dengan beberapa proses patofisiologis termasuk peradangan kronis, perubahan sistem kekebalan tubuh, pelanggaran BBB sebagai episode relapsing-remitting (RR), infiltrasi sejumlah besar leukosit, stres oksidatif, demielinasi yang akibatnya menyebabkan kerusakan aksonal dan neuronal, remielinasi. dan aktivasi sistem perbaikan [95-98]. Meskipun penyebab yang mendasari MS masih belum diketahui, para ilmuwan percaya bahwa MS adalah penyakit multifaktorial yang melibatkan kombinasi faktor genetik, lingkungan, dan autoimunologi yang berkontribusi terhadap risiko pengembangan MS [99]. Fase awal peradangan ditandai dengan kontribusi sel IL-22, IL-17, dan T yang mengarah pada aktivasi kaskade inflamasi dan fitur MS patofisiologis lainnya, yang merupakan penyebab demielinasi dan kerusakan aksonal [100]. Sampai saat ini, hanya pengobatan simtomatik yang tersedia untuk MS, yang berfokus pada pengobatan kekambuhan dan menghilangkan episode penyakit. Pengobatan MS saat ini dikenal sebagai terapi modifikasi penyakit (DMT) di mana berbagai senyawa telah dikembangkan. Sebagian besar terapi ini adalah senyawa imunomodulator, disetujui untuk pengobatan berbagai jenis MS dan menargetkan jalur patofisiologi yang berbeda [101,102]. Strategi pengobatan lain sedang digunakan yang melibatkan penggunaan terapi sel punca sebagai transplantasi sel punca hematopoietik autologus (aHSCT) dan terapi monoklonal depleting sel-B [102]. Kekambuhan adalah ciri klinis dominan RRMS tetapi juga terjadi pada fase awal MS progresif sekunder [103]. Pilihan strategi pengobatan untuk kekambuhan dan remisi MS (RRMS), terdapat pada 85-90 persen pasien dengan MS, masih kontroversial [104]. Ini karena variabilitas gejala yang terkait dengan MS untuk setiap individu. Meskipun banyak terapi yang tersedia, tantangan baru telah muncul mengenai identifikasi strategi terapi yang tepat untuk setiap kasus. Selain itu, profil keamanan dan efisiensi senyawa ini, serta pemahaman tentang kemungkinan efek samping tetap menantang. Efek samping, kegagalan terapi, laporan toksisitas, dan mahalnya obat kimia saat ini merupakan faktor yang mendukung pertimbangan tanaman obat, termasuk kurkumin, untuk tujuan terapeutik. Beberapa sifat kurkumin baru-baru ini telah diidentifikasi, beberapa di antaranya mungkin efektif dalam mengobati MS, terutama sifat anti-inflamasinya dengan menghambat sekresi sitokin pro-inflamasi (Gambar 1) [103]. Di sini, kita akan mengulas berbagai khasiat dan efek utama kurkumin untuk mengobati MS (Tabel S1). Mengingat peran astrosit yang sangat diperlukan dalam perbaikan dan pemulihan dari MS, garis sel astrosit manusia (U373-MG) digunakan sebagai model seluler MS dalam penelitian sebelumnya [105]. Dalam sel yang diberi perlakuan sebelumnya dengan LPS, kurkumin mengurangi pelepasan aktivitas IL6 dan MMP9, meskipun tidak memengaruhi level insulin-like growth factor (IGF)-1 atau neurotrophin-3 mRNA. Ini mendukung efek anti-inflamasi kurkumin pada astrosit di SSP [106]. Ensefalomielitis autoimun eksperimental (EAE) yang diproduksi dengan injeksi myelin ke tikus digunakan sebagai model eksperimental untuk mempelajari MS. Ketertarikan terhadap kurkumin sebagai kandidat terapeutik potensial untuk MS juga berkembang. Menariknya, temuan terbaru tentang efek kurkumin pada model tikus Lewis EAE telah menunjukkan bahwa polymerized nanoCUR (PNC) yang diberikan dengan dosis 12,5 mg/kg memiliki efek terapeutik yang efisien dengan efek signifikan pada skor EAE dan menunjukkan mekanisme perbaikan mielin. PNC meningkatkan mielinisasi melalui mekanisme perbaikan yang meningkatkan faktor neurotropik. Selain itu, ia membalikkan peradangan saraf yang diinduksi EAE dengan menghambat ekspresi gen pro-inflamasi NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- , dan MCP-1 dan meningkatkan anti- ekspresi gen inflamasi IL-4, IL-10, FOXP3, dan TGF- . Selain itu, PNC memodulasi ekspresi penanda stres oksidatif. Lebih menarik lagi, pretreatment dengan PNC telah meningkatkan penanda sel progenitor dan menunda perkembangan EAE [27,107,108]. Mengingat pentingnya oligodendrosit dan nenek moyangnya yang belum matang, yang merupakan target penting untuk strategi terapi untuk pengobatan penyakit demielinasi, efek kurkumin pada oligodendrosit dipelajari. Investigasi efek kurkumin pada diferensiasi progenitor oligodendrosit (OP), khususnya pada penyakit radang, telah menunjukkan bahwa kurkumin meningkatkan diferensiasi OP melalui peningkatan ekspresi penanda yang terkait dengan berbagai tahap perkembangan. Kurkumin mampu mengaktifkan PPAR- di OPs dengan menunjukkan translokasi nuklir yang bergantung pada kurkumin dari PPAR- [109]. Kemampuan kurkumin untuk mendorong diferensiasi OP menjadi OL (monosit oligo den imatur) melibatkan beberapa mekanisme, termasuk aktivasi PPAR- dan ERK1/2 dan pencegahan efek merusak yang diinduksi TNF- -. Sebuah studi baru-baru ini telah mengkonfirmasi keefektifan formulasi nano kurkumin pada karakteristik inflamasi pada pasien MS. Memang, kurkumin secara signifikan menurunkan ekspresi miRNA termasuk miR-145, miR-132, miR-16, serta mediator inflamasi seperti STAT-1, NF-kB, AP -1, IL-1 , IL-6, IFN- , CCL2, CCL5, TNF- . Di sisi lain, nanoCUR telah menginduksi peningkatan signifikan dalam level ekspresi Sox2, Sirtuin-1, Foxp3, dan PDCD1. Selain itu, tingkat sekresi IFN-, CCL2, dan CCL5 secara drastis berkurang pada kelompok pasien yang diobati dengan kurkumin dibandingkan dengan kelompok plasebo [110]. Sel T helper 1 (Th1) dan T helper 17 (Th17) terlibat dalam patogenesis MS dan diyakini sebagai target terapi [111] (lihat Gambar 2). Penelitian terbaru pada model EAE dan pasien MS menyoroti peran penting sel Th17 dalam memediasi peradangan saraf autoimun. Th17, garis keturunan sel Th efektor pro-inflamasi diyakini sebagai penghasil sitokin paling penting dari IL17 [112]. Oleh karena itu, sel-sel ini terlibat dalam demielinasi dan degenerasi aksonal/neuronal. Menariknya, jika dibandingkan dengan kelompok plasebo, proporsi sel Th17 dan tingkat ekspresi ROR t dan IL-17 menurun secara signifikan pada pasien MS yang menerima suntikan interferon -1a (Actovex) mingguan dan suplementasi dengan NanoCUR selama 6 bulan [113]. Secara dominan, skor EDSS pada kelompok pasien MS yang dilengkapi dengan nanoCUR menunjukkan kualitas yang lebih baik dibandingkan dengan kelompok plasebo. Secara keseluruhan, nanoCUR dapat menghambat perkembangan penyakit pada pasien MS. Kesimpulannya, nanoCUR berpotensi dilihat sebagai agen pelindung saraf terhadap perkembangan MS, terutama menargetkan sifat inflamasi MS. Studi lain yang menggunakan model EAE telah menyarankan peran sentral sel CD4 plus regulator T (Treg) dalam patogenesis dan eksaserbasi MS [114-117]. Penting untuk ditekankan bahwa frekuensi dan fungsi penekan sel Treg terganggu pada pasien MS [118,119]. Studi terbaru lainnya oleh Dolati et al. menggambarkan efek nanoCUR pada fungsi dan frekuensi Treg pada pasien dengan MS. Sekelompok dari mereka menerima efek kapsul nanoCUR setidaknya selama enam bulan, kelompok lain menerima plasebo sebagai kelompok kontrol. Peningkatan frekuensi sirkulasi Treg dengan ekspresi FoxP3 yang lebih tinggi telah diamati pada pasien MS. Secara keseluruhan, formulasi nano kurkumin mampu menurunkan skor EDSS pada pasien MS dibandingkan dengan baseline, menunjukkan pemulihan dari peristiwa kambuh daripada perbaikan nyata. Berdasarkan hasil di atas, ditemukan bahwa nanoCUR dianggap sebagai agen imunomodulator dengan mengatur fungsi fungsi sistem imun dan mencegah autoreaktivitas dengan memodulasi proporsi dan fungsi sel Treg pada pasien MS [120]. Pengamatan ini menunjukkan bahwa nanoCUR dapat mengembalikan frekuensi dan fungsi sel Treg pada pasien MS, menyoroti mekanisme terapi kurkumin yang muncul dalam pengobatan MS sebagai strategi untuk mempromosikan remielinasi.

Suplemen Cistanche di dekat saya-Meningkatkan Memori

5. Efek Terapeutik Curcumin pada Glioblastoma Multiforme

Glioblastoma (GBM) adalah glioma difus paling agresif dari garis keturunan astrositik dan diklasifikasikan sebagai glioma grade IV menurut klasifikasi WHO [121]. GBM adalah tumor otak primer ganas yang paling umum dan menyumbang 54 persen dari semua glioma dan 16 persen dari semua tumor otak primer [122]. GBM tetap merupakan tumor yang tidak dapat disembuhkan dengan tingkat kelangsungan hidup 14-15 bulan setelah diagnosis [123.124]. Meskipun kemajuan dalam reseksi bedah, prognosis untuk pasien dengan GBM tetap buruk dan suram [125]. Pendekatan standar untuk pengobatan GBM adalah reseksi bedah maksimal diikuti dengan radiasi dan kemoterapi pasca operasi setiap hari. Temozolomide, agen alkylating oral yang dapat melintasi BBB, adalah pengobatan lini pertama yang paling umum untuk GBM setelah operasi. Hal ini digunakan dalam kombinasi dengan terapi radiasi [126]. Mengingat sifat invasif dari potensi metastatik GBM, reseksi lengkap tumor sulit dilakukan. Banyak faktor yang dapat mempengaruhi keefektifan terapi kombinasi ini, termasuk efisiensi target otak yang buruk dan resistensi multiobat (MDR), yang menyebabkan sel GBM menunjukkan respons monoterapi yang sangat buruk bahkan ketika kambuh dari rongga marjinal yang direseksi [127]. Efektivitas obat kemoterapi temozolomide (TMZ) seringkali dibatasi oleh resistensi obat dan meningkatnya efek samping [128.129]. Oleh karena itu, pengobatan GBM tetap menantang ketika ada kebutuhan mendesak untuk meningkatkan hasil kemoterapi dan mengidentifikasi target potensial baru untuk pengobatan GBM. Studi terbaru menunjukkan bahwa kurkumin tidak hanya memainkan efek anti-kanker pada kanker paru-paru, dubur, dan payudara, terutama karena sifat antioksidan dan anti-inflamasinya, tetapi juga karena meningkatkan efektivitas radiasi dan kemoterapi, yang mengarah pada peningkatan dalam kelangsungan hidup serta ekspresi protein anti-metastatik [130], dan mengurangi, pada saat yang sama, efek sampingnya [131-134]. Menariknya, kurkumin meningkatkan dan memicu aktivitas apoptosis terhadap sel tumor yang melibatkan jalur intrinsik dan ekstrinsik seperti yang dijelaskan sebelumnya [10,135]. Oleh karena itu, kombinasi kurkumin dengan kemoterapi atau radioterapi dapat meningkatkan sensitivitas sel kanker terhadap kemoterapi atau terapi radiasi dan meningkatkan efektivitas obat kemoterapi. Memang, ekspresi caspase-3 dan Bax meningkat, tetapi ekspresi Bcl-2, dan HIF1 dalam sel U251 menurun setelah pengobatan dengan kurkumin 20 dan 30 µM. Ekspresi HIF-1 dan ENO1 dalam sel U251 menurun. Dalam kondisi hipoksia, HIF-1 dapat bertindak sebagai faktor transkripsi utama yang mengaktifkan enzim glikolitik yang disandikan termasuk ENO1. Telah didokumentasikan dengan baik bahwa peningkatan glikolisis dianggap sebagai salah satu sifat metabolik GBM [136]. Enolase adalah enzim glikolitik yang penting dan ENO1 adalah isoform utamanya, yang diekspresikan dalam GBM. Dalam studi yang sama, ENO1 berkurang sehingga menekan pertumbuhan, migrasi, dan perkembangan invasif sel glioma. Kesimpulannya, ENO1 bisa menjadi gen target potensial untuk kurkumin dan mekanisme antikankernya bisa berhubungan dengan jalur glikolitik dan apoptosis [137].

Temuan ini dikuatkan oleh data penelitian terbaru yang menunjukkan bahwa nano misel-kurkumin dan kurkumin dalam kombinasi dengan Erlotinib mengurangi viabilitas, migrasi, dan invasi sel glioblastoma manusia U87 in vitro. Invasi dan migrasi memainkan peran penting dalam metastasis kanker. Menariknya, ekspresi faktor terkait angiogenesis termasuk VEGF, HIF-1 , bFGF, dan Cox-2 secara nyata berkurang dalam sel glioblastoma manusia U87. Di sisi lain, curcumin sendiri atau dalam kombinasi dengan Erlotinib meningkatkan ekspresi protein terkait autophagy (LC3-II, LC3-I, dan Beclin1) dan memodulasi ekspresi faktor pro-apoptosis Bax, Caspase 8, dan Bcl-2 dengan NF-κB pro-inflamasi (lihat Gambar 2) [138]. Selain itu, ekspresi gen yang terkait dengan jalur Wnt seperti cyclin D1, ZEB1, -catenin, dan Twist tampak diregulasi secara signifikan oleh kurkumin [139]. Pada tingkat molekuler, kurkumin telah terbukti menekan proliferasi proliferasi sel GBM melalui jalur pensinyalan AKT/mTOR dan meningkatkan ekspresi PTEN. Eksperimen in vitro dari penelitian ini telah secara konsisten mengkonfirmasi bahwa kurkumin menghambat migrasi dan invasi sel U251 yang berasal dari multiforme Glioblastoma ganas manusia dan merangsang apoptosis [140]. Berbagai pendekatan telah diusulkan untuk mencapai penetrasi BBB yang lebih baik dan pelepasan obat intrasefalik yang efektif dan untuk menyediakan agen terapeutik yang efektif dan bertarget untuk GBM. Dalam pendekatan ini, kurkumin dienkapsulasi dalam dendrimer poliamidoamina (PAMAM) yang dimodifikasi permukaan dari generasi keempat. Khususnya, secara in vitro, penggunaan kurkumin enkapsulasi pada dosis terapeutik telah secara signifikan mengurangi viabilitas berbagai sel glioblastoma dari tiga spesies berbeda (U98, F98, dan GL261) [141]. Diketahui bahwa sel kanker memerlukan keadaan oksidatif yang tinggi untuk mempertahankan pertumbuhan dan proliferasinya. Seperti dijelaskan di atas, curcumin adalah senyawa nutraceutical yang dikenal dengan aktivitas anti-inflamasi dan antioksidannya dan oleh karena itu bisa menjadi kandidat potensial alternatif baru untuk pengobatan GBM yang merusak. Namun, penilaian potensi kurkumin untuk GBM terkait dengan pengobatan lain yang ada tetapi membutuhkan studi in vivo di masa depan dengan model tikus glioblastoma. Untuk meningkatkan penetrasi BBB dan untuk mencapai penghantaran obat yang efisien ke glioblastoma tikus, virus rabies turunan glikoprotein polipeptida (RVG) yang diarahkan oleh peptida, bermuatan doxorubicin, dan pengurangan sensitivitas berbantuan kurkumin nano misel (DOX/RVG-CSC) telah digunakan. Pengiriman kurkumin yang tepat merangsang repolarisasi keseluruhan mikroglia, yang pada gilirannya merangsang transformasi sel GBM dari keadaan imunosupresif M2 menjadi fenotipe M1 yang rentan [142]. Karena kompatibilitas lingkungan mikro yang unik dan afinitas untuk glioma intraserebral, chondroitin sulfate (CHS) digunakan sebagai segmen hidrofilik [143] dan terkonjugasi dengan kurkumin melalui ikatan disulfida. Hal ini menyebabkan misel polimer inti-cangkang yang dirakit sendiri secara spontan dalam air. DOX/RVG-CSC yang dimediasi RVG menembus BBB, mencapai daerah target sel tumor, dan kemudian, setelah stimulasi oleh konsentrasi glutathione yang tinggi di GBM, melepaskan obat aktif [144]. Selain itu, temuan terbaru menunjukkan bahwa curcumin dapat memainkan peran penting dalam menghilangkan sisa sel GMB dengan merangsang sistem kekebalan tubuh [145.146]. Peran kurkumin yang muncul dalam konteks GBM ini dieksplorasi melalui serangkaian studi mekanistik yang dilakukan pada model tikus GBM. Baru-baru ini, Baidoo et al. telah mempelajari penggunaan sistem kekebalan tubuh bawaan dalam pendekatan terapeutik untuk menghilangkan sel kanker. Mereka menemukan bahwa tumor membawa makrofag dan mikroglia di relung mereka, tetapi sebagian besar dalam keadaan M2 yang mempromosikan tumor di bawah kendali sitokin yang dilepaskan tumor. Temuan paling penting yang muncul dari hasil mereka adalah bahwa kurkumin menginduksi repolarisasi makrofag terkait tumor (TAM) ke dalam fenotipe M1 tumoricidal penghasil nitrat oksida (NO). Peralihan M2→M1 ini melibatkan penekanan STAT-3 yang dimediasi kurkumin dan induksi serta aktivasi STAT-1. Ini merekrut sel pembunuh alami (NK) yang diaktifkan dan T sitotoksik (Tc) ke dalam tumor dan akibatnya menghilangkan sel kanker dan sel punca kanker.

Dengan demikian, pendekatan ini dapat memberikan strategi umum untuk memerangi GBM, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk lebih memahami implikasi dari berbagai faktor yang terkait dengan jalur kurkumin-antikanker [147-150]. Selain itu, ini telah membuka prospek uji klinis Fase I/II pada pasien GBM untuk menyelidiki keefektifan terapi berbasis kurkumin mereka untuk menginduksi repolarisasi TAM. Singkatnya, kurkumin dapat memodulasi jalur terkait GBM. Misalnya, kurkumin menekan pertumbuhan tumor dengan memblokir jalur pemicu tumor NF-kB, PI3k/Akt/mammalian target rapamycin (PI3K/Akt/mTOR), Janus kinase/transduser sinyal, dan aktivator transkripsi (JAK/STAT3) dan mitogen jalur protein kinase -diaktifkan, sedangkan gen penekan tumor utama (yaitu, p53 dan p21, dan caspase) diregulasi ke atas [151]. Konsisten dengan semua temuan in vitro kurkumin, efek in vivo bermanfaat lainnya dari kurkumin pada GBM telah dilaporkan (Tabel S1), termasuk penghambatan migrasi sel yang bergantung pada matriks metalloproteinase (MMP) dan proliferasi sel invasif, yang kemudian menyebabkan volume tumor yang berkurang dan, pada saat yang sama, waktu kelangsungan hidup yang lebih lama [137]. Semua efek kurkumin yang dibahas menunjukkan bahwa fungsi/aktivitas sel glioblastoma dimodulasi, dan perkembangannya tertunda (Gambar 1). Namun, profil genom tumor glioblastoma dan identifikasi target spesifik kurkumin untuk pengobatan GBM tetap penting dalam memahami mekanisme farmakologisnya dan, yang lebih penting, dapat memberikan landasan teoretis untuk penggunaan kurkumin secara rasional dalam praktik klinis. Penelitian lebih lanjut harus dipertimbangkan untuk laporan konklusif akhir tentang efek terapeutik kurkumin dalam praktek klinis sendiri atau dalam kombinasi dengan produk obat. Kemungkinan efek tidak langsung pada kesehatan otak dan pencegahan glioblastoma melalui sumbu usus-otak memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

6. Kurkumin dan Epilepsi

Penyakit SSP saat ini merupakan masalah sosial dan individu yang utama. Secara khusus, bukti epidemiologi terbaru menunjukkan bahwa epilepsi merupakan kelompok penyakit yang semakin meluas di seluruh dunia. Untuk alasan ini, selama bertahun-tahun, semakin banyak obat dan terapi telah dikembangkan untuk menangkal gejala dan frekuensi serangan epilepsi; namun, banyak dari obat ini yang efektif, tetapi juga bertanggung jawab atas efek samping yang serius dan sering terjadi. Banyak tanaman obat telah dipelajari baru-baru ini, dan kurkumin adalah salah satunya. Curcumin tampaknya berperan dalam pengaturan kadar monoamina otak dan ini menunjukkan kemungkinan efek perlindungan pada kontrol kejang dan gangguan kognitif (terutama tentang gangguan memori). Curcumin telah terbukti memiliki efek antioksidan 10 kali lebih besar dari vitamin E dan merupakan alternatif yang valid untuk vitamin E itu sendiri [152]. Curcumin memang mampu menghambat transkripsi yang dimediasi NF-kB, sitokin inflamasi, inducible iNOS, dan Cox-2 yang menghasilkan sifat antioksidan dan anti-inflamasi [153]. Properti ini menunjukkan perannya dalam perlindungan saraf dan neuromodulasi dalam proses epileptogenesis yang dijelaskan (Tabel S1) (Gambar 1). Tindakan anti-epilepsi kurkumin juga dapat dicapai melalui upregulasi gen anti-inflamasi seperti gen beta subunit reseptor Interleukin{10}}, ligan kemokin16 (CXCL16), dan CXCL17 dan NCSTN [154]. Studi praklinis terbaru menunjukkan bahwa kurkumin dapat memainkan peran yang berguna dalam epilepsi dan gangguan terkaitnya tanpa efek samping atau efek samping [155.156]. Beberapa penelitian eksperimental berdasarkan model epilepsi yang diinduksi telah melaporkan efektivitas kurkumin dalam menunda atau sepenuhnya menghambat timbulnya kejang [157]. Kurkumin juga telah disarankan untuk berperan dalam menentukan penurunan regulasi beberapa protein saluran (CACNA1A dan GABRD), yang mengakibatkan penghambatan selanjutnya dari kejang yang diinduksi FeCl3-(Gambar 2). Administrasi kurkumin mereproduksi model epilepsi pasca-trauma manusia [158].

Curcumin micronized telah menunjukkan kemanjuran yang sebanding dengan valproate obat anti-epilepsi dalam menghambat kejang tonik-klonik pada model epilepsi yang diinduksi PTZ pada larva dan ikan zebra dewasa [159]. Dalam studi lain, evaluasi efek anti-inflamasi dan antikonvulsan kurkumin setelah FeCl3 dosis tinggi, diberikan dengan diet dan diukur dalam bagian per juta (1500 ppm) menunjukkan kemanjuran yang unggul dalam menghambat kejang umum dibandingkan dengan dosis rendah (500 ppm). ) [160]. Dalam model uji kejut listrik tegangan tinggi pada tikus, kurkumin dengan dosis 100 mg/kg per oral meningkatkan ambang kejang pada epilepsi akut dan kronis (selama 21 hari) [161]. Efek ini sebanding dengan pemberian fenitoin (25 mg/kg PO) [161]. Dalam penelitian ini, penurunan angka kematian ditemukan bahkan dengan pemberian kurkumin kronis, menjelaskan efek antikonvulsan dari zat ini. Studi pra-klinis lebih lanjut mengkonfirmasi efek antikonvulsan dan anti-inflamasinya. Selanjutnya, curcumin ditemukan memainkan peran protektif dalam membalikkan berbagai perubahan stres oksidatif yang terkait dengan stimulasi pilocarpine [162]. Data ini juga dikonfirmasi oleh penelitian lain di mana mengevaluasi dosis curcumin antara 100 dan 300 mg/kg ditemukan berguna dalam mengurangi kejang yang diinduksi pilocarpine [163]. Curcumin juga menunjukkan efeknya pada keadaan epilepsi. Memang, studi oleh Gupta et al. [164], memperkirakan pemberian kurkumin dalam kisaran dosis 50-200 mg/kg sekitar 30 menit sebelum stimulasi dengan asam kainic. Penulis penelitian ini mengamati efek perlindungan kurkumin dalam meningkatkan latensi timbulnya kejang bila diberikan pada dosis antara 100 dan 200 mg/kg. Kelompok yang sama menunjukkan penurunan yang signifikan secara statistik dalam kejadian kejang [164]. Dosis yang lebih rendah tidak menunjukkan efektivitas klinis. Analisis otak hewan kemudian menunjukkan bagaimana kejang jangka panjang meningkatkan kadar MDA dan menurunkan kadar glutathione. Efek ini hanya bisa dibalik dengan dosis 100 dan 200 mg/kg kurkumin. Dosis yang lebih rendah tidak berguna secara klinis [164]. Kurkumin juga terbukti efektif dalam mengurangi penurunan kognitif dan stres oksidatif yang disebabkan oleh penggunaan obat antiepilepsi kronis seperti fenobarbital dan karbamazepin yang banyak digunakan dalam praktik klinis [165]. Selain itu, khasiat kurkumin pada gangguan terkait epilepsi juga dikonfirmasi oleh penelitian dengan tikus jantan Wistar dalam metode yang diinduksi PTZ. Dalam penelitian ini, pemberian kurkumin 300 mg/kg menghasilkan peningkatan onset kejang yang diinduksi PTZ dan pengurangan stres oksidatif dan penurunan penurunan kognitif [165]. Seperti diketahui, pemberian kronis beberapa obat antiepilepsi seperti karbamazepin dan fenobarbital dapat menyebabkan penurunan kognitif yang diduga disebabkan oleh stres oksidatif. Curcumin, ketika diberikan bersama dengan obat antiepilepsi ini telah terbukti membalikkan penurunan kognitif serta parameter stres oksidatif [165]. Studi lain, yang meneliti kemanjuran kurkumin pada gangguan neurologis dan kejiwaan termasuk penurunan kognitif, menunjukkan bahwa tidak ada perkembangan penurunan kognitif yang diamati pada tikus yang menelan kurkumin dibandingkan dengan penurunan kognitif pada tikus yang menelan fenitoin [166]. Injeksi piperine bersama dengan kurkumin dapat meningkatkan bioavailabilitasnya dan membuat tindakan anti-epilepsinya menjadi lebih efektif [167]. Studi-studi ini sangat menggembirakan dan mewakili dasar untuk penelitian masa depan meskipun ada batasan baik mengenai reproduktifitas yang sulit dari jaringan epileptogenik manusia mulai dari model berbasis eksperimental dan kesulitan dalam mengubah dosis yang diberikan dalam model eksperimental menjadi dosis untuk manusia.

7. Kesimpulan

Senyawa alami Curcumin memiliki sifat anti-oksidan, dan anti-inflamasi, dan memiliki efek perlindungan dengan bekerja pada berbagai jalur seluler. Dalam ulasan ini, kami memfokuskan perhatian kami pada efek terapeutik kurkumin pada gangguan neurodegeneratif seperti AD, PD, MS, glioblastoma, dan epilepsi dengan memodulasi berbagai jalur molekuler dalam sel otak (lihat Tabel S1 dan Gambar 2). Vesikel ekstraseluler atau nanovesikel dapat meningkatkan kelarutan dan bioavailabilitas kurkumin di otak, namun hingga saat ini, penerapan cara baru pengiriman kurkumin ini belum sepenuhnya diselidiki pada penyakit neurodegeneratif. Oleh karena itu, lebih banyak penelitian yang menggunakan biomolekul terapeutik ini dapat memberikan hasil positif untuk perlindungan saraf. Studi-studi baru ini dapat difokuskan pada (1) meningkatkan sistem penghantaran obat untuk meningkatkan bioavailabilitas dan permeabilitas BBB dari kurkumin; (2) melanjutkan studi klinis untuk menetapkan dosis yang lebih efektif dari biomolekul pengangkut kurkumin ini untuk pengobatan gangguan neurodegeneratif; (3) menyelidiki jalur pensinyalan yang digunakan biomolekul terapeutik untuk menginduksi pelindung saraf. Hasil yang dijelaskan dalam ulasan ini menggembirakan tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengoptimalkan penggunaan kurkumin dalam pencegahan dan pengobatan penyakit neurodegeneratif.

Referensi 

1. Shrishail, D.; Harish, KH; Ravicandra, H.; Tulsianand, G.; Shruthi, SD Kunyit: Obat alami yang berharga. Asian J.Pharm. Klinik. Res. 2013, 6, 10–16. 2. Priyadarsini, KI Kimia Kurkumin: Dari Ekstraksi Hingga Bahan Terapi. Molekul 2014, 19, 20091–20112. [CrossRef] [PubMed] 3. Goel, A.; Kunnumakkara, AB; Aggarwal, BB Curcumin sebagai "Curecumin": Dari dapur ke klinik. Biokimia. Pharmacol. 2008, 75, 787–809. [CrossRef] [PubMed] 4. Panahi, Y.; Khalili, N.; Sahebi, E.; Namazi, S.; Karimian, MS; Majeed, M.; Sahebkar, A. Efek antioksidan kurkuminoid pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2: Uji coba terkontrol secara acak. Inflflammofarmakologi 2017, 25, 25–31. [CrossRef] [PubMed] 5. Saeidinia, A.; Keihanian, F.; Butler, AE; Bagheri, RK; Atkin, SL; Sahebkar, A. Curcumin pada gagal jantung: Pilihan terapi komplementer? Pharmacol. Res. 2018, 131, 112–119. [Referensi Silang] [PubMed] 6. Panahi, Y.; Kianpour, P.; Mohtashami, R.; Jafari, R.; SimentalMendia, LE; Sahebkar, A. Kurkumin menurunkan lipid serum dan asam urat pada subjek dengan penyakit hati berlemak nonalkohol: Uji coba terkontrol secara acak. J. Kardiovaskular. Pharmacol. 2016, 68, 223–229. [Ref Silang] 7. Rahmani, S.; Asgary, S.; Askari, G.; Keshvari, M.; Hatamipour, M.; Feizi, A.; Sahebkar, A. Pengobatan penyakit hati berlemak non-alkohol dengan kurkumin: Uji coba terkontrol plasebo secara acak. Phytother. Res. 2016, 30, 1540–1548. [Referensi Silang] 8. NargesAmel, Z.; Matteo, P.; Thomas, PJ; Amirhossein, S. Adakah Peran Suplementasi Kurkumin dalam Pengobatan Penyakit Hati Berlemak Non Alkohol? Data Menyarankan Ya. Kur. Farmasi. Des. 2017, 23, 969–982. 9. Sahebkar, A.; Cicero, AFG; Simental-Mendía, LE; Agarwal, BB; Gupta, SC Curcumin menurunkan tingkat faktor nekrosis tumor manusia: Tinjauan sistematis dan meta-analisis dari uji coba terkontrol secara acak. Pharmacol. Res. 2016, 107, 234–242. [Ref Silang] 10. Trotta, T.; Panaro, MA; Prifti, E.; Porro, C. Modulasi Aktivitas Biologis pada Glioblastoma yang Dimediasi oleh Kurkumin. Nutr. Kanker 2019, 71, 1241–1253. [Ref Silang] 11. Parsamanesh, N.; Moossavi, M.; Bahrami, A.; Butler, AE; Sahebkar, A. Potensi terapi kurkumin pada komplikasi diabetes. Pharmacol. Res. 2018, 136, 181–193. [Referensi Silang]

12. Panaro, MA; Corrado, A.; Benameur, T.; Paolo, CF; Cici, D.; Porro, C. Peran Curcumin yang Muncul dalam Modulasi Jalur Pensinyalan TLR-4: Fokus pada Properti Neuroprotektif dan Anti-Rematik. Int. J.Mol. Sains. 2020, 21, 2299. [Ref Silang] 13. Benameur, T.; Soleti, R.; Panaro, MA; La Torre, SAYA; Monda, V.; Messina, G.; Porro, C. Curcumin sebagai Calon Senyawa Alami Anti Penuaan: Fokus pada Otak. Molekul 2021, 26, 4794. [Ref Silang] 14. Ghandadi, M.; Sahebkar, A. Kurkumin: Penghambat Interleukin yang Efektif-6. Kur. Farmasi. Des. 2017, 23, 921–931. [CrossRef] [PubMed] 15. Porro, C.; Cianciulli, A.; Trotta, T.; Lofrumento, DD; Panaro, MA Curcumin Mengatur Respons Anti-Inflflamasi oleh Jalur Pensinyalan JAK/STAT/SOCS di BV-2 Sel Mikroglial. Biologi 2019, 8, 51. [Referensi Silang] [PubMed] 16. Naksuriya, O.; Okonogi, S.; Schifelers, RM; Hennink, nanoformulasi WE Curcumin: Tinjauan sifat farmasi dan studi praklinis dan data klinis yang terkait dengan pengobatan kanker. Biomaterial 2014, 35, 3365–3383. [CrossRef] [PubMed] 17. Catalan-Latorre, A.; Ravaghi, M.; Manca, ML; Caddeo, C.; Marongiu, F.; Ennas, G.; Escribano-Ferrer, E.; Peris, JE; Diez-Sales, O.; Fadda, AM; et al. Liposom multikompartemen eudragit-hyaluronan beku-kering untuk meningkatkan bioavailabilitas kurkumin usus. eur. J. Farmasi. Biofarm. 2016, 107, 49–55. [Ref Silang] 18. Huang, M.; Liang, C.; Tan, C.; Huang, S.; Ying, R.; Wang, Y.; Wang, Z.; Zhang, Y. Ko-enkapsulasi liposom sebagai strategi pengiriman kurkumin dan resveratrol. Fungsi Makanan. 2019, 10, 6447–6458. [Ref Silang] 19. Hu, X.; Yang, FF; Quan, LH; Liu, CY; Liu, XM; Ehrhardt, C.; Liao, YH Pulmonary memberikan misel polimer – evaluasi farmakokinetik dan studi biodistribusi. eur. J. Farmasi. Biofarm. 2014, 88, 1064–1075. [Ref Silang] 20. Li, Z.; Shi, M.; Li, N.; Xu, R. Penerapan Nanomaterial Biokompatibel Fungsional untuk Meningkatkan Bioavailabilitas Curcumin. Depan. kimia 2020, 8, 589957. [Referensi Silang] [PubMed] 21. D'Angelo, NA; Noronha, MA; Kurnik, IS; Camara, PKS; Vieira, JM; Abrunhosa, L.; Martins, JT; Alves, TFR; Tundisi, LL; Ataide, JA; et al. Enkapsulasi kurkumin dalam struktur nano untuk terapi kanker: Tinjauan 10-tahun. Int. J. Farmasi. 2021, 604, 120534. [Referensi Silang] [PubMed] 22. Soleti, R.; Andriantsitohaina, R.; Martinez, MC Dampak polifenol pada kadar dan efek vesikel ekstraseluler serta sifat-sifatnya sebagai alat penghantaran obat untuk nutrisi dan kesehatan. Lengkungan. Biokimia. Biofisika. 2018, 644, 57–63. [CrossRef] [PubMed] 23. Sun, D.; Zhuang, X.; Xiang, X.; Liu, Y.; Zhang, S.; Liu, C.; Barnes, S.; Grizzle, W.; Miller, D.; Zhang, HG Sistem penghantaran obat nanopartikel baru: Aktivitas antiinflamasi kurkumin ditingkatkan saat dikemas dalam eksosom. Mol. Ada. 2010, 18, 1606–1614. [Referensi Silang] [PubMed] 24. Zhuang, X.; Xiang, X.; Grizzle, W.; Matahari, D.; Zhang, S.; Axtell, RC; Ju, S.; Mu, J.; Zhang, L.; Steinman, L.; et al. Pengobatan penyakit radang otak dengan memberikan obat antiinflamasi enkapsulasi exosome dari daerah hidung ke otak. Mol. Ada. 2011, 19, 1769–1779. [CrossRef] [PubMed] 25. He, R.; Jiang, Y.; Shi, Y.; Liang, J.; Zhao, L. Eksosom sarat Curcumin menargetkan jaringan otak iskemik dan mengurangi cedera reperfusi iskemia serebral dengan menghambat apoptosis mitokondria yang dimediasi ROS. Mater. Sains. Eng. C Mater. Biol. Aplikasi 2020, 117, 111314. [Referensi Silang] [PubMed] 26. Fathi, M.; Mozafari, MR; Mohebbi, M. Nanoenkapsulasi bahan makanan menggunakan sistem pengiriman berbasis lipid. Tren Makanan Sci. Technol. 2012, 23, 13–27. [Ref Silang] 27. Mohajeri, M.; Sadeghizadeh, M.; Najafifi, F.; Javan, M. Nano-kurkumin terpolimerisasi melemahkan gejala neurologis pada model EAE multiple sclerosis melalui regulasi proses inflamasi dan oksidatif yang menurun serta meningkatkan perlindungan saraf dan perbaikan mielin. Neurofarmakologi 2015, 99, 156–167. [Referensi Silang] 28. Zhang, ZY; Jiang, M.; Fang, J.; Yang, MF; Zhang, S.; Yin, YX; Li, DW; Mao, LL; Fu, XY; Hou, YJ; et al. Peningkatan Potensi Terapi Nano-Curcumin terhadap Gangguan Penghalang Darah-Otak yang Diinduksi Perdarahan Subarachnoid melalui Penghambatan Respon Inflamasi dan Stres Oksidatif. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 1–14. [Ref Silang] 29. Abdolahi, M.; Sarraf, P.; Javanbakht, MH; Honarvar, NM; Hatami, M.; Soveyd, N.; Tafakhori, A.; Sedighiyan, M.; Djalali, M.; Jafarieh, A.; et al. Kombinasi Novel ω-3 Fatty Acids dan Nano-Curcumin Memodulasi Interleukin-6 Ekspresi Gen dan Tingkat Serum Protein C-reaktif Sensitivitas Tinggi pada Pasien Migrain: Studi Uji Klinis Acak. Neurol SSP. Gangguan. Target Narkoba 2018, 17, 430–438. [CrossRef] 30. Sokolik, VV Pengaruh bentuk liposom kurkumin pada aktivitas konversi angiotensin, sitokin dan karakteristik kognitif tikus dengan model penyakit Alzheimer. Bioteknologi. Acta 2015, 8, 48–55. [Ref Silang] 31. Yang, Z.; Lin, PJ; Levey, A. Biaya moneter demensia di Amerika Serikat. N.Engl. J.Med. 2013, 369, 489. [PubMed] 32. Brown, RC; Lockwood, AH; Sonawane, BR Penyakit Neurodegeneratif: Gambaran Faktor Risiko Lingkungan. Mengepung. Perspektif Kesehatan. 2005, 113, 1250–1256. [CrossRef] [PubMed] 33. Chen, M.; Cai, H.; Yu, C.; Wu, P.; Fu, Y.; Xu, X.; Kipas angin, R.; Xu, C.; Chen, Y.; Wang, L.; et al. Salidroside memberikan efek perlindungan terhadap hipertensi arteri pulmonal yang diinduksi hipoksia kronis melalui jalur yang bergantung pada AMPK. Saya. J.Transl. Res. 2016, 8, 12–27. [PubMed] 34. Sofroniew, MV; Vinters, Astrosit HV: Biologi dan patologi. Acta Neuropatol. 2010, 119, 7–35. [CrossRef] 35. Barres, BA Misteri dan keajaiban glia: Perspektif tentang peran mereka dalam kesehatan dan penyakit. Neuron 2008, 60, 430–440. [Ref Silang] 36. Lane, CA; Hardy, J.; Schott, penyakit JM Alzheimer. eur. J. Neurol. 2018, 25, 59–70. [Ref Silang] 37. Tiwari, S.; Atluri, V.; Kaushik, A.; Yndart, A.; Nair, penyakit M. Alzheimer: Patogenesis, diagnostik, dan terapi. Int. J. Nanomed. 2019, 14, 5541–5554. [Referensi Silang]

38. Eftekharzadeh, B.; Daigle, JG; Kapinos, LE; Coyne, A.; Schiantarelli, J.; Carlomagno, Y.; Masak, C.; Miller, SJ; Dujardin, S.; Amaral, SEBAGAI; et al. Tau Protein Mengganggu Transportasi Nukleositoplasma pada Penyakit Alzheimer. Neuron 2018, 99, 925–940. [Ref Silang] 39. De Strooper, B.; Woodgett, penyakit J. Alzheimer: Penghapusan plak mental. Alam 2003, 423, 392–393. [Referensi Silang] [PubMed] 40. Lee, VM; Goedert, M.; Trojanowski, tauopati neurodegeneratif JQ. Tahun. Pendeta Neurosci. 2001, 24, 1121–1159. [CrossRef] [PubMed] 41. Kecil, SA; Duff, K. Menghubungkan Abeta dan tau pada penyakit Alzheimer onset lambat: Hipotesis jalur ganda. Neuron 2008, 60, 534–542. [Ref Silang] 42. Scheltens, P.; Blennow, K.; Breteler, MM; de Strooper, B.; Frisoni, GB; Salloway, S.; Van der Flier, penyakit WM Alzheimer. Lancet 2016, 388, 505–517. [Ref Silang] 43. Lalli, G.; Schott, JM; Hardy, J.; De Strooper, B. Aducanumab: Fase baru dalam pengembangan terapi untuk penyakit Alzheimer? EMBO Mol. Kedokteran 2021, 13, e14781. [Ref Silang] 44. Ansari, N.; Khodagholi, F. Produk alami sebagai kandidat obat yang menjanjikan untuk pengobatan penyakit Alzheimer: Aspek mekanisme molekuler. Kur. Neurofarmasi. 2013, 11, 414–429. [Referensi Silang] [PubMed] 45. Tang, M.; Taghibiglou, C. Mekanisme Kerja Kurkumin pada Penyakit Alzheimer. J. Dis Alzheimer. 2017, 58, 1003–1016. [Ref Silang] 46. Yang, F.; Lim, GP; Begum, AN; Ubeda, OJ; Simmons, MR; Ambegaokar, SS; Chen, PP; Kayed, R.; Glabe, CG; Frautschy, SA; et al. Kurkumin menghambat pembentukan oligomer beta amiloid dan fifibril, mengikat plak, dan mengurangi amiloid in vivo. J.Biol. kimia 2005, 280, 5892–5901. [CrossRef] [PubMed] 47. Di Martino, RMC; De Simone, A.; Andrisano, V.; Bisignano, P.; Bisi, A.; Gobi, S.; Rampa, A.; Fato, R.; Bergamini, C.; Perez, DI; et al. Keserbagunaan perancah kurkumin: Penemuan penghambat BACE-1 dan GSK-3 ganda yang kuat dan seimbang. J.Med. kimia 2016, 59, 531–544. [Referensi Silang] [PubMed] 48. Zheng, K.; Dai, X.; Xiao, N.; Wu, X.; Wei, Z.; Fang, W.; Zhu, Y.; Zhang, J.; Chen, X. Curcumin memperbaiki penurunan memori melalui penghambatan ekspresi BACE1 dan patologi -amyloid pada tikus transgenik 5×FAD. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 1967–1977. [Ref Silang] 49. Xiong, Z.; Hongmei, Z.; Lu, S.; Yu, L. Curcumin memediasi aktivitas presenilin-1 untuk mengurangi produksi -amiloid dalam model Penyakit Alzheimer. Pharmacol. Rep. 2011, 63, 1101–1108. [Ref Silang] 50. Calabrò, M.; Rinaldi, C.; Santoro, G.; Crisafulli, C. Jalur biologis penyakit Alzheimer: Tinjauan. AIMS Neurosci. 2021, 8, 86–132. [Referensi Silang] [PubMed] 51. Huang, HC; Tang, D.; Xu, K.; Jiang, ZF Curcumin melemahkan hiperfosforilasi tau amiloid- -yang diinduksi dalam sel neuroblastoma SH-SY5Y manusia yang melibatkan jalur pensinyalan PTEN/Akt/GSK-3. J.Resep. Transduksi Sinyal. 2014, 34, 26–37. [Ref Silang] 52. Hoppe, JB; Coradini, K.; Frozza, RL; Oliveira, CM; Meneghetti, AB; Bernardi, A.; Pires, ES; Beck, RC; Salbego, CG Free dan nanoencapsulated curcumin menekan gangguan kognitif yang diinduksi -amyloid pada tikus: Keterlibatan jalur pensinyalan BDNF dan Akt/GSK-3. Neurobiol. Mempelajari. Mem. 2013, 106, 134–144. [Ref Silang] 53. Garcia-Alloza, M.; Borrelli, LA; Rozkalne, A.; Hyman, BT; Bacskai, BJ Curcumin memberi label patologi amiloid in vivo, mengganggu plak yang ada, dan memulihkan sebagian neurit yang terdistorsi dalam model tikus Alzheimer: Curcumin membalikkan patologi amiloid in vivo. J. Neurochem. 2007, 102, 1095–1104. [Ref Silang] 54. Reinke, AA; Gestwicki, JE Hubungan struktur aktivitas penghambat agregasi beta amiloid berdasarkan kurkumin: Pengaruh panjang penghubung dan fleksibilitas. kimia Biol. Obat Des. 2007, 70, 206–215. [Ref Silang] 55. Thapa, A.; Vernon, BC; De la Peña, K.; Soliz, G.; Moreno, HA; López, GP; Chi, EY Perlindungan saraf yang dimediasi membran oleh kurkumin dari toksisitas yang diinduksi amiloid- -peptida. Langmuir 2013, 29, 11713–11723. [Ref Silang] 56. Thapa, A.; Jett, SD; Chi, EY Curcumin Melemahkan Toksisitas Agregat Amiloid dan Memodulasi Jalur Agregasi Amiloid. Kimia ACS. Ilmu saraf. 2016, 7, 56–68. [Ref Silang] 57. Huang, HC; Chang, P.; Lu, SY; Zheng, BW; Jiang, ZF Perlindungan kurkumin terhadap kerusakan dan kematian sel yang diinduksi amiloid- -melibatkan pencegahan dari Ca2 intraseluler yang dimediasi reseptor NMDA plus elevasi. J.Resep. Transduksi Sinyal. 2015, 35, 450–457. [Ref Silang] 58. Patil, SP; Tran, N.; Geekiyanage, H.; Liu, L.; Chan, C. Peningkatan regulasi yang diinduksi Curcumin dari anti-tau cochaperone BAG2 di neuron kortikal tikus primer. Ilmu saraf. Lett. 2013, 554, 121–125. [Referensi Silang] [PubMed] 59. Miyasaka, T.; Xie, C.; Yoshimura, S.; Shinzaki, Y.; Yoshina, S.; Kage-Nakadai, E.; Mitani, S.; Ihara, Y. Curcumin meningkatkan disfungsi saraf nematoda yang diinduksi tau. Neurobiol. Penuaan 2016, 39, 69–81. [CrossRef] [PubMed] 60. Solito, E.; Sastre, fungsi M. Microglia pada penyakit Alzheimer. Depan. Pharmacol. 2012, 3, 14. [Referensi Silang] [PubMed] 61. Cai, Z.; Husain, MD; Yan, LJ Microglia, peradangan saraf, dan protein beta-amiloid pada penyakit Alzheimer. Int. J. Neurosci. 2014, 124, 307–321. [Ref Silang] [PubMed] 62. Sundaram, JR; Kasihan, CP; Sulaimee, NHB; Pareek, T.; Cheong, WF; Wenk, MR; Celana, HC; Frautschy, SA; Rendah, CM; Kesavapany, S. Curcumin Ameliorates Neuroinflflammation, Neurodegeneration, dan Defisit Memori pada Model Tikus Transgenik p25 yang Memiliki Tanda Penyakit Alzheimer. J. Alzheimer Dis. 2017, 60, 1429–1442. [Ref Silang] 63. Shi, X.; Zheng, Z.; Li, J.; Xiao, Z.; Qi, W.; Zhang, A.; Wu, Q.; Fang, Y. Curcumin menghambat respons peradangan mikroglial yang diinduksi A secara in vitro: Keterlibatan jalur pensinyalan ERK1/2 dan p38. Ilmu saraf. Lett. 2015, 594, 105–110. [Ref Silang]64. Cianciulli, A.; Calvello, R.; Porro, C.; Trotta, T.; Salvatore, R.; Jalur pensinyalan Panaro, MA PI3k / Akt memainkan peran penting dalam efek antiinflamasi kurkumin dalam mikroglia yang diaktifkan LPS. Int. imunofarmaka. 2016, 36, 282–290. [Ref Silang] 65. Zhang, L.; Fiala, M.; Cashman, J.; Sayre, J.; Espinosa, A.; Mahanian, M.; Zaghi, J.; Badmaev, V.; Makam, MC; Bernard, G.; et al. Kurkuminoid meningkatkan serapan amiloid-beta oleh makrofag pasien penyakit Alzheimer. J. Alzheimer Dis. 2006, 10, 1–7. [Ref Silang] 66. Mu, Y.; Gage, FH Neurogenesis Hippocampal Dewasa dan Perannya dalam Penyakit Alzheimer. Mol. Neurodegener. 2011, 6, 85. [Ref Silang] 67. Begum, AN; Jones, MR; Lim, GP; Morihara, T.; Kim, P.; Kesehatan, DD; Batu, CL; Pruitt, MA; Yang, F.; Hudspeth, B.; et al. Struktur-fungsi kurkumin, bioavailabilitas, dan khasiat dalam model peradangan saraf dan penyakit Alzheimer. J. Pharmacol. Exp. Ada. 2008, 326, 196–208. [Referensi Silang] [PubMed] 68. Baum, L.; Lam, CWK; Cheung, SK; Kwok, T.; Lui, V.; Tsoh, J.; Lam, L.; Leung, V.; Hui, E.; Ng, C.; et al. Enam bulan acak, terkontrol plasebo, double-blind, uji klinis percontohan kurkumin pada pasien dengan penyakit Alzheimer. J.Clin. Psikofarmasi. 2008, 28, 110–113. [Ref Silang] 69. Ringman, JM; Frautschy, SA; Teng, E.; Begum, AN; Bardens, J.; Beigi, M.; Gylys, KH; Badmaev, V.; Kesehatan, DD; Apostolova, LG; et al. Curcumin oral untuk penyakit Alzheimer: Tolerabilitas dan kemanjuran dalam 24-minggu studi acak, buta ganda, terkontrol plasebo. Res Alzheimer. Ada. 2012, 4, 43. [CrossRef] [PubMed] 70. Kecil, GW; Siddarth, P.; Li, ZP; Miller, KJ; Ercoli, L.; Emerson, ND; Martinez, J.; Wong, KP; Liu, J.; Merril, DA; et al. Memori dan amiloid otak dan efek tau dari bentuk kurkumin yang tersedia secara biologis pada orang dewasa yang tidak gila: Uji coba bulan 18-terkontrol plasebo double-blind. Saya. J.Geriatr. Psikiatri 2018, 26, 266–277. [CrossRef] [PubMed] 71. Voulgaropoulou, SD; van Amelsvoort, TAMJ; Prickaerts, J.; Vingerhoets, C. Pengaruh curcumin pada kognisi pada penyakit Alzheimer dan penuaan yang sehat: Tinjauan sistematis studi pra-klinis dan klinis. Otak Res. 2019, 1725, 146476. [CrossRef] 72. Asosiasi Penyakit Parkinson Eropa. Tersedia online: https://www.epda.eu.com/ (diakses pada 3 November 2021). 73. Abdul-Latif, R.; Stupan, saya.; Allahham, A.; Adhikari, B.; Thrimawithana, T. Antioksidan alami dalam pengelolaan penyakit Parkinson: Tinjauan bukti dari garis sel dan model hewan. J.Integr. Kedokteran 2021, 19, 300–310. [Referensi Silang] [PubMed] 74. Lazaro, DF; Pavlou, MAS; Outeiro, model Seluler TF sebagai alat untuk mempelajari peran alpha-synuclein pada penyakit Parkinson. Exp. Neurol. 2017, 298 Poin B, 162–171. [Ref Silang] 75. Moors, T.; Paciotti, S.; Chiasserini, D.; Calabresi, P.; Parnetti, L.; Beccari, T.; van de Berg, Disfungsi lisosomal WDJ dan agregasi -sinuklein pada penyakit Parkinson: Tautan diagnostik. mov. Gangguan. 2016, 31, 791–801. [Ref Silang] 76. MonzioCompagnoni, G.; Di Fonzo, A.; Corti, S.; Komi, GP; Bresolin, N.; Masliah, E. Peran Mitokondria dalam Penyakit Neurodegeneratif: Pelajaran dari Penyakit Alzheimer dan Penyakit Parkinson. Mol. Neurobiol. 2020, 57, 2959–2980. [CrossRef] [PubMed] 77. Van der Merwe, C.; van Dyk, HC; Engelbrecht, L.; van der Westhuizen, FH; Kinnear, C.; Loos, B.; Bardien, S. Curcumin Menyelamatkan Model Seluler PINK1 Knock Down SH-SY5Y Penyakit Parkinson dari Disfungsi Mitokondria dan Kematian Sel. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 2752–2762. [CrossRef] [PubMed] 78. Abrahams, S.; Miller, HC; Lombard, C.; van der Westhuizen, FH; Pra-perawatan Bardien, S. Curcumin dapat melindungi dari kerusakan mitokondria pada penyakit mutan LRRK2-Parkinson dan fibroblas kontrol yang sehat. Biokimia. Biofisika. Rep.2021, 27, 101035. [Ref Silang] 79. Motawi, TK; Sadik, NAH; Hamed, MA; Ali, SA; Khalil, WKB; Ahmed, YR Potensi efek terapeutik dari reseptor adenosin A2A antagonis, kurkumin dan niasin dalam model tikus penyakit Parkinson yang diinduksi rotenone. Mol. Sel. Biokimia. 2020, 465, 89–102. [Ref Silang] 80. Benigni, A.; Cassis, P.; Remuzzi, G. Angiotensin II meninjau kembali: Peran baru dalam peradangan, imunologi, dan penuaan. EMBO Mol. Kedokteran 2010, 2, 247–257. [Ref Silang] 81. Naser, A.; Azis, WM; Ahmad, YR; Khalil, W.; Hamed, M. Penyakit seperti Parkinsonisme yang diinduksi oleh rotenone pada tikus: Peran pengobatan kurkumin, agonis dopamin, dan antagonis reseptor adenosin A2A. Kur. Ilmu Penuaan 2021. [Ref Silang] 82. Kamelabad, MR; Sardroodi, JJ; Ibrahimzadeh, AR; Ajamgard, M. Pengaruh kurkumin dan asam rosmarinic pada gangguan sifat umum oligomer Alpha-Synuclein: Simulasi dinamika molekul. J.Mol. Grafik. Model. 2021, 107, 107963. [Ref Silang] 83. Li, S.; Matahari, X.; Bi, L.; Tong, Y.; Liu, X. Kemajuan Penelitian tentang Efek Terapi Bahan Produk Alami pada Penyakit Parkinson dengan Mengatur Autophagy. Pelengkap Berbasis Bukti. Alternatif. Kedokteran 2021. [Referensi Silang] [PubMed] 84. Wu, Y.; Liang, S.; Xu, B.; Zhang, R.; Xu, L. Efek pelindung kurkumin pada neuron dopamin pada penyakit Parkinson dan mekanismenya. Zhejiang Da XueXue Bao Yi Xue Ban 2018, 47, 480–486. 85. Zhao, E.; Czaja, MJ Faktor transkripsi EB: Pusat pengatur autofagosom dan lisosom. Hepatologi 2012, 55, 1632–1634. [CrossRef] [PubMed] 86. Napolitano, G.; Ballabio, A.TFEB sekilas. J. Sel Sci. 2016, 129, 2475–2481. [Ref Silang] 87. Wang, Z.; Yang, C.; Liu, J.; Chun-Kit Tong, B.; Zhu, Z.; Malampati, S.; Gopalkrishnashetty, S.; Cheung, KH; Iyaswamy, A.; Su, C.; et al. Turunan Curcumin Mengaktifkan TFEB dan Melindungi Neurotoksisitas Parkinson secara in vitro. Int. J.Mol. Sains. 2020, 21, 1515. [Referensi Silang] [PubMed] 88. Wang, X.; Dong, Y.; Zhang, Y.; Li, T.; Xie, Z. Sevofflurane menginduksi gangguan kognitif pada tikus muda melalui autophagy. PLoS ONE 2019, 14, e0216372. [Referensi Silang]