Mencegah Sklerosis Lateral Amyotrofik: wawasan Dari Penyakit Neurodegeneratif Pra-gejala

Kemajuan yang signifikan telah dibuat dalam memahami fase pra-gejala dari amyotrophic lateral sclerosis. Sementara banyak yang masih belum diketahui, kemajuan penyakit neurodegeneratif lainnya menawarkan wawasan yang berharga. Memang, semakin jelas bahwa sindrom klinis penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, penyakit Huntington, atrofi otot tulang belakang, dan demensia frontotemporal juga masing-masing didahului oleh periode pra-gejala atau prodromal dengan durasi yang bervariasi, di mana penyakit yang mendasarinya proses penyakit terungkap, dengan perubahan kompensasi yang terkait dan hilangnya redundansi sistem yang melekat. Wawasan utama dari penyakit ini menyoroti peluang untuk penemuan pada sklerosis lateral amiotrofik. Perkembangan biomarker yang mencerminkan amiloid dan tau telah menyebabkan pergeseran dalam mendefinisikan penyakit Alzheimer berdasarkan kesimpulan histopatologi yang mendasarinya. Penyakit Parkinson adalah unik di antara penyakit neurodegeneratif dalam jumlah dan keragaman biomarker non-genetik dari penyakit pra-gejala, terutama gangguan perilaku tidur REM. Penyakit Huntington mendapat manfaat dari kemampuan untuk memprediksi kemungkinan waktu penyakit yang bermanifestasi secara klinis berdasarkan usia dan panjang pengulangan CAG bersama dengan penanda atrofi neuroimaging yang andal. Uji klinis atrofi otot tulang belakang telah menyoroti nilai transformasi dari intervensi terapeutik dini, dan studi pada demensia frontotemporal menggambarkan peran diferensial biomarker berdasarkan genotipe. Kemajuan serupa dalam sklerosis lateral amiotrofik akan mengubah pemahaman kita tentang peristiwa penting dalam patogenesis, sehingga secara dramatis mempercepat kemajuan menuju pencegahan penyakit. Menguraikan biologi sklerosis lateral amyotrophic pra-gejala bergantung pada kerangka kerja konseptual yang jelas untuk menentukan tahap awal penyakit. Sklerosis lateral amiotrofik yang nyata secara klinis dapat muncul tiba-tiba, terutama di antara mereka yang memiliki mutasi genetik yang terkait dengan sklerosis lateral amiotrofik progresif cepat. Namun, penyakit ini juga dapat berkembang secara bertahap, mengungkapkan periode prodromal dari gangguan motorik ringan sebelum fenokonversi menjadi penyakit yang nyata secara klinis. Demikian pula, gangguan kognitif dan perilaku, jika ada, dapat muncul secara bertahap, berkembang melalui periode prodromal gangguan kognitif ringan atau gangguan perilaku ringan sebelum berkembang menjadi amyotrophic lateral sclerosis. Biomarker sangat penting untuk mempelajari amyotrophic lateral sclerosis pra-gejala dan penting untuk upaya intervensi terapeutik sebelum penyakit yang nyata secara klinis muncul. Penggunaan biomarker non-genetik, bagaimanapun, menghadirkan tantangan terkait dengan konseling, informed consent, komunikasi hasil, dan perlindungan terbatas yang diberikan oleh undang-undang yang ada. Pengalaman dari pengujian dan konseling genetik pra-gejala, dan perlindungan hukum terhadap diskriminasi berdasarkan data genetik, dapat berfungsi sebagai panduan. Berdasarkan apa yang telah kami pelajari — lebih luas dari penyakit neurodegeneratif pra-gejala lainnya dan khususnya dari pembawa mutasi gen sklerosis lateral amiotrofik — kami menyajikan peta jalan menuju intervensi dini, dan bahkan mungkin pencegahan penyakit, untuk semua bentuk sklerosis lateral amiotrofik.

Kata kunci: degenerasi saraf; amyotrophic lateral sclerosis (ALS); pra-gejala; pencegahan penyakit

Efek penyakit Cistanche-Anti Parkinson

Klik di sini untuk melihat produk-produk Cistanche

【Minta lebih lanjut】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Perkenalan

Bukti yang muncul dari studi sejumlah penyakit neurodegeneratif telah membuat sangat jelas bahwa sindrom klinis penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, penyakit Huntington, demensia frontotemporal (FTD) dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS) yang dikenal dengan baik didahului oleh periode durasi variabel selama proses penyakit yang mendasarinya aktif meskipun tidak ada gejala prodromal yang ringan sekalipun. Hal yang sama mungkin juga berlaku untuk semua kecuali jenis atrofi otot tulang belakang (SMA) yang paling parah. Dampak dari pemahaman ini sangat mendalam, mengungkapkan pemisahan antara keberadaan penyakit pada tingkat molekuler, seluler, dan jaringan versus manifestasi klinisnya, yang terakhir dipengaruhi oleh berbagai proses adaptif yang memungkinkan toleransi fungsional terlepas dari patologi yang mendasarinya. Meningkatnya kesempatan dan kemampuan untuk mempelajari fase pra-gejala dari penyakit ini (Gbr. 1) telah meningkatkan minat terhadap kemungkinan bahwa intervensi terapeutik dini—atau bahkan pencegahan—dapat menawarkan harapan terbaik bagi jutaan orang yang rentan terhadap penyakit neurodegeneratif yang menghancurkan ini.

Latar belakang ini menjadi pendorong untuk Lokakarya ALS Pra-Simtomatik Internasional Pertama (27 Januari 2020, di Miami, FL; Materi tambahan) dan menjadi dasar makalah ini. Pertama, kami meninjau keadaan lapangan serta pengalaman dan pelajaran yang dibagikan oleh peserta yang mempelajari fase pra-gejala dari berbagai penyakit neurodegeneratif dan relevansinya untuk studi ALS pra-gejala. Kami kemudian meringkas rekomendasi kami untuk mempelajari manifestasi motorik, kognitif, dan perilaku ALS awal; pentingnya biomarker untuk upaya ini; tantangan konseling genetik dan biomarker; implikasi etika, hukum, dan sosial yang bersangkutan; dan pertimbangan untuk desain intervensi dini atau uji klinis pencegahan penyakit.

Penyakit neurodegeneratif pra-gejala

penyakit Alzheimer

Manfaat cistanche tubulosa-Penyakit Anti Alzheimer

Penyakit Alzheimer adalah gangguan neurodegeneratif onset dewasa yang paling umum, dengan gejala biasanya muncul saat individu berusia pertengahan tujuh puluhan. Sindrom klinis penyakit Alzheimer didahului oleh tahap prodromal, tercakup dalam rubrik gangguan kognitif ringan (MCI), label sindrom yang tidak selalu berarti penyakit Alzheimer sebagai etiologi yang mendasarinya. Pada gilirannya, MCI dapat didahului oleh fase penyakit yang terkadang disebut sebagai penyakit alzheimer pra-MCI1 atau praklinis. Ada juga minat yang meningkat pada penurunan kognitif subyektif sebagai keadaan risiko sebelum MCI.2–5 Sebagian besar penyakit Alzheimer bersifat sporadis; mutasi gen autosomal dominan, dalam protein prekursor amiloid (APP), presenilin-1 (PSEN1), atau presenilin-2 (PSEN2), terhitung 55 persen kasus. Mutasi ini biasanya menyebabkan timbulnya penyakit lebih dini (pada usia empat puluhan dan lima puluhan), dan penetrasinya 100 persen . Kerentanan terhadap penyakit Alzheimer sporadis onset lambat dimediasi, setidaknya sebagian, oleh apolipoprotein-E (APOE) dengan tiga bentuk alelik: APOE2 (pelindung), APOE3 (netral) dan APOE4 (peningkatan risiko penyakit Alzheimer). Banyak alel kerentanan lainnya memberikan risiko yang kecil namun meningkat untuk mengembangkan penyakit Alzheimer.6 Di masa lalu, 'kemungkinan penyakit Alzheimer' atau 'demensia penyakit Alzheimer' didiagnosis berdasarkan sindrom klinis tipikal gangguan progresif dalam dua atau lebih domain kognitif spesifik, termasuk memori, eksekutif, bahasa, dan fungsi visuospasial, mengakibatkan penurunan fungsi sehari-hari,7 dengan dukungan neuroimaging dan biomarker CSF bila tersedia. MCI, pada gilirannya, didiagnosis berdasarkan gangguan kognitif objektif dalam setidaknya satu aspek kognisi, bersama dengan laporan penurunan oleh pasien, informan, atau dokter, tanpa adanya gangguan fungsional yang signifikan. Pekerjaan signifikan telah dilakukan untuk mencirikan fitur awal penyakit Alzheimer ringan termasuk MCI (dan bahkan pra-MCI). Tingkat perkembangan dari gangguan kognitif menjadi MCI bervariasi antara 3 persen dan 6 persen per tahun,9 dan tingkat perkembangan dari MCI menjadi demensia bervariasi dari 5 persen menjadi 20 persen per tahun dengan sebagian besar penelitian menunjukkan kisaran 10–15 persen.10 Tingkat konversi sangat bergantung pada usia; dengan adanya penyakit Alzheimer, biomarker, 3- dan 5-tingkat perkembangan tahun mungkin setinggi 35 persen dan 85 persen , masing-masing.11 Sebelumnya, diagnosis 'penyakit Alzheimer pasti' terbatas pada mereka dengan bukti post-mortem dari plak neuritis dan kekusutan neurofibrillary. Baru-baru ini, bagaimanapun, telah terjadi pergeseran dalam konseptualisasi penyakit Alzheimer dalam kerangka kerja ATN [amiloid (A), tau (T), dan neurodegenerasi (N)], yang mendefinisikan penyakit berdasarkan A dan T, dan mencirikan perkembangan berdasarkan N.12,13 Kemajuan ini difasilitasi oleh pengembangan biomarker yang mencerminkan biologi yang mendasari penyakit Alzheimer, awalnya ukuran CSF dari A dan T, tetapi baru-baru ini ligan PET yang memungkinkan pencitraan in vivo A dan T. N ditentukan melalui Pengukuran MRI atrofi otak atau hipometabolisme pada PET fluorodeoxyglucose, dan berpotensi dengan peningkatan CSF atau rantai ringan neurofilamen darah (NFL).14 Memang, plasma NfL meningkat 6,8 tahun diperkirakan sebelum onset gejala (EYO) penyakit Alzheimer familial, dan lintasan NfL di antara pembawa mutasi menyimpang dari pembawa non-mutasi 16 tahun sebelum EYO.15 Berlapis di atas klasifikasi biologis yang mendasari ini dipentaskan oleh fitur klinis yang, meskipun berkorelasi dengan keadaan ATN, tidak bergantung pada kerangka biologis.16 Oleh karena itu, kerangka kerja ATN memiliki mendorong perubahan paradigma ke arah konseptualisasi penyakit Alzheimer sebagai entitas biologis, bukan klinis-patologis.12 Penelitian ekstensif sedang dilakukan untuk mengembangkan terapi pengubah penyakit, dan ini merupakan bidang investigasi aktif, terutama berfokus pada A dan T sebagai terapi. target.17 Dengan tersedianya biomarker untuk A, T, dan N, uji klinis ini menjadi semakin canggih, menggunakan kriteria biomarker untuk masuk serta ukuran hasil. Bahkan, FDA mempercepat persetujuan aducanumab, antibodi monoklonal yang mengikat bentuk amiloid-b agregat, didasarkan pada penurunan amiloid, biomarker patologi penyakit Alzheimer, dengan anggapan bahwa itu akan 'cukup mungkin untuk memprediksi' manfaat klinis. Persetujuan ini menimbulkan kontroversi yang signifikan karena manfaat klinis belum ditunjukkan.18–20 Meskipun label FDA awal mencakup indikasi luas untuk penyakit Alzheimer, sejak itu menyempit untuk memasukkan pasien dengan MCI atau demensia ringan akibat penyakit Alzheimer, yang mencerminkan populasi uji klinis. Pengakuan presentasi klinis penyakit Alzheimer sebelumnya (misalnya MCI atau penurunan kognitif subyektif) telah mengembalikan ambang batas deteksi klinis untuk memungkinkan intervensi lebih awal dalam uji klinis. Dengan asumsi bahwa penargetan terapeutik lebih awal dari proses penyakit yang mendasarinya lebih mungkin berhasil, deteksi dini gambaran klinis telah menjadi hal yang terpenting. Beberapa uji coba sekarang sedang dilakukan yang melibatkan peserta yang amiloid-positif tetapi secara kognitif tidak terganggu, dan uji coba modifikasi penyakit ini akan menginformasikan potensi pencegahan penyakit Alzheimer yang bergejala.21–23

penyakit Parkinson

Manfaat cistanche tubulosa - Penyakit Anti Parkinson

Penyakit Parkinson adalah penyakit neurodegeneratif kedua yang paling umum, mempengaruhi 1-2 persen populasi di atas usia 65 tahun.24 Sebagian besar penyakit Parkinson bersifat sporadis, tetapi riwayat keluarga ada pada 15 persen pasien. Penyebab genetik yang dapat diidentifikasi ditemukan pada 7 persen,25 dengan mutasi pada LRRK2, GBA, PRKN (parkin), SNCA, dan PINK1 paling sering terlibat.26 Ada jumlah yang mencolok dan keragaman penanda klinis dan biomarker penyakit Parkinson dini, membuat itu unik di antara penyakit neurodegeneratif. Kehilangan penciuman, salah satu penanda pertama yang didokumentasikan untuk memprediksi penyakit Parkinson, dikaitkan dengan 5-risiko relatif lipat dari penyakit Parkinson/demensia dengan badan Lewy.27 Kehilangan penciuman dapat dimulai sedini 20 tahun sebelum penyakit Parkinson klinis. 28 Konstipasi, meskipun terkait dengan risiko relatif lebih rendah (2.5), mungkin memiliki latensi yang lebih lama,28-30 menunjukkan mungkin merupakan faktor risiko penyakit Parkinson dan penanda prodromal. Variabel otonom lainnya, termasuk disfungsi urin dan ereksi, juga terkait dengan penyakit Parkinson, meskipun dengan risiko relatif lebih rendah. Hipotensi ortostatik neurogenik yang dikonfirmasi laboratorium memiliki risiko yang sangat tinggi, hingga 10 persen pasien yang terkena fenokonversi per tahun.31 Gangguan motorik halus secara sederhana terkait dengan penyakit Parkinson pada pemeriksaan non-ahli (risiko relatif=1.9) , dengan hubungan yang lebih kuat jika pakar klinis mendokumentasikan parkinsonisme par halus (risiko relatif=8).32 Hilangnya transporter dopamin pada pencitraan dikaitkan dengan 18-risiko relatif lipat penyakit Parkinson.33 Biomarker MRI baru dan diagnosis berbasis jaringan (khususnya biopsi kulit dan tes pembibitan synuclein) cukup menjanjikan. Tidak seperti penyakit neurodegeneratif lainnya, NfL lebih kecil kemungkinannya untuk memprediksi penyakit Parkinson, karena levelnya, paling banyak, hanya sedikit meningkat. Namun, NfL berpotensi digunakan dalam diagnosis banding sinukleinopati prodromal, karena penyakit neurodegeneratif progresif yang lebih cepat (misalnya atrofi sistem multipel) memiliki peningkatan yang kuat pada NfL.34 Secara keseluruhan, prediktor penyakit/demensia Parkinson yang diketahui paling kuat dengan badan Lewy adalah REM gangguan perilaku tidur. Studi jangka panjang menunjukkan bahwa 480 persen pasien dengan gangguan perilaku tidur REM akhirnya mengembangkan sinukleinopati neurodegeneratif (yaitu penyakit Parkinson, demensia dengan badan Lewy, atau atrofi sistem multipel).35 Penanda klinis/biomarker ini menentukan adanya sindrom di mana gejala/ tanda-tanda penyakit jelas (penyakit Parkinson prodromal), tetapi tidak cukup untuk memungkinkan diagnosis penyakit Parkinson klinis. Selain keadaan prodromal ini, International Parkinson and Movement Disorders Society (MDS) mengenali keadaan praklinis, di mana degenerasi saraf telah dimulai, tetapi gejala/tanda klinis belum muncul. Tahapan praklinis saat ini tidak dapat ditentukan, karena sebagian besar biomarker menjadi abnormal hanya pada tahap prodromal. Seperti disebutkan sebelumnya, bagaimanapun, setidaknya ada 16 penanda klinis atau biomarker penyakit prodromal yang telah ditetapkan secara prospektif.29 Karena neurodegenerasi terkait penyakit Parkinson umumnya dimulai di luar area motorik dopaminergik (di bulbus/nukleus olfaktorius, batang otak bagian bawah, dan sistem otonom perifer). ), sebagian besar penanda bersifat non-motor. Selain itu, keadaan prodromal bisa sangat lama; durasi rata-rata adalah 10 tahun dan banyak pasien memanifestasikan tanda-tanda halus 15-20 tahun sebelum penyakit Parkinson klinis didiagnosis.36 Sebagian besar penanda penyakit Parkinson prodromal klinis mengidentifikasi semua sinukleinopati prodromal, termasuk demensia dengan badan Lewy dan atrofi sistem multipel (catatan, demensia dengan Badan Lewy dan penyakit Parkinson tidak lagi dianggap sebagai kondisi yang saling eksklusif menurut kriteria MDS37). Kriteria penelitian untuk penyakit Parkinson prodromal telah dikembangkan oleh MDS.29,36 Karena tidak ada terapi neuroprotektif untuk penyakit Parkinson saat ini tersedia, kriteria tersebut terutama untuk tujuan penelitian, terutama untuk membantu mengidentifikasi kandidat untuk percobaan pencegahan perawatan neuroprotektif diduga. Kriteria ini dirancang untuk memecahkan masalah tertentu, yaitu adanya rangkaian luas penanda yang sangat bervariasi dengan kekuatan prediksi yang sangat berbeda. Pengklasifikasi naif Bayesian digunakan untuk memperkirakan probabilitas penyakit Parkinson prodromal individu. Pertama, risiko awal penyakit Parkinson prodromal diidentifikasi berdasarkan usia. Kemudian, tes diagnostik untuk penanda penyakit Parkinson prodromal ditambahkan secara berurutan; tes positif meningkatkan kemungkinan penyakit (dengan kekuatan yang bergantung pada nilai prediktifnya), sedangkan tes negatif menurunkan kemungkinan. Jika ambang probabilitas 80 persen tercapai, kemungkinan penyakit Parkinson prodromal didiagnosis. Kriteria ini sekarang telah divalidasi dalam beberapa penelitian yang telah menemukan bahwa nilai prediksi positifnya tinggi (yaitu setelah diagnosis dibuat, ada kemungkinan besar penyakit Parkinson klinis). Sensitivitas, bagaimanapun, bergantung sepenuhnya pada penanda yang dinilai; secara umum, karena penyakit Parkinson relatif tidak umum, hanya penanda yang sangat kuat (gangguan perilaku tidur REM, pencitraan transporter dopamin, dll.) yang dapat meningkatkan kemungkinan penyakit Parkinson prodromal hingga ambang batas 80 persen.

Gambar 1 Terminologi yang paling umum digunakan dalam berbagai penyakit neurodegeneratif. Fifield yang berbeda telah menggunakan istilah yang berbeda untuk menggambarkan fase prodromal penyakit yang mendahului penyakit yang tampak secara klinis. Untuk penyakit Alzheimer (AD), penyakit Parkinson (PD), penyakit Huntington (HD) dan FTD, periode ini masing-masing ditetapkan sebagai MCI, penyakit Parkinson prodromal, penyakit Huntington prodromal, dan FTD prodromal. Dalam beberapa bahasa, FTD prodromal mencakup kognisi MCI dan perilaku MCI. Demikian pula, masing-masing gangguan ini juga ditandai oleh tahap penyakit asimtomatik yang bahkan lebih awal (masing-masing pra-MCI, penyakit Parkinson praklinis, penyakit Huntington pra-gejala, dan FTD praklinis), di mana gejala dan tanda klinis tidak ada, tetapi biomarker bukti mungkin ada. Terminologi untuk SMA kurang terdefinisi dengan baik.

Penyakit Huntington

Penyakit Huntington adalah kelainan neurodegeneratif dominan autosomal yang sepenuhnya penetran yang disebabkan oleh ekspansi berulang CAG-trinucleotide pada gen huntingtin (HTT) pada kromosom 4.38 Manifes Penyakit Huntington ditandai secara klinis oleh tiga serangkai manifestasi motorik, kognitif, dan psikiatri.39 Genetik prediktif pengujian telah memungkinkan definisi tahap prodromal, di mana perubahan motorik halus, kognitif, dan emosional berkembang sebelum tanda-tanda motorik (dan kognitif) ekstrapiramidal cukup parah untuk menjamin diagnosis klinis penyakit Huntington.40 –47 Penyakit Prodromal Huntington, pada gilirannya, didahului oleh periode pra-gejala tanpa tanda atau gejala yang disebabkan oleh penyakit Huntington. Bersama-sama, fase pra-gejala dan prodromal terdiri dari penyakit Huntington pra-manifestasi. Diagnosis klinis penyakit Huntington manifes secara tradisional didasarkan pada tanda-tanda motorik, dengan tingkat keparahan gangguan gerakan ekstrapiramidal diukur dengan menggunakan Unified HD Rating Scale,48 menghasilkan 'skor motorik total' (kisaran 0-124). Studi tentang pembawa ekspansi berulang CAG pra-manifest dan individu dengan riwayat keluarga penyakit Huntington, sebaliknya, mengandalkan skala 'kepercayaan diagnostik', dengan kelainan motorik yang dinilai 0=normal (tidak ada kelainan motorik) ; 1=kelainan motorik nonspesifik; 2=kelainan motorik yang mungkin merupakan tanda penyakit Huntington (kepercayaan 50–89 persen); 3=kelainan motorik yang kemungkinan merupakan tanda penyakit Huntington (kepercayaan 90–98 persen); dan 4=kelainan motorik yang merupakan tanda pasti penyakit Huntington (kepercayaan 599 persen).49 Baru-baru ini, Satuan Tugas MDS mengusulkan agar perubahan kognitif ditambahkan sebagai komponen penting dari diagnosis penyakit Huntington, yang secara efektif meningkatkan beberapa individu yang sebelumnya 'pra-simtomatik' menjadi prodromal, dan beberapa individu 'prodromal' menjadi manifestasi penyakit.49 Usia di mana penyakit Huntington yang bermanifestasi cenderung muncul dapat diprediksi dengan menggunakan panjang pengulangan CAG. Variabel yang berguna untuk mempelajari sejarah alam adalah skor CAG Age Product (CAP), dihitung sebagai usia (CAG – L), di mana usia adalah usia saat ini, CAG adalah panjang pengulangan, dan L adalah konstanta yang mendekati ambang batas CAG panjang untuk timbulnya penyakit Huntington. Nilai yang dipilih untuk L bervariasi di antara para peneliti tetapi umumnya mendekati 30. Seperti terlihat dari rumusnya, semakin besar panjang CAG, semakin tinggi skor CAP pada usia berapa pun. Skor CAP dapat dianggap sebagai ukuran paparan kumulatif terhadap efek pengulangan CAG yang diperluas.39,50,51 Semakin tinggi skor CAP, semakin dekat waktu individu tersebut dengan fenokonversi untuk mewujudkan penyakit Huntington secara klinis.52 Genetik pengubah juga berkontribusi pada variasi usia onset dan tingkat perkembangan.53 Dengan konsistensi yang luar biasa dalam studi-54 tunggal dan multi-pusat seperti PREDICT-HD55 dan TRACK-HD,56 MRI struktural menunjukkan bahwa atrofi striatum dan daerah otak lainnya dimulai setidaknya 15 tahun sebelum munculnya penyakit Huntington yang bermanifestasi secara klinis, dengan skor CAP 200. Atrofi progresif daerah ini sangat stabil, mencapai 40-50 persen pada saat onset motorik. Ukuran striatum pada periode pra-manifestasi dapat memprediksi waktu untuk onset motorik bahkan setelah memperhitungkan panjang pengulangan CAG.57 CSF dan biomarker darah juga terbukti sangat efektif dalam melacak riwayat alami dan respons terhadap terapi pada penyakit Huntington. HTT mutan (mHTT), berasal dari neuron yang sekarat 58 dan hadir pada konsentrasi femtomolar di CSF, dapat diukur dengan sensitivitas dan akurasi tinggi.58-60 Hal ini meningkat pada penyakit Huntington, baik pada tahap pra-manifestasi maupun manifes, dikaitkan dengan penurunan klinis, dan berkorelasi dengan penanda degenerasi saraf. Kuantifikasi mHTT CSF juga telah memberikan bukti penting keterlibatan target dalam percobaan pertama terapi penurun HTT.61 NfL juga meningkat pada CSF penyakit Huntington,62-64 tetapi memiliki lintasan yang berbeda; dan kadar CSF tampaknya memiliki efek prediktif yang lebih kuat pada status penyakit di masa depan.65 Hebatnya, kadar NfL darah meningkat seiring perkembangan, termasuk pada individu pra-manifestasi selama 10 tahun dari perkiraan awal, dan juga terkait dengan perkembangan klinis, atrofi otak, dan munculnya penyakit klinis. 62 Baru-baru ini, ditunjukkan bahwa perubahan neuromodulator peptida spesifik di CSF dapat memberikan penanda pertama keterlibatan neuron berduri media striatal yang lebih disukai terlibat dalam penyakit Huntington awal, sehingga lebih lanjut memfasilitasi studi sejarah alam dan mungkin terapi eksperimental.66,67 Pendekatan berbasis oligonukleotida Antisense telah dikembangkan untuk menargetkan mRNA HTT melalui pendekatan non-alel spesifik (Tominersen/Roche) dan spesifik alel mutan (Wave Life Sciences). Hasil fase 1/2a yang menjanjikan61 mendorong uji coba fase 3 (GENERASI HD1), tetapi sayangnya hal ini dihentikan karena hasil klinis yang memburuk pada kelompok yang diobati, menimbulkan pertanyaan apakah hasil yang buruk disebabkan oleh knockdown HTT tipe liar atau mati. -efek sasaran. Dua uji coba oligonukleotida antisense lainnya oleh Wave juga telah dihentikan, meskipun yang ketiga, menggunakan tulang punggung yang berbeda, berlanjut, seperti halnya beberapa strategi terapeutik lainnya. Terlepas dari kemunduran ini, ada minat yang meningkat terhadap kemungkinan studi intervensi awal pada populasi pra-manifestasi.

Superman herbal penyakit cistanche-Anti Parkinson

Atrofi otot tulang belakang

SMA adalah penyakit neuromuskuler resesif autosomal yang ditandai dengan degenerasi progresif neuron motorik di tanduk anterior sumsum tulang belakang dan batang otak, mengakibatkan kelemahan otot dan atrofi.68 Pada SMA klasik, delesi homozigot atau mutasi heterozigot majemuk pada gen SMN1 pada kromosom 5q13 mencegah produksi kelangsungan hidup fungsional penuh dari protein neuron motorik (SMN), yang diperlukan untuk kelangsungan hidup dan fungsi neuron motorik.69 Onset penyakit dan laju perkembangan secara kasar berkorelasi terbalik dengan jumlah salinan gen SMN2, gen paralog yang menghasilkan 10 persen protein/salinan fungsional.70 SMA bermanifestasi sebagai rangkaian keparahan fenotipik yang telah diklasifikasikan secara historis, berdasarkan usia saat timbulnya gejala dan pencapaian fungsi tertinggi, dengan lima subtipe mulai dari fenotipe yang paling parah dengan onset prenatal (tipe 0) hingga fenotipe paling ringan dengan onset dewasa (tipe 4). Sebagian besar individu dengan SMA tipe 1, yang mewakili sekitar 50-60 persen kasus insiden, memiliki periode bebas gejala setelah lahir,71 diikuti oleh penurunan fungsi motorik secara tiba-tiba, yang akhirnya berkembang menjadi hipotonia umum dan quadriparesis selama beberapa minggu.72 SMA dapat ditandai dengan periode gejala prodromal ringan sebelum penyakit yang pasti secara klinis.73,74 Fase 'paucisymptomatic' ini, ditandai dengan hipotonia ringan, respons motorik infantil tumpul, berkurang hingga tidak ada refleks tendon dalam, atau berkurangnya potensi aksi otot majemuk (CMAP) dapat diidentifikasi pada beberapa pasien oleh ahli saraf sebelum kelainan nyata dicatat oleh orang tua atau bahkan dokter perawatan primer. Meskipun tidak ada konsensus seputar definisi formal onset klinis penyakit (yaitu fenokonversi) SMA di antara pembawa penghapusan SMN1, onset klinis dapat secara operasional digambarkan sebagai usia di mana tanda-tanda kelemahan pertama yang jelas (perkembangan motorik tertunda, kehilangan fungsi motorik, dll.) dilaporkan/diidentifikasi oleh orang tua atau dokter.75 Uji coba pada pasien SMA pra-gejala memerlukan tidak adanya tanda atau gejala klinis definitif pada bayi dengan penghapusan SMN1 homozigot, dan 2 atau 3 salinan SMN2 . Kelayakan dalam dua uji coba ini, bagaimanapun, juga membutuhkan CMAP ulnaris minimal. Meskipun bukan biomarker prognostik definitif dalam isolasi, nomor salinan SMN2 dapat menginformasikan usia onset dan keparahan fenotipik yang diantisipasi. Biomarker ini dan penetrasi yang ditandai dengan baik dan riwayat alami SMA memungkinkan inisiasi studi klinis pada bayi pra-gejala dengan penghapusan SMN1 homozigot yang diidentifikasi dengan skrining bayi baru lahir atau riwayat keluarga yang positif.76–78 Selain itu, data dari studi nusinersen di pasien pra-gejala telah menunjukkan kegunaan potensial dari tingkat rantai berat neurofilamen terfosforilasi (pNfH) sebagai biomarker prognostik; pada bayi pra-gejala dalam studi NURTURE, plasma awal dan kadar pNfH CSF meningkat secara bermakna, terutama pada bayi dengan dua salinan SMN2, yang diperkirakan memiliki fenotipe yang lebih parah.76,79 Dengan kemajuan terbaru dalam pendekatan terapi untuk pengobatan SMA, pentingnya intervensi dini telah menjadi jelas. Dalam populasi bergejala, prediktor terkuat dari respons pengobatan adalah usia saat inisiasi pengobatan dan durasi penyakit.72,80,81 Studi intervensi pada individu pra-gejala telah menunjukkan kemanjuran jauh melampaui apa yang telah diamati dari pengobatan yang sama pada pasca-gejala. individu.76,80,82,83 Data ini dapat menginformasikan penyakit neurodegeneratif lainnya di mana fase pra-gejala atau fase prodromal dapat diidentifikasi untuk memicu intervensi dini.

Demensia frontotemporal

Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) adalah istilah menyeluruh untuk sekelompok gangguan yang ditandai dengan akumulasi SSP dari agregat protein beracun, paling sering terdiri dari protein terkait mikrotubulus tau (disingkat tau) atau respons transaktif DNA-binding protein 43kD (TDP{ {3}}, dikodekan oleh TARDBP).84,85 Aspek klinis, patologis, dan genetik dari FTLD, dan nomenklatur terkait, adalah kompleks. Sindrom FTLD sporadis (s-FTLD) termasuk varian perilaku FTD (bvFTD), FTD plus ALS (FTD-ALS), varian semantik afasia progresif primer (svPPA), varian PPA (PPA) yang tidak lancar/agrammatis , sindrom corticobasal (CBS) dan sindrom kelumpuhan supranuklear progresif klasik (PSP-RS), juga disebut sindrom Richardson.86 Sindrom klinis bvFTD, svPPA, dan nfPPA umumnya disebut dengan istilah kolektif 'FTD' . Selain itu, mutasi pada gen yang mengkode protein terkait mikrotubulus tau (MAPT), progranulin (GRN), atau kromosom 9 open reading frame 72 (C9orf72) 86,87 menyebabkan bentuk FTLD familial (f-FTLD) yang diwariskan secara dominan .86,87 Mutasi ini (ditemukan pada 420 persen dari semua pasien FTLD) merupakan 450 persen dari f-FTLD,86,87 memberikan kesempatan unik untuk mempelajari tahap pra-gejala dan prodromal dari penyakit di antara pembawa mutasi yang tidak terpengaruh. Usia onset bervariasi secara signifikan dalam f-FTLD, mulai dari 30-80 tahun bahkan dalam keluarga yang sama, dan tidak ada algoritme yang dapat diandalkan untuk memprediksi usia onset, kecuali di antara pembawa mutasi MAPT.86,87 Model seperti itu akan menjadi penting untuk memandu pemilihan peserta untuk uji klinis menggunakan onset gejala sebagai hasil. Sementara adanya fenotipe FTLD yang terbuka dapat didefinisikan berdasarkan kriteria yang telah ditetapkan,88,89 mendefinisikan onset awal gejala pada f-FTLD secara signifikan lebih sulit. Hal ini terutama berlaku untuk bvFTD, fenotipe yang paling umum, di mana perubahan perilaku, kepribadian, atau sikap yang awalnya halus adalah hal biasa. Menentukan gejala mana yang merupakan manifestasi dari proses neurodegeneratif (bukan bagian dari spektrum normal atau gangguan kejiwaan primer) merupakan tantangan. Selain itu, hilangnya wawasan, aspek yang melekat pada bvFTD, memperumit ketergantungan pada laporan diri pasien dan memerlukan informasi dari informan yang berpengetahuan luas. Demikian pula, perubahan dalam fungsi bahasa—khususnya kesulitan menemukan kata—merupakan keluhan umum di antara individu pada umumnya dan seringkali meningkat seiring bertambahnya usia; perbedaan memulai anomia karena mengembangkan afasia progresif primer dari anomia terkait usia mungkin sulit. Dan sementara gangguan memori relatif jarang terjadi pada bvFTD sporadis awal, ini lebih sering terjadi pada bvFTD familial. Isu-isu ini menggarisbawahi perlunya tahap prodromal yang didefinisikan secara luas dalam mengembangkan f-FTLD, yang telah menyebabkan beberapa orang menerapkan konsep penyakit Alzheimer dari MCI90 ke f-FTLD,91,92 dengan istilah MCI-kognitif dan MCI-perilaku yang digunakan oleh beberapa di komunitas FTLD untuk menggambarkan periode ketidakpastian di mana manifestasi kognitif dan perilaku yang mewakili penyimpangan dari normal hadir, namun belum cukup parah untuk menjamin penunjukan demensia. Yang penting, setiap istilah (MCI-kognitif dan MCI-perilaku) mensyaratkan bahwa manifestasi klinis merupakan perubahan dari keadaan premorbid dan tingkat fungsi sebelumnya. Konsep perilaku-MCI (atau hanya gangguan perilaku ringan, MBI93) telah dibangun di atas dasar kriteria konsensus internasional untuk bvFTD dan sengaja didefinisikan secara longgar.91 Secara khusus, sementara kemungkinan bvFTD memerlukan tiga atau lebih perilaku abnormal (rasa malu; sikap apatis /inersia; kehilangan simpati/empati; perilaku gigih, stereotipik atau kompulsif/ritualistik; hiperoralitas dan perubahan pola makan), perilaku MCI hanya membutuhkan kehadiran salah satu dari perilaku ini atau munculnya delusi atau halusinasi atau perilaku aneh lainnya. Oleh karena itu, definisi perilaku MCI ini dimaksudkan untuk sensitif tetapi tidak harus spesifik untuk mengembangkan FTLD. Secara operasional, kemunculan MCI-behaviour ditentukan berdasarkan perubahan (rating4 0) pada domain Behavioural/Personality/Comportment dari Clinical Dementia Rating Dementia Staging Instrument plus National Alzheimer Coordinating Center (NACC) FTLD Module Behavior dan Domain Bahasa, yang biasanya disingkat menjadi CDRVR plus NACC FTLD (detail tambahan disediakan dalam materi Tambahan). Ini masih merupakan bidang baru tanpa konsensus tentang terminologi untuk menggambarkan FTLD prodromal. Ada semakin banyak bukti untuk kegunaan biomarker dalam FTLD, terutama berdasarkan data dari kelompok GENFI94 dan ARTFL/LEFFTDS/ ALLFTD ('ALLFTD').86,91 Sebagai catatan, onset gejala penyakit ditentukan berbeda dalam dua studi kohort ini: sedangkan GENFI menganggapnya sebagai waktu diagnosis FTLD terbuka (mis. diagnosis bvFTD, PPA, atau fenotip serupa), ALLFTD menganggapnya sebagai waktu CDRVR ditambah skor NACC FTLD 40 dan/atau diagnosis MCI atau sindrom FTLD terbuka. Plasma dan CSF NfL, dan isoform tau terfosforilasi dalam plasma, adalah biomarker cairan paling menjanjikan yang dilaporkan hingga saat ini. NfL meningkat pada s-FTLD dan sebagian besar sindrom f-FTLD95; yang terpenting, pengukuran longitudinal dari GENFI menunjukkan bahwa peningkatan level NfL dapat mengidentifikasi pembawa mutasi MAPT, GRN, dan C9orf72 yang mendekati onset gejala.96 Analisis cross-sectional baru-baru ini dari ALLFTD menunjukkan bahwa level pTau181 plasma meningkat pada pra-gejala (FTLD-CDR skor=0) Pembawa mutasi MAPT dengan patologi campuran 3R/4R tau seperti AD dibandingkan dengan kontrol.95 Di antara banyak tindakan MRI yang dievaluasi dalam studi cross-sectional dan longitudinal di FTLD,96,97–103 MRI volumetrik telah menunjukkan paling menjanjikan dalam mengkarakterisasi perubahan selama fase pra-gejala f-FTLD (skor FTLD-CDR=0), dengan topografi perubahan tergantung pada gen yang bermutasi.94,98,99,101 Antusiasme awal untuk penggunaan ligan tau PET telah memudar, namun, karena sejauh ini tidak ada yang cukup sensitif atau spesifik untuk fibril tau terkait FTLD;104 pelacak tau PET saat ini tampaknya tidak membedakan proteinopati tau versus TDP- 43. Demikian pula, pelacak PET ini tidak dianggap berguna dalam s-FTLD yang terkait dengan patologi tau (misalnya PSP, CBD, bvFTD-tau, PPA-tau) atau dalam f-FTLD yang terkait dengan mutasi MAPT (kecuali dalam kasus yang jarang terjadi).105

Ramuan cina cistanche-Penyakit Anti Parkinson

Pelajaran untuk sklerosis lateral amiotrofik

ALS adalah gangguan yang ditandai terutama oleh degenerasi neuron motorik atas dan bawah, serta sistem frontotemporal sampai batas tertentu. Sementara penyebab penyakit sebagian besar masih belum diketahui, 10-20 persen memiliki etiologi genetik yang jelas. Ekspansi berulang hexanucleotide C9orf72 intronik dan mutasi missense pada SOD1 adalah penyebab genetik yang paling umum, dengan berbagai gen lain yang terkadang terlibat. Pembawa mutasi tanpa gejala pada gen ini terdiri dari satu-satunya populasi yang diketahui berisiko tinggi untuk ALS, dan di mana studi penyakit pra-gejala dapat dipertimbangkan secara realistis. Biomarker sangat penting untuk mempelajari penyakit pra-gejala. Untuk penyakit Alzheimer, biofluid dan biomarker pencitraan menangkap biologi yang mendasari patologi amiloid dan tau. Untuk penyakit Huntington, biofluid dan biomarker pencitraan sebagian mencerminkan biologi penyakit (misalnya mHTT CSF) dan sebagian mencerminkan hasil degenerasi saraf (misalnya pelepasan neurofilamen dan atrofi striatal). Pada ALS, biomarker yang tersedia sangat mencerminkan degenerasi saraf (misalnya neurofilamen, p75ECD) atau peradangan saraf (misalnya kitinase), yang mungkin hanya menunjukkan reaksi terhadap degenerasi saraf. Pembersihan nuklir dan agregasi sitoplasma TDP- 43, bagaimanapun, adalah ciri neuropatologis dari semua ALS (kecuali untuk 3 persen kasus yang terkait dengan mutasi SOD1 dan FUS). Biomarker yang mencerminkan biologi inti ini sangat dibutuhkan. Ini akan memungkinkan pergeseran dari konseptualisasi ALS sebagai sindrom klinis dan memberdayakan studi ALS sebagai satu atau lebih entitas biologis, dengan cara yang sama, bahwa identifikasi CSF dan penanda pencitraan PET dari amiloid dan tau diizinkan untuk penyakit Alzheimer. Pada gilirannya, biomarker ini dapat digunakan untuk mendaftarkan subkelompok pasien ke dalam uji klinis yang berbeda di mana agen investigasi menargetkan biologi dasar yang relevan. Biomarker semacam itu juga akan memfasilitasi uji klinis yang bertujuan untuk mencegah munculnya penyakit klinis, mirip dengan bagaimana biomarker amyloid dan tau digunakan di bidang penyakit Alzheimer. Studi tentang penyakit pra-gejala untuk setiap gangguan neurodegeneratif sangat bermanfaat dari pengetahuan tentang penetrasi serta kemampuan untuk memprediksi waktu munculnya penyakit yang bermanifestasi secara klinis. Komunitas penyakit Huntington paling maju dalam hal ini, dengan skor CAP memberikan informasi tentang seberapa dekat seseorang dengan planoconvexsion. Demikian pula, di SMA, nomor salinan SMN2 dan pengalaman saudara kandung yang terkena (bila tersedia) mungkin berguna dalam memprediksi waktu onset gejala dan perjalanan penyakit.76 Sebaliknya, usia saat onset orang tua (atau anggota keluarga lainnya) tidak andal memprediksi usia onset FTD (kecuali di antara pembawa mutasi MAPT)87 atau ALS; C9orf72 juga tidak mengulangi panjang ekspansi.106 Penemuan biomarker yang memprediksi usia onset pada ALS dan FTD dapat mengubah studi tahap pra-gejala penyakit ini. Penyakit Parkinson pra-gejala dapat menghasilkan wawasan terbesar ke tahap pra-gejala ALS sporadis. Saat ini, karena insiden penyakit ALS dan Parkinson rendah (walaupun penyakit Parkinson secara signifikan lebih tinggi), kedua bidang berbagi tantangan yang sama bahwa penyakit pra-gejala dan pro-kulit hanya dapat dipelajari pada mereka yang berisiko tinggi secara signifikan terhadap penyakit ini. penyakit; tetapi ALS tidak memiliki keunggulan bidang penyakit Parkinson dari penanda yang beragam dan sangat prediktif. Sementara di ALS saat ini tidak ada penanda prodromal klinis untuk meniru pendekatan penyakit Parkinson, model matematis perkiraan probabilitas analog dapat dipertimbangkan jika/ketika penanda di ALS ditemukan; ini dapat digunakan, misalnya, untuk mengidentifikasi, mempelajari, dan bahkan merawat mereka yang berisiko terkena ALS sporadis. Selain itu, pembawa mutasi genetik terkait ALS menyerupai individu dengan sinukleinopati prodromal karena mereka berisiko mengalami degenerasi dominan motorik atau kognitif. Uji coba pencegahan ALS pada pembawa mutasi gen sindrom ekstra-motorik. Di SMA, percobaan pra-gejala telah dilanjutkan meskipun tidak ada definisi penyakit pra-gejala yang diterima secara seragam. Oleh karena itu, kriteria kelayakan dan definisi yang menunjukkan timbulnya gejala bervariasi di seluruh studi. Perbedaan-perbedaan ini mengacaukan interpretasi studi silang dan membatasi translatabilitas ke dalam praktik klinis, menyoroti pentingnya menetapkan definisi keadaan penyakit ini sebelum melakukan uji coba serupa pada pembawa mutasi gen terkait ALS. Dari semua gangguan neurodegeneratif yang dibahas sebelumnya, ALS dan FTD memiliki kesamaan yang paling banyak mengingat risiko genetik, patologi, dan manifestasi klinisnya yang tumpang tindih. Selain itu, penderita FTD berisiko mengalami ALS, begitu pula sebaliknya. Strategi untuk mempelajari dan mendefinisikan sindrom kognitif/perilaku prodromal pada individu dengan risiko genetik untuk FTD, oleh karena itu, memiliki implikasi langsung terhadap ALS, terutama untuk faktor genetik yang menjadi predisposisi kedua penyakit tersebut. Kemungkinan juga kemajuan dalam mengungkap biomarker FTD pra-gejala, terutama pembawa mutasi C9orf72, akan segera relevan dengan ALS.

Sklerosis lateral amiotrofik pra-gejala

Kerangka konseptual yang ada untuk ALS mengenali dua fase penyakit: pra-gejala dan gejala.107 Fase gejala mewakili sindrom klinis ALS yang mudah dikenali berdasarkan kelemahan progresif dengan tanda-tanda neuron motorik atas dan bawah di wilayah tubuh yang sama. 108 Dan seperti yang dijelaskan selanjutnya, kami telah menemukan fase pra-gejala terdiri dari tahap pra-manifest (atau diam secara klinis) dan, setidaknya pada beberapa individu, tahap prodromal yang ditandai dengan kelainan motorik, kognitif atau perilaku ringan (Gbr. 2 ). Yang penting, kami menarik perbedaan antara penyakit yang mendasari versus apa yang dapat diamati dan dapat didefinisikan secara operasional.

Manifestasi motorik

Penilaian minimal diperlukan saat mempelajari sklerosis lateral amiotrofik pra-gejala

Untuk meyakinkan bahwa pembawa mutasi gen ALS tidak memiliki penyakit yang nyata secara klinis, diperlukan bukti untuk tidak adanya disfungsi neuron motorik (atau bukti bahwa hanya ada kelainan kecil yang tidak menunjukkan penyakit yang nyata secara klinis). Hal ini membutuhkan anamnesis yang cermat, dikombinasikan dengan pemeriksaan neuromuskular terperinci oleh ahli ALS dan EMG komprehensif (pengambilan sampel setidaknya tiga hingga empat otot yang dipersarafi oleh saraf tepi dan akar saraf yang berbeda secara bilateral di daerah serviks dan lumbosakral; setidaknya satu otot bulbar; dan otot paraspinal toraks pada empat tingkat).109,110

Penyakit pra-manifestasi

Tahap pra-manifest (diam secara klinis) dimulai pada awal penyakit, yang saat ini tidak dapat ditentukan. Oleh karena itu, kami bergantung pada kelainan biomarker (misalnya peningkatan neurofilamen di atas kisaran normal yang dapat diterima) sebagai bukti bahwa penyakit telah dimulai. Selain itu, penunjukan pra-manifestasi membutuhkan bukti tidak adanya gejala motorik yang relevan, temuan pemeriksaan yang menunjukkan disfungsi neuron motorik, atau perubahan denervasi yang sedang berlangsung pada EMG. Sebuah peringatan penting adalah bahwa perubahan klinis atau EMG kecil karena penyebab lain (misalnya carpal tunnel syndrome, penyakit tulang belakang leher/lumbar) dapat diizinkan, dengan penilaian klinis (menggabungkan hasil penyelidikan yang relevan, jika diperlukan) menjadi penting dalam menghubungkan ini dengan pembaur. Sementara perubahan reinervasi kronis ringan sering ditemui dan mungkin disebabkan oleh beberapa gangguan lain yang mendasarinya, perubahan denervasi yang berkelanjutan jarang terjadi. Jadi, jika penilaian klinis adalah kelainan kecil yang diamati disebabkan oleh sesuatu selain ALS, maka pembawa mutasi gen ALS mungkin masih dianggap pra-manifestasi.

Gambar 2 Kerangka konseptual untuk mempelajari ALS pra-gejala. Riwayat alami ALS, sebagai entitas biologis, mencakup tahap pra-manifestasi (yaitu diam secara klinis) yang biasanya tidak dapat diamati kecuali ketika kelainan biomarker terkait penyakit terdeteksi. Kelainan biomarker ini, jika ada, berfungsi sebagai indikasi pertama (dan satu-satunya) bahwa proses penyakit telah dimulai. Tahap pra-manifestasi dapat diikuti oleh tahap prodromal yang ditandai dengan gangguan motorik, kognitif atau perilaku ringan (MMI, MCI, atau MBI, masing-masing); tahap prodromal kemungkinan besar diamati pada individu dengan penyakit yang berkembang lebih lambat. Pada gilirannya, tahap klinis prodromal ini memberi jalan bagi ALS yang bermanifestasi secara klinis. Istilah kemudian transisi menggambarkan transisi dari pra-manifestasi ke tahap prodromal, dan istilah fenokonversi menggambarkan transisi ke ALS yang bermanifestasi secara klinis. Gradien yang diarsir mencerminkan fakta bahwa periode-periode ini ada di sepanjang kontinum. Perhatikan bahwa angka tersebut tidak digambar berdasarkan skala, karena durasi relatif setiap periode sebagian besar tidak diketahui dan dapat bervariasi antar individu.

Gangguan motorik ringan prodromal

ALS yang nyata secara klinis didahului, setidaknya pada beberapa pasien, oleh tahap prodromal yang ditandai dengan gejala nonspesifik (misalnya kram otot, penurunan toleransi olahraga), tanda (misalnya fasikulasi, hilangnya refleks pergelangan kaki terisolasi, hiperrefleksia difus) atau EMG kelainan (misalnya gelombang tajam positif pada otot tungkai tunggal atau otot paraspinal toraks) tanpa adanya kelemahan otot progresif. Yang penting, untuk memenuhi kriteria penyakit pro-kulit, temuan ini—yang mewakili spektrum fisiologi sehat—harus tidak cukup untuk mengizinkan ahli saraf berpengalaman untuk menyatakan munculnya ALS yang nyata secara klinis dan seharusnya tidak secara jelas dikaitkan ke penyebab lain. Dengan analogi dengan sindrom klinis MCI dan MBI yang diakui pada penyakit neurodegeneratif lainnya, kami telah mengusulkan istilah gangguan motorik ringan (MMI) untuk menggambarkan periode prodromal ini. Sebagai catatan, manifestasi prodromal masih dianggap 'pra-gejala' karena tidak cukup untuk menentukan bahwa penyakit yang bermanifestasi secara klinis telah muncul. Kami menyarankan istilah kemudian transisi untuk menggambarkan penampilan awal gangguan ringan dan pergeseran dari tahap pra-manifestasi ke tahap prodromal dari penyakit pra-gejala. Alasan untuk istilah ini berlipat ganda: membedakan munculnya MMI dari bukti klinis yang jelas dari ALS; menangkap pengamatan penting bahwa MMI memiliki fenotip terbuka; dan mewujudkan gagasan bahwa individu sedang memasuki tahap transisi (misalnya MMI). Seperti yang dibahas selanjutnya, kerangka kerja yang sama ini juga berlaku untuk perubahan awal dalam kognisi/perilaku pada FTD dan ALS prodromal. Waktu timbulnya manifestasi prodromal ini mungkin sulit untuk ditentukan, baik karena tersembunyi atau karena diamati post hoc oleh pemeriksa daripada dilaporkan secara real time oleh subjek. Dengan demikian, secara operasional, seringkali hanya layak untuk menyatakan bahwa transisi telah terjadi daripada menentukan kapan terjadinya.

Fenokonversi menjadi sklerosis lateral amiotrofik

Fenokonversi, transisi antara fase pra-gejala dan gejala penyakit, dapat muncul dari tahap prodromal atau, jika tidak ada prodromal, langsung dari keadaan pra-manifestasi. Secara operasional, fenokonversi didefinisikan dengan munculnya gejala atau tanda motorik objektif (klinis atau EMG) yang akan diinterpretasikan oleh evaluator terlatih sebagai bukti tegas dari manifestasi klinis ALS. Tiba-tiba kelemahan fokal, yang timbul dari latar belakang normalitas, dapat dengan mudah diidentifikasi sebagai bukti fenokonversi, terutama dengan konfirmasi selanjutnya dari disfungsi neuron motorik berdasarkan pemeriksaan klinis dan EMG segera setelah onset gejala. Dalam kasus seperti itu, mungkin tidak ada periode prodromal MMI yang jelas, dan waktu fenokonversi dapat ditentukan dengan andal. Sebaliknya, ketika gejala non-spesifik muncul secara bertahap, dan temuan klinis atau EMG bertambah dari waktu ke waktu, penentuan fenokonversi mungkin didasarkan pada totalitas bukti yang terkumpul hingga saat ini. Dalam keadaan seperti itu, seringkali hanya layak untuk menyatakan bahwa fenokonversi telah terjadi daripada menentukan kapan itu terjadi (dengan implikasi yang menyertai penggunaan fenokonversi sebagai uji klinis yang dimiringkan dari ketidakpastian yang ada ketika temuan motorik ringan adalah manifestasi dari beberapa ko -penyakit yang ada/membingungkan

Tabel 1 Penilaian neuropsikologi untuk MCI pada ALS pra-gejala

Manifestasi kognitif / perilaku sebelum fenokonversi menjadi sklerosis lateral amiotrofik

Disfungsi spektrum frontotemporal pada sklerosis lateral amyotrophic

Pembawa mutasi genetik tertentu (misalnya C9orf72, VCP, FUS, TARDBP) dapat mengembangkan ALS, FTD, atau keduanya. Mereka yang fenomenanya berubah menjadi FTD yang bermanifestasi secara klinis kemungkinan melewati tahap pra-manifestasi serta tahap prodromal di mana terdapat gangguan kognisi (termasuk bahasa) atau perilaku yang menunjukkan penyimpangan dari normal, tetapi tidak cukup parah untuk menjamin a diagnosa FTD. Meskipun ada kriteria yang menjelaskan gangguan kognitif dan perilaku pada mereka dengan ALS (ALSci/ALSbi),111.150 metode untuk mengkarakterisasi fitur neuropsikologis ini pada pembawa mutasi gen tanpa ALS saat ini masih kurang. Meminjam dari literatur penyakit Alzheimer, kami menyarankan istilah MCI untuk juga menggambarkan perubahan kognitif awal yang mungkin mendahului FTD, menekankan bahwa meskipun defisit ini paling sering terjadi pada domain eksekutif dan bahasa, domain lain mungkin juga terpengaruh dan harus ditangani melalui pengujian formal. Dengan analogi MCI, kami merekomendasikan istilah MBI untuk mencerminkan munculnya perilaku (misalnya sikap apatis, rasa malu) yang mencerminkan penyimpangan dari normal, tetapi tidak menjamin diagnosis FTD. Dalam kedua kasus tersebut, gangguan mewakili perubahan yang jelas dari tingkat fungsi sebelumnya. Individu yang memenuhi kriteria MCI dan MBI akan menerima kedua klasifikasi tersebut. Meskipun secara konseptual sederhana, mendefinisikan MCI dan MBI secara operasional dalam konteks ALS pra-gejala merupakan tantangan. Di sini kami memberikan rekomendasi luas untuk membuat penilaian ini dan untuk menentukan munculnya MCI atau MBI. Yang perlu diperhatikan adalah perbedaan antara ALSci/ALSbi dan MCI/MBI: sebutan mereka masing-masing berlaku untuk mereka yang memiliki dan mereka yang belum mengembangkan ALS manifes secara klinis.

Gangguan kognitif ringan prodromal

Kerangka konseptual kami untuk mengkarakterisasi MCI agak berbeda dari yang digunakan oleh komunitas FTD, yang sangat bergantung pada penilaian klinis ahli saraf perilaku, dikombinasikan dengan laporan informan subyektif dan hasil pengujian neuropsikologis. Sebaliknya, dalam studi ALS pra-gejala, kami bergantung pada penilaian neuropsikologis objektif formal, yang dilakukan atau diawasi oleh ahli saraf yang berkualifikasi, sebagai sarana utama untuk menilai kognisi. Pendekatan ini didasarkan pada pertimbangan praktis bahwa ahli saraf ALS mungkin merasa kurang nyaman dibandingkan ahli saraf kognitif/perilaku dalam mengandalkan penilaian klinis MCI. Selain itu, sementara keluhan kognitif subjektif dapat bermanifestasi pada tahap prodromal, gejala tersebut juga mungkin tidak spesifik dan signifikansinya tidak pasti. Selain itu, keluhan kognitif subjektif mungkin tidak ada meskipun terjadi penurunan kognitif yang signifikan secara klinis karena kesadaran yang terbatas. Oleh karena itu, kami telah memilih untuk mengklasifikasikan mereka yang hanya memiliki gejala kognitif subyektif sebagai 'tidak pasti', dan mereka yang mengalami defisit pada tes neuropsikologis (jika mewakili perubahan dari fungsi pramorbid) atau di mana penurunan bermakna secara klinis pada tes neuropsikologis terdeteksi (bahkan tanpa adanya gangguan) di antara mereka dengan fungsi pramorbid tinggi, sebagai MCI.

Penilaian neuropsikologi formal harus mencakup pengujian komprehensif yang: (i) menilai semua domain kognitif utama (eksekutif, bahasa, memori, dan visuospasial); (ii) mencakup jumlah pengujian yang memadai per domain, bergantung pada kompleksitas domain; dan (iii) menggunakan langkah-langkah standar dengan usia, pendidikan, jenis kelamin, dan data normatif yang disesuaikan dengan ras/etnis bila memungkinkan. Pendekatan kami (Tabel 1) untuk penilaian semacam itu sesuai dengan prinsip-prinsip ini dan dibangun berdasarkan pengalaman dari studi Pre-Symptomatic Familial ALS (Pre-FALS). penilaian seperti Skrining ALS Kognitif dan Perilaku Edinburgh (ECAS)136–138 atau baterai serupa139–141 yang sensitif terhadap penurunan ALS dan FTD dan yang memiliki norma yang ditetapkan, memiliki versi alternatif dan menerbitkan indeks perubahan yang andal untuk memungkinkan penilaian longitudinal lanjutan bahkan setelah fenokonversi menjadi ALS atau FTD. Bukti bahwa tingkat fungsi kognitif saat ini merupakan penurunan dari tingkat sebelumnya sangat penting. Ini dapat ditentukan berdasarkan salah satu dari tiga metrik. Yang pertama adalah demonstrasi penurunan longitudinal pada penilaian neuropsikologi serial. Hal ini memerlukan tes seleksi yang dapat menentukan perubahan yang bermakna secara klinis (misalnya indeks perubahan yang dapat diandalkan,142 formula berbasis regresi standar143 atau indeks deviasi standar144) pertimbangan efek praktik, yang mungkin menutupi penurunan; dan pengakuan dan pengendalian faktor perancu. Atau, penurunan dari perkiraan fungsi kognitif sebelumnya, dinilai pada awal, menggunakan tes standar (misalnya Tes Membaca Orang Dewasa Amerika Utara145 atau Tes Fungsi Premorbid146,147) atau metode berbasis demografis (misalnya Indeks Barona148) dapat digunakan. Jika tersedia, perbedaan antara estimasi IQ pramorbid dan kinerja tes neuropsikologis dapat diperiksa menggunakan persamaan prediksi yang sudah ada. Alternatifnya, kedua skor dapat dibakukan dengan perbedaan dua standar deviasi yang menunjukkan penurunan yang jelas dan berarti.149 Akhirnya, dengan tidak adanya ukuran penurunan yang obyektif, seseorang dapat mengandalkan bukti perubahan berdasarkan sumber informasi lain (misalnya wawancara peserta, penurunan kognitif yang dilaporkan sendiri atau informan, atau tindakan seperti CDRVR plus NACC FTLD). Namun, informasi dari sumber-sumber ini menantang untuk dioperasionalkan karena interpretasi membutuhkan penilaian klinis untuk menentukan dampak faktor perancu (mis. wawasan yang buruk tentang subjek uji, reliabilitas informan yang tidak pasti), dan ini, pada gilirannya, sulit untuk dibakukan di seluruh penilai dan penelitian. pusat. Kami menyarankan bahwa MCI dalam konteks pembawa mutasi ALS dapat didefinisikan berdasarkan bukti gangguan dengan penurunan yang berarti pada setidaknya dua tes yang menilai dua atau lebih proses kognitif yang berbeda, atau satu ukuran kelancaran huruf karena sensitivitasnya dalam mendeteksi gangguan kognitif. di ALS150 (Gbr. 3). Mereka dengan fungsi pramorbid yang tinggi dapat diklasifikasikan berdasarkan kriteria yang sama bahkan tanpa gangguan. Gangguan perilaku ringan prodromal Sarana utama untuk menilai perilaku adalah wawancara dengan informan yang dapat dipercaya (misalnya wawancara perilaku ECAS,136 Frontal Behavioral Inventory151) Karena penilaian semacam itu secara khusus menyelidiki perubahan perilaku dibandingkan dengan titik waktu sebelumnya, mendokumentasikan 'perubahan' lebih sederhana daripada untuk kognisi. Jika wawancara tidak memungkinkan, informan dapat memberikan informasi tentang perubahan perilaku menggunakan formulir yang diisi sendiri yang telah divalidasi (misalnya Cambridge Behavior Inventory–Revised,152 Beaumont Behavioral Inventory,153 Frontal Lobes Systems Behavior Scale154). Metode pengumpulan data pendukung lainnya atau sumber informasi dapat digunakan, termasuk laporan diri peserta tentang perubahan perilaku, dengan mencatat bahwa kurangnya wawasan adalah hal biasa. Laporan pengamat tentang perilaku selama pertemuan klinis/penelitian juga dapat digunakan, mencatat keterbatasan ruang lingkup dan sensitivitas pengamatan tersebut, serta ketidakmampuan untuk menentukan apakah perilaku yang diamati merupakan perubahan. Perilaku yang menarik meliputi sikap apatis, disinhibisi, kehilangan simpati/empati, perilaku ritualistik/kompulsif (perseverasi), dan hiperoralitas, tetapi bukan depresi dan kecemasan.91 Karena penilaian gangguan perilaku biasanya bergantung pada tindakan subjektif, diperlukan lebih banyak penekanan pada penilaian klinis. (misalnya untuk menentukan tanggung jawab seorang informan atau pengaruh variabel pengganggu), dan ini paling baik dicapai melalui pertemuan konsensus multi-disiplin formal. Dengan tidak adanya literatur yang diterbitkan untuk menginformasikan utilitas relatif dari pendekatan yang berbeda ini untuk mengumpulkan informasi tentang gangguan perilaku, kami menyarankan untuk mendefinisikan MBI berdasarkan bukti perubahan dalam satu atau lebih perilaku pada wawancara standar atau kuesioner yang diisi sendiri yang divalidasi, dilengkapi oleh informan yang dapat dipercaya atau partisipan (Gbr. 3).

bubuk ekstrak Cistanche

Membedakan 'ringan' dari 'tidak pasti'

Dalam mengenali MCI dan MBI sebagai keadaan prodromal yang mungkin tidak selalu berkembang menjadi FTD, penting untuk membedakan gangguan ringan dari kasus yang tidak pasti. Ketidakpastian dapat muncul ketika: (i) tidak jelas apakah penurunan menunjukkan perubahan dari tingkat fungsi sebelumnya (misalnya penilaian kognitif hanya pada tes kognitif tunggal (tidak termasuk kelancaran huruf); atau (iii) tidak jelas apakah defisit atau perilaku yang diamati mungkin disebabkan faktor perancu (misalnya depresi) Untuk MCI, ketidakpastian juga dapat muncul ketika bukti penurunan kognitif diperoleh semata-mata dari laporan subyektif dan/atau informan Untuk MBI, ketidakpastian dapat muncul ketika perilaku mewakili contoh 'ekstrim' dari gaya kepribadian lama atau satu contoh perilaku abnormal yang mungkin dikaitkan dengan serangkaian keadaan tertentu. Kasus tanpa atau sedikit bukti penurunan atau penurunan dianggap normal.

Pertimbangan lain

Biomarker amyotrophic lateral sclerosis pra-gejala

Karena ALS pra-gejala, menurut definisi, ditandai dengan tidak adanya atau kurangnya manifestasi klinis (tahap pra-manifestasi dan prodromal, masing-masing), biomarker adalah alat penting untuk mempelajari fase penyakit ini. Kemunculan pertama kelainan biomarker, misalnya, dapat berfungsi untuk mengkarakterisasi bahwa penyakit pra-gejala telah dimulai, dan perubahan longitudinal pada biomarker ini dapat berfungsi sebagai prediktor yang sangat penting tentang kapan penyakit yang bermanifestasi secara klinis mungkin muncul. Pada individu dengan risiko genetik untuk ALS, neurofilamen telah muncul (sejauh ini) sebagai biomarker yang paling menjanjikan dari fenokonversi yang akan datang menjadi ALS yang terwujud secara klinis, berdasarkan pada: (i) kemudahan pengukuran neurofilamen dalam serum/plasma; (ii) kematangan teknis dari tes yang tersedia dengan sensitivitas tinggi dan perubahan konsentrasi pra-gejala sebelum munculnya manifestasi klinis penyakit.155,156 Berdasarkan tes yang tersedia saat ini, NfL tampak lebih unggul dari pNfH: Di antara pembawa mutasi gen yang berkembang menjadi klinis penyakit nyata, tingkat NfL (tetapi tidak selalu pNfH) meningkat di atas ambang normatif sebelum fenokonversi.155,156

Gambar 3 Pohon keputusan untuk klasifikasi MCI dan MBI pada ALS pra-gejala. Suatu pendekatan untuk menentukan adanya MCI dan MBI, berdasarkan hasil tes neuropsikologis formal dan wawancara dengan informan yang dapat dipercaya. Pohon keputusan ini menekankan kebutuhan untuk mendokumentasikan perubahan dalam kognisi dan perilaku dan menggabungkan pendekatan hierarkis untuk menimbang data dari berbagai sumber. Pedoman ini juga membedakan gangguan ringan dari contoh di mana ada ketidakpastian tentang gangguan kognitif atau perilaku.

Uji coba pencegahan sklerosis lateral amiotrofik

Uji klinis yang menguji apakah terapi eksperimental mencegah (atau menunda) munculnya ALS yang nyata secara klinis mungkin menggunakan perubahan biomarker sebagai ukuran hasil utama. Dengan tidak adanya penanda pengganti yang divalidasi, ukuran hasil primer yang paling tepat harus bersifat klinis (misalnya konversi fenol), dianalisis baik sebagai waktu ke fenokonversi atau frekuensi terjadinya fenokonversi dalam periode tertentu. Terlepas dari ukuran hasil primer, karena tingkat fenokonversi tahunan yang rendah secara keseluruhan bahkan di antara pembawa mutasi gen ALS, akan diperlukan untuk memperkaya kelompok percobaan. Karena kekuatan studi dengan fenokonversi sebagai komponen sentral dari hasil primer bergantung pada jumlah peristiwa, kriteria kelayakan harus memperkaya individu yang paling mungkin mengalami konversi dalam periode tindak lanjut. Beberapa kriteria kelayakan untuk dipertimbangkan meliputi genotipe, konsentrasi neurofilamen, dan usia. Strategi pengayaan, tentu saja, dapat memperumit interpretasi dan generalisasi hasil uji coba ke segmen populasi yang dikeluarkan dari uji coba. Sebagai contoh, asumsi tentang tingkat fenokonversi dan perjalanan temporal peningkatan NfL serum mungkin berbeda antara mereka dengan mutasi SOD1 yang terkait dengan penyakit yang berkembang pesat versus lambat.156 Karena uji coba pencegahan penyakit menantang untuk diterapkan, elemen adaptif dari desain penelitian harus dipertimbangkan. Contohnya termasuk fase II/III mulus dan desain sekuensial kelompok yang memungkinkan menjatuhkan lengan perawatan selama uji coba jika mungkin sia-sia, dan estimasi ulang ukuran sampel berdasarkan data sementara. Desain seperti itu membutuhkan perencanaan dan pengorganisasian yang ekstensif untuk mengatasi tantangan logistik dan prosedural. Mengingat tantangan untuk mengidentifikasi cukup banyak orang dengan ALS pra-gejala, terutama jika percobaan memiliki desain pengayaan yang mendaftarkan hanya sebagian dari populasi ini, mungkin berguna untuk memasukkan informasi dari studi sejarah alam untuk melengkapi kelompok plasebo acak. menggunakan pendekatan Bayesian atau frequentist, meskipun ini bukannya tanpa tantangannya sendiri.157–159 Hal ini dapat mengurangi persyaratan ukuran sampel tetapi akan membutuhkan data sejarah alam yang terdokumentasi dengan hati-hati dari orang-orang yang akan memenuhi kriteria kelayakan untuk uji coba.127 Selain itu , wilayah geografis yang luas di mana peserta studi kemungkinan akan didistribusikan memberikan insentif untuk memasukkan penilaian jarak jauh, sejauh ini dapat dilakukan dengan ketat. Pendekatan ini sangat penting dalam konteks krisis kesehatan global-19 COVID saat ini. Untungnya, serum dan plasma mudah dikumpulkan di rumah melalui layanan proses mengeluarkan darah jarak jauh, dan analit seperti NfL kuat terhadap faktor pra-analitik yang mungkin dipengaruhi oleh pengumpulan jarak jauh.

Konseling genetik dan biomarker

Rekomendasi yang dipublikasikan untuk pengujian genetik dan konseling untuk ALS pra-gejala didasarkan pada pengalaman dari studi PrefALS.128 Selain orang yang sudah diketahui membawa mutasi gen ALS, studi Pra-fALS mendaftarkan peserta ke dalam kelompok pengungkapan dan non-pengungkapan, berdasarkan pilihan peserta apakah akan mempelajari hasil pengujian genetik, dengan konseling pra-keputusan yang ditawarkan kepada mereka yang memiliki preferensi yang tidak pasti. Sebaliknya, uji coba pencegahan penyakit hampir pasti hanya mendaftarkan individu dengan mutasi genetik yang dikonfirmasi dan diungkapkan. Konseling pra-keputusan selama skrining percobaan akan membantu peserta potensial memutuskan apakah akan memilih pengungkapan dan melanjutkan dengan konseling pra-tes. Langkah konseling tambahan ini mungkin sangat penting mengingat potensi tekanan (misalnya dari anggota keluarga) untuk berpartisipasi dalam persidangan. Konseling harus mencakup pembahasan pertimbangan hukum dalam konteks bagaimana hasil genetik akan ditangani dalam rekam medis, serta pengamanan regional yang mungkin ada untuk melindungi informasi tersebut. Di AS, masing-masing undang-undang negara bagian berbeda-beda mengenai perlindungan hukum yang diberikan, termasuk undang-undang privasi dan anti-diskriminasi. Selain itu, penelitian yang dilakukan di luar AS harus mempertimbangkan norma hukum dan etika khusus untuk wilayah geografis tersebut. Wawasan dari konseling genetik juga dapat menginformasikan praktik terbaik untuk pengungkapan hasil biomarker, terutama jika biomarker digunakan untuk menentukan kelayakan percobaan. Mengkomunikasikan risiko berdasarkan hasil biomarker, seperti kadar neurofilamen plasma, secara bertahap lebih kompleks daripada berbagi hasil tes genetik yang diberikan: (i) ketidakpastian (saat ini) yang lebih besar tentang implikasi klinis dari data biomarker ini; dan (ii) bahwa, tidak seperti hasil genetik, yang sebagian besar statis (seorang individu membawa atau tidak, mutasi patogenik, meskipun menyadari bahwa varian dengan signifikansi yang tidak pasti dapat 'ditingkatkan' menjadi patogen ketika lebih banyak informasi muncul), hasil biomarker cenderung berubah dari waktu ke waktu. Oleh karena itu, konseling biomarker mungkin perlu diulang, terutama ketika hasil baru muncul. Mirip dengan praktik terbaik dalam konseling genetik, persetujuan harus diinformasikan sepenuhnya dan bebas dari paksaan, dan mungkin perlu ditinjau kembali sebelum pengungkapan data biomarker baru. Kelebihan, kekurangan, dan implikasi hasil belajar harus dijelaskan secara lengkap dan diperkuat secara tertulis. Kesiapan psikososial untuk menjalani pengujian genetik dan menerima hasil harus dinilai secara memadai, dan infrastruktur diperlukan untuk mendukung dan mengelola potensi dampak psikososial dari hasil pembelajaran biomarker (normal atau abnormal).

Tabel 2 Perlindungan yang diberikan oleh Undang-Undang Nondiskriminasi Informasi Genetik, Undang-Undang Perawatan Terjangkau, dan Undang-Undang Penyandang Disabilitas Amerika di AS

Pertimbangan etika, hukum, dan sosial

Kami sebelumnya telah menyoroti pentingnya serangkaian masalah etika, hukum, dan sosial yang muncul dari mempelajari populasi yang berisiko genetik untuk ALS: evaluasi kesiapan psikososial untuk menjalani pengujian genetik; implikasi pribadi dan keluarga mempelajari status genetik; dampak potensial untuk asuransi pekerjaan, kesehatan, dan kecacatan; pentingnya pemisahan yang ketat antara penelitian dan catatan medis untuk meminimalkan potensi diskriminasi dan komitmen untuk mengkomunikasikan diagnosis ALS jika muncul penyakit yang nyata secara klinis, dengan demikian menghormati hak peserta untuk mengetahui dan mengizinkan dimulainya pengobatan dini atau partisipasi dalam uji coba terapeutik.128,129,133 Secara historis, individu dengan risiko genetik tinggi untuk ALS dianggap memiliki atau tidak memiliki ALS yang bermanifestasi secara klinis. Pengakuan penyakit prodromal (MMI) sebagai sindrom klinis menengah, bagaimanapun, menimbulkan tantangan etika baru — khususnya, apa yang harus dikomunikasikan ketika MMI didiagnosis dan bagaimana menyampaikan informasi ini, sambil menyeimbangkan otonomi individu dan kebutuhan mereka untuk membuat keputusan perawatan kesehatan yang optimal. di satu sisi, dengan potensi memicu stres, kecemasan, depresi, dan kemungkinan ide bunuh diri di sisi lain. Dalam konteks studi penelitian, informed consent harus secara eksplisit menyatakan apakah munculnya MMI atau fenokonversi menjadi ALS akan dikomunikasikan. Selain itu, baik dalam penelitian maupun pengaturan klinis, komunikasi ini harus selalu dilakukan dalam konteks konseling yang mencakup diskusi tentang ketidakpastian seputar implikasi diagnosis MMI dan kemungkinan fenokonversi. Pengakuan MMI sebagai entitas klinis dan munculnya biomarker non-genetik dari ALS pra-gejala dan gangguan neurodegeneratif lainnya menimbulkan tantangan unik yang relevan dengan potensi diskriminasi pekerjaan dan asuransi. Risiko ini meningkat jika status prodromal atau hasil biomarker didokumentasikan dalam rekam medis atau dikomunikasikan kepada peserta penelitian, yang mungkin secara sengaja atau tidak sengaja mengungkapkan informasi ini kepada pemberi kerja atau perusahaan asuransi. Di AS, undang-undang federal memberikan beberapa, tetapi tidak memadai, perlindungan (yaitu Undang-Undang Nondiskriminasi Informasi Genetik (GINA),130 Undang-Undang Penyandang Disabilitas Amerika, dan Undang-Undang Perawatan Terjangkau]. Efektivitas perlindungan terhadap diskriminasi berdasarkan status biomarker bergantung pada definisi penyakit dan gangguan fungsional (Tabel 2).Misalnya, GINA memberikan perlindungan dalam konteks risiko genetik untuk penyakit, tetapi hanya selama penyakit belum bermanifestasi.131 GINA tidak mendefinisikan 'manifestasi penyakit', menyisakan ruang untuk interpretasi tentang bukti biomarker non-genetik dari penyakit atau keadaan prodromal seperti MMI. Demikian pula, Undang-Undang Penyandang Disabilitas Amerika melarang keputusan pekerjaan yang diskriminatif berdasarkan kecacatan [42 USCA §12112(a)]. keadaan prodromal atau penanda praklinis gangguan neurodegeneratif harus secara eksplisit diberi label sebagai kecacatan untuk tujuan Undang-Undang Penyandang Disabilitas Amerika, pendekatan konservatif akan mengasumsikan bahwa perlindungan di bawah Undang-Undang Penyandang Disabilitas Amerika saat ini tidak berlaku untuk penyakit prodromal atau status biomarker. Terakhir, Undang-Undang Perawatan Terjangkau melindungi praktik penjaminan yang tidak adil untuk asuransi kesehatan berdasarkan 'kondisi yang sudah ada sebelumnya', tetapi tidak untuk asuransi jiwa dan perawatan jangka panjang. Oleh karena itu, jika asuransi jiwa atau perawatan jangka panjang diberitahu tentang status prodromal atau biomarker individu—baik melalui permintaan catatan medis atau pengungkapan oleh individu—mereka dapat diizinkan untuk menggunakan informasi tersebut sebagai dasar untuk menolak aplikasi polis atau untuk menagih. premi yang sangat tinggi. Penggunaan sertifikat kerahasiaan dalam studi penelitian dapat menyimpan penyakit prodromal, serta informasi genetik dan biomarker di luar rekam medis. Namun, tidak jelas dari perspektif hukum, apakah seseorang yang telah mengetahui status prodromal, genetik, atau biomarker mereka secara eksklusif melalui partisipasi penelitian yang menggunakan sertifikat kerahasiaan memiliki persyaratan untuk mengungkapkan informasi tersebut kepada penjamin emisi. Ketidakpastian hukum di bidang ini kemungkinan juga tercermin di luar AS. Oleh karena itu, penting bagi peneliti dan dokter untuk mengevaluasi potensi manfaat dan risiko yang terkait dengan pengungkapan dan menetapkan praktik yang berlaku secara konsisten dalam studi atau pengaturan klinis. Selain itu, potensi risiko diskriminatif merupakan komponen penting dari pengujian genetik dan biomarker dan harus didiskusikan sebelum pengujian ditawarkan. Karena kemajuan penelitian meningkatkan kemampuan kita untuk mengidentifikasi mereka yang berisiko terkena penyakit terbuka sebelum munculnya penyakit yang nyata secara klinis, peneliti dan dokter akan menghadapi semakin banyak tantangan etika dalam konteks prosedur persetujuan, mendokumentasikan hasil penelitian dan catatan medis, dan mengungkapkan hasil kepada individu. Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk memasukkan, ke dalam proses informed consent, diskusi tentang potensi konsekuensi sosial dan hukum sebelum pengujian. Selain itu, penelitian dan pendidikan diperlukan untuk mempersiapkan dokter dan peneliti tentang cara mengungkapkan hasil dan mengkomunikasikan risiko kepada pasien dan peserta penelitian.132

Kesimpulan

Jalan menuju pencegahan ALS dimulai dengan studi cermat penyakit pra-gejala pada individu yang berisiko genetik untuk ALS.107,128,129,133,155,156 Sejarah alam yang muncul dan data biomarker sangat penting untuk desain dan implementasi uji coba ALS pra-gejala pertama.134 fokus percobaan ini pada pembawa asimtomatik dari mutasi SOD1 yang sangat tembus yang terkait dengan penyakit progresif cepat disebabkan oleh dua faktor utama. Pertama, fenokonversi menjadi ALS yang bermanifestasi secara klinis biasanya tiba-tiba, dan kami telah mengamati jumlah peristiwa fenokonversi terbesar dalam subkelompok kohort Pre-fALS ini. Kedua, pemahaman tentang perjalanan temporal kadar NfL berbasis darah selama fase pra-gejala penyakit, dan nilai prediksi kenaikan NfL untuk fenokonversi yang akan segera terjadi, paling maju dalam subkelompok ini. Selain itu, oligonukleotida antisense SOD1 yang diberikan secara intratekal siap untuk diselidiki pada populasi ini mengingat bukti yang muncul untuk keamanan dan potensi kemanjurannya pada populasi SOD1 bergejala.135 Selain memajukan pemahaman tentang ALS pra-gejala dan fenokonversi di antara subset SOD1 ini pembawa mutasi, kami juga telah menjelaskan tahap pra-gejala penyakit di antara pembawa mutasi lainnya. Khususnya, kami mengamati adanya periode prodromal gangguan motorik, kognitif, atau perilaku ringan yang mendahului fenokonversi menjadi penyakit yang nyata secara klinis. Sementara evolusi penyakit yang lebih bertahap pada populasi ini menimbulkan tantangan untuk mendefinisikan konversi secara operasional, pengenalan tahap prodromal ini sangat penting untuk membentuk dan menyempurnakan pemikiran kita tentang bagaimana penyakit pra-gejala berkembang menjadi penyakit yang manifes secara klinis — yang akan, penting, menginformasikan upaya intervensi terapeutik dini (dan pencegahan penyakit) di masa depan. Sementara studi tentang pembawa mutasi gen menawarkan peluang paling dekat untuk berpotensi mencegah timbulnya klinis ALS genetik, tujuan jangka panjangnya adalah untuk mencegah semua bentuk ALS. Untuk memberdayakan studi penyakit pra-gejala pada populasi yang berisiko mengembangkan ALS sporadis, pertama-tama kita perlu mengidentifikasi faktor risiko non-genetik dan memperluas repertoar biomarker yang tersedia. Meskipun studi tentang neurofilamen pada pembawa mutasi telah memberikan pandangan sekilas ke ALS pra-asimtomatik dan mungkin akan informatif untuk bentuk penyakit non-genetik, penemuan biomarker tambahan, termasuk yang mencerminkan patologi TDP-43 yang mendasari atau penanda yang mencerminkan mekanisme kompensasi yang lebih luas, akan menjadi kuncinya. Selain itu, penemuan penanda klinis prodromal yang memprediksi munculnya ALS klinis di masa depan, mirip dengan kemajuan yang dibuat pada penyakit Parkinson, dapat menjadi transformatif dalam memfasilitasi studi tentang ALS sporadis pra-gejala dan pencegahan timbulnya klinisnya. Tantangan ke depan sangat signifikan. Namun, kita dapat membuat jalan ke depan dengan membangun apa yang telah kita pelajari melalui studi penyakit neurodegeneratif lainnya, serta studi tentang individu yang berisiko genetik untuk ALS. Ini, kami percaya, adalah peta jalan menuju intervensi dini untuk—bahkan mungkin pencegahan—semua bentuk ALS.