Antibodi Monoklonal Sebagai Terapi Neurologis Bagian 4

6.6. Neuropati Perifer yang Dimediasi Imun

Rituximab telah dicoba pada beberapa neuropati perifer, yang dianggap dimediasi oleh antibodi dan tidak merespons pemberian imunoglobulin intravena atau memerlukan infus yang sangat sering.

Rituximab adalah obat antibodi monoklonal yang dapat mengobati berbagai jenis kanker. Dengan terus berkembangnya teknologi kedokteran dalam beberapa tahun terakhir, rituximab telah banyak digunakan dalam praktik klinis dan menjadi salah satu obat konvensional untuk mengobati berbagai jenis kanker.

Fungsi utama rituximab adalah menghambat pertumbuhan dan penyebaran tumor dengan cara memblokir faktor pertumbuhan dalam tubuh manusia. Demikian pula, rituximab juga dapat membantu pasien meningkatkan kekebalan dan daya tahan tubuh mereka, agar lebih tahan terhadap invasi dan penyebaran kanker.

Selain efek terapeutiknya terhadap kanker, rituximab juga terbukti membantu melindungi dan meningkatkan kecerdasan dan memori tubuh manusia. Penelitian telah menemukan bahwa rituximab dapat meningkatkan pertumbuhan dan regenerasi sel otak, sehingga meningkatkan memori dan kecerdasan tubuh manusia sampai batas tertentu.

Selain itu, rituximab juga dapat mengurangi respons peradangan pada otak dan sistem saraf, serta meringankan tekanan dan beban sistem saraf sampai batas tertentu, sehingga melindungi dan meningkatkan kecerdasan dan memori tubuh manusia.

Dalam kehidupan sehari-hari, kita harus menjaga kebiasaan makan yang baik dan gaya hidup sehat. Pada saat yang sama, kita juga dapat mempertimbangkan beberapa metode pengobatan tambahan, seperti penggunaan obat-obatan seperti rituximab, untuk lebih melindungi dan meningkatkan tingkat ingatan dan kecerdasan kita, membuat hidup kita lebih baik dan positif. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan, yang sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak memperoleh nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.

Klik tahu cara untuk meningkatkan daya ingat Anda

Pada neuropati motorik multifokal (MMN), suatu neuropati motorik murni yang jarang terjadi, simetris, demielinasi, rituximab mempunyai hasil yang bertentangan: satu laporan kasus menunjukkan infus rituximab tahunan mengakibatkan pengurangan dosis IVIG dari setiap tujuh hari menjadi setiap 12 hari selama lima tahun, [100 ] tetapi penelitian lain menunjukkan bahwa pada dua pasien dengan MMN, satu pasien mengalami penurunan total dosis IVIG sementara pasien lainnya memerlukan peningkatan, sementara tidak ada perbaikan klinis yang signifikan, atau perubahan skor kecacatan Rankin [101].

Selain itu, neuropati glikoprotein terkait anti-myelin (anti-MAG), suatu polineuropati demielinasi sensorimotor kronis, adalah entitas lain yang juga diuji dengan rituximab.

Penelitian label terbuka menunjukkan bahwa 30-50% pasien memberikan respons terhadap rituximab [205] dan dua uji coba terkontrol plasebo double-blind mengkonfirmasi temuan ini [102,103].

Dalam RCT rituximab double-blind dan terkontrol plasebo pada neuropati anti-MAG, empat dari 13 pasien yang diobati dengan rituximab menunjukkan peningkatan skor kecacatan kaki sedangkan tidak satu pun dari 13 pasien plasebo menunjukkan perbaikan. Juga, ada pengurangan yang signifikan dalam waktu berjalan hingga sepuluh meter pada kelompok rituximab [102].

Gazzola dkk. secara retrospektif juga menemukan bahwa rituximab efektif pada 10/33 pasien dan respon yang menguntungkan bertahan 42 ± 23 bulan setelah rata-rata 5-tahun masa tindak lanjut [104].

Dengan semua pengobatan yang tersedia untuk polineuropati demielinasi inflamasi kronis (CIDP), satu dari tiga kasus masih sulit disembuhkan, menunjukkan bahwa ada kebutuhan untuk alternatif yang efektif [206].

Rituximab telah dicoba pada CIDP dengan beberapa laporan kasus menunjukkan respon yang baik [85,101]. Muley dkk. Sebuah penelitian retrospektif kecil terhadap 11 pasien dengan CIDP refrakter menggambarkan respon yang cepat dan dalam banyak kasus mengesankan, menunjukkan bahwa rituximab mungkin merupakan alternatif yang berguna untuk pengobatan yang sudah ada [105].

Sebuah studi efgartigimod subkutan fase II pada orang dewasa dengan CIDP (percobaan ADHERE) baru-baru ini memulai perekrutan [127].

Menariknya, eculizumab diperiksa pada fase II, sebuah uji coba acak, terkontrol plasebo, dan tertutup pada 34 subjek dengan sindrom Guillain-Barré, yang menunjukkan bahwa eculizumab aman tetapi tidak mencapai ukuran kemanjuran klinis [207].

6.7. Neuroonkologi

Kemajuan dalam pemahaman kita tentang perubahan genetik dan seluler yang mendorong karsinogenesis di otak telah diterjemahkan ke dalam target pengobatan baru. Menargetkan jalur pensinyalan sel dengan mAb adalah strategi yang menjanjikan dalam onkologi.

Namun, dalam kasus tumor otak, BBB menjadi perhatian khusus karena dapat mencegah masuknya antibodi terapeutik ke parenkim [208].

Bevacizumab, antibodi monoklonal rekombinan manusiawi yang menargetkan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), dapat ditoleransi dengan baik dan berkhasiat dalam menunda perkembangan tumor dalam pengobatan glioma ganas berulang dan disetujui FDA untuk glioblastoma berulang [14-16,209].

Rilotumumab, faktor pertumbuhan anti-hepatosit (HGF) mAb IgG2 manusia sepenuhnya, mencegah aktivasi c-Metreceptor dan pertumbuhan sel tumor tidak dikaitkan dengan aktivitas antitumor yang signifikan pada pasien rawat inap dengan glioblastoma berulang dalam studi fase II [138].

Uji coba fase II yang lebih baru dari rilotumumab yang dikombinasikan dengan bevacizumab gagal meningkatkan respons obyektif secara signifikan dibandingkan dengan bevacizumab saja [17].

Data keamanan praklinis dari antibodi bispesifik pengikat CD3-manusia (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) untuk imunoterapi glioma ganas telah dilaporkan [210].

ThehEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb terdiri dari dua fragmen antibodi rantai tunggal (bi-scFvs) yang mengikat reseptor faktor pertumbuhan epidermal mutan varian III (EGFRvIII), sebuah mutasi yang sering terlihat pada glioma ganas, dan CD3ε manusia pada sel T dan bertujuan untuk mempromosikan sel T. -penghancuran sel glioma yang dimediasi [211].

6.8. Penyakit Alzheimer (AD)

Selama tiga dekade terakhir, upaya kami untuk menemukan pengobatan pemodifikasi penyakit neuroprotektif untuk penyakit Alzheimer (AD) didominasi oleh hipotesis amiloid [212].

Di antara pengobatan lain yang bertujuan untuk mengurangi beban A di parenkim otak, Abs telah digunakan untuk menargetkan dan meningkatkan pembersihan A. Ponezumab, suatu mAb yang dimanusiakan terhadap A gagal menunjukkan manfaat klinis dalam uji coba fase II dan pengembangannya dihentikan [213].

Tiga mAb anti-A gagal menunjukkan manfaat dalam uji coba fase III dan dihentikan lebih awal; bapineuzumab dan solanezumab pada AD ringan sampai sedang [214,215] dan crenezumab pada AD prodromal dan ringan [216].

Menariknya, dalam uji coba bapineuzumab, spektrum perubahan pencitraan diamati pada MRI, yang disebut: kelainan pencitraan terkait amyloid (ARIA). Hal ini termasuk kelainan sinyal FLAIR yang dianggap mewakili edema vasogenik parenkim dan efusi sulkus (ARIA-E), dan perubahan sinyal pada rangkaian GRE/T2* yang dianggap mewakili perdarahan mikro dan hemosiderosis (ARIA-H).

ARIA umumnya tidak menunjukkan gejala dan bukti menunjukkan bahwa ARIA berhubungan dengan peningkatan sementara permeabilitas pembuluh darah dan pembersihan amiloid. Insiden ISPA yang lebih besar dengan bapineuzumab, dibandingkan dengan solanezumab atau crenezumab mungkin karena obat ini berikatan dengan bentuk A yang larut dan tidak larut (217).

Gantenerumab saat ini sedang diuji dalam dua uji coba fase III untuk AD prodromal dan ringan pada dosis yang lebih tinggi dibandingkan yang digunakan dalam uji coba fase III sebelumnya yang dihentikan lebih awal karena sia-sia [128,129].

Aducanumab, mAb manusia yang menargetkan bentuk agregat A memiliki beberapa hasil awal yang menjanjikan yang menunjukkan penurunan A yang signifikan dan potensi perlambatan penurunan kognitif dalam uji coba fase I [112], tetapi dua uji coba fase III pada AD prodromal hingga ringan dihentikan lebih awal karena sia-sia pada bulan Maret 2019 [113].

Namun, analisis subkelompok data dari pasien yang diobati dengan aducanumab dosis tinggi di salah satu dari dua uji coba fase III (uji coba EMERGE) menunjukkan penurunan penurunan kognitif sebesar 23% pada skor Skala Penilaian Demensia Klinis – Jumlah Kotak (CDR-SB), bersama dengan dengan pengurangan 27% pada Skala Penilaian AD – Subskala Kognitif 13 Item (ADAS-Cog-13) dan pengurangan 40% pada Studi Kooperatif AD – Aktivitas Persediaan Kehidupan Sehari-hari untuk Gangguan Kognitif Ringan (ADCS-ADL-MCI ) [114,115], menjaga aducanumab, yang sedang dipertimbangkan untuk persetujuan FDA pada jalurnya [116].

Donanemab (LY3002813), anti-A yang dimanusiakan, saat ini sedang dalam uji klinis fase 2 untuk mengevaluasi keamanan, tolerabilitas, dan kemanjuran donanemab pada DA ringan. Meskipun pada desain aslinya, uji coba ini mencakup kelompok yang diobati dengan donanemab yang dikombinasikan dengan inhibitor aBACE 1 (LY3202626), untuk menghambat produksi beta-amiloid, kelompok pengobatan ini dibatalkan karena hasil yang buruk dari inhibitor BACE dalam uji coba lainnya. Penyelesaian penelitian ini diharapkan pada bulan November 2021.

BAN2401 terbukti aman dan mungkin mujarab dalam beban A dan memperlambat kemunduran kognitif dalam uji coba fase I dan II [122,123]. Sejak Maret 2019, BAN2401 telah direkrut dalam uji coba fase III yang mendaftarkan pasien prodromal hingga AD ringan [124].

Kurangnya bukti yang jelas tentang kemanjuran terapi penargetan A sejauh ini telah menimbulkan skeptisisme mengenai validitas hipotesis amiloid, mendorong para peneliti untuk mengeksplorasi patologi tau sebagai target terapi yang masuk akal, terutama karena penurunan kognitif pada AD menunjukkan korelasi yang lebih baik dengan akumulasi tau dibandingkan dengan deposisi A [218–221].

Antibodi monoklonal yang menargetkan bentuk protein tau yang abnormal dan khususnya oligomer terlarut yang tampaknya merupakan bentuk p-tau yang paling neurotoksik [222] sedang dieksplorasi kemanjurannya pada DA.

Sampai saat ini, gosuranemab, zagotenemab, tilavonemab, dan semorinemabare dalam uji coba Fase II dari AD prodromal hingga ringan [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657, dan BIIB076 adalah mAb anti-tau lainnya pada uji klinis fase I dengan RG7345 yang telah dihentikan [223].

Gosuranemab juga telah diuji dalam uji coba fase II pada kelumpuhan supranuklear progresif (PSP), tauopati lain yang bermanifestasi dengan kelumpuhan tatapan vertikal, stabilitas gaya berjalan, tanda-tanda ekstrapiramidal lainnya, dan demensia, tetapi gagal mencapai titik akhir kemanjuran utamanya, sehingga menyebabkan penghentiannya (PASPOR percobaan) [131].

6.9. Penyakit Parkinson (PD)

Tidak ada terapi yang disetujui yang dapat mengubah perjalanan penyakit Parkinson (PD) yang progresif. -Synuclein adalah komponen inti dari badan Lewy dan neurit, suatu fitur sine qua nonpatologis dari PD. Mutasi a-Synuclein merupakan penyebab beberapa kasus PD familial dan bukti lain mendukung peran kunci -synuclein dalam patogenesis PD (224).

Akumulasi dan agregasi protein -synuclein diamati di seluruh sistem saraf pada PD. Data eksperimental terbaru menunjukkan bahwa perkembangan PD mungkin timbul karena penyebaran bentuk patologis -sinuklein ekstraseluler ke seluruh otak melalui mekanisme pelepasan, penyerapan, dan penyemaian aseluler.

Cinpanemab, suatu antisynuclein IgG1 mAb yang dimanusiakan rekombinan yang menargetkan agregat -synuclein saat ini sedang dalam uji coba Fase 2 (BIIB054) (120), yang mengikuti studi fase 1 dengan dosis menaik tunggal (121).

Afinitas tinggi lainnya -synuclein mAb, (MEDI1341), yang mengikat bentuk monomer dan agregat telah terbukti menyerap -synuclein ekstraseluler dan melemahkan penyebarannya secara in vivo.

Setelah injeksi intravena ke tikus dan monyet cynomolgus, MEDI1341 dengan cepat memasuki sistem saraf pusat dan menurunkan kadar synuclein ekstraseluler bebas di kompartemen cairan interstisial (ISF) dan CSF.

Pada model tikus in vivo berbasis lentiviral yang menyebarkan -synuclein di otak, pengobatan dengan MEDI1341 secara signifikan mengurangi akumulasi -synuclein [225].

MEDI1341 sekarang berada dalam uji klinis Fase 1 untuk mengembangkannya sebagai pengobatan pengubah perkembangan untuk PD dan mungkin juga sinukleopati lainnya.

6.10. Distrofi Otot Duchene (DMD)

Blokade myostatin yang dimediasi antibodi monoklonal, anggota dari keluarga ligan transforminggrowth factor- (TGF-), telah terbukti meningkatkan massa dan volume otot pada tikus tipe liar dan primata non-manusia dan meningkatkan massa otot dan meningkatkan fungsi pada murine. model DMD [226]. Namun, uji coba acak terkontrol plasebo fase 2 terhadap domagrozumab, suatu anti-myostatin mAb yang dimanusiakan pada anak-anak berusia 6 hingga 16-tahun dengan DMD, tidak menunjukkan efek pengobatan yang signifikan dalam ukuran kemanjuran utamanya (waktu hingga 4 kali menaiki tangga ) [227].

7. Pertimbangan Keamanan mAb

Meskipun mAb telah mengubah lanskap pengobatan pada banyak penyakit neurologis, penggunaannya yang terus meningkat telah dikaitkan dengan beberapa efek samping yang dimediasi oleh kekebalan tubuh dan lainnya [228].

Pengembangan mAb yang sepenuhnya manusia telah secara signifikan mengurangi potensi imunogeniknya dan meningkatkan tolerabilitasnya, dibandingkan dengan mAb yang dimanusiakan sebelumnya yang bersifat chimericor (229).

Namun demikian, bahkan mAb manusia tetap mempunyai potensi terjadinya reaksi yang merugikan, seperti reaksi anafilaksis dan reaksi terkait infus (IRR) [230]. Mengingat banyaknya tumpang tindih dalam manifestasi reaksi yang dimediasi secara imunologis, seringkali sulit untuk membedakannya berdasarkan klinis [231] .

7.1. Reaksi Terkait Infus (IRR)

Reaksi infus adalah salah satu efek samping yang paling umum dari pemberian mAb. IRR didefinisikan sebagai "setiap tanda atau gejala yang dialami oleh pasien selama pemberian obat farmakologis atau biologis atau peristiwa apa pun yang terjadi pada hari pertama pemberian obat [231].

Manifestasinya biasanya berhubungan dengan pemberian obat dan dapat berkisar dari demam, pruritus, dan ruam, hingga dispnea, edema umum, dan henti jantung [230].

IRR ringan dianggap umum dan sebagian besar protokol infus mencakup strategi untuk mencegah atau meminimalkan keparahan IRR dengan pemberian profilaksis antipiretik, antihistamin, dan kortikosteroid.

IRR bermanifestasi dalam waktu 24 jam, namun paling sering terjadi antara 10 menit hingga 4 jam sejak awal pemberian [229]. Ketika reaksi ini muncul dan tergantung pada intensitas dan tingkat keparahannya, infus mungkin harus diperlambat atau dihentikan dan manifestasinya mungkin harus ditangani secara khusus.

For more information:1950477648nn@gmail.com