Antibodi Monoklonal Sebagai Terapi Neurologis Bagian 5

7.2. Reaksi Anafilaksis

Reaksi anafilaksis yang sebenarnya memerlukan pengembangan antibodi anti-mAb dari IgEisotipe.

Kita semua tahu bahwa reaksi alergi bisa menimbulkan gejala tidak nyaman, seperti sakit kepala, hidung tersumbat, dan gatal-gatal. Namun tahukah Anda kalau reaksi alergi juga bisa memengaruhi daya ingat kita? Ketika tubuh terkena reaksi alergi, reaksi kimia yang dihasilkannya mempengaruhi otak, sehingga dapat menimbulkan serangkaian efek negatif, termasuk masalah memori.

Namun, ada beberapa langkah yang bisa kita lakukan untuk mengurangi dampak reaksi alergi pada ingatan kita. Pertama, kita bisa mengurangi dampak reaksi alergi dengan menerapkan beberapa pola hidup sehat, seperti rutin berolahraga, menjaga pola makan, dan tidur yang cukup. Langkah-langkah ini dapat meningkatkan sistem kekebalan tubuh kita, sehingga mengurangi tingkat reaksi alergi dan mengurangi dampaknya terhadap ingatan kita.

Kedua, kita juga bisa mencari pertolongan dokter untuk meringankan gejala reaksi alergi. Dokter mungkin merekomendasikan beberapa obat untuk meredakan gejala, seperti antipruritus, antihistamin, dan steroid. Obat-obatan ini dapat mengurangi respon tubuh terhadap alergen, sehingga mengurangi respon otak terhadap reaksi kimia, sehingga meningkatkan daya ingat kita.

Singkatnya, meskipun reaksi alergi dapat merusak ingatan kita, ada beberapa langkah positif yang dapat kita ambil untuk mengurangi dampaknya. Dengan menerapkan pola hidup sehat dan mencari pertolongan dokter, kita dapat meningkatkan kesehatan tubuh dan otak kita sehingga meningkatkan daya ingat kita. Mari kita kesampingkan kekhawatiran kita, hadapi dengan positif, jaga suasana hati bahagia, dan jalani hidup sehat dan bahagia. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat kita, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat kita secara signifikan karena Cistanche merupakan pengobatan tradisional Tiongkok yang memiliki banyak efek unik, salah satunya adalah meningkatkan daya ingat. Efek Cistanche berasal dari berbagai bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak dalam berbagai cara.

Klik tahu 10 cara meningkatkan daya ingat

Menurut Satuan Tugas Gabungan tentang Parameter Praktik, anafilaksis didefinisikan sebagai "reaksi sistemik langsung yang terjadi ketika individu yang sebelumnya tersensitisasi terpapar kembali pada suatu alergen (2010) [232].

Mengingat bahwa paparan awal terhadap suatu antigen diperlukan untuk produksi IgE, reaksi anafilaksis tidak diharapkan selama infus mAb pertama kecuali dalam kasus yang jarang terjadi dimana IgE yang sudah ada sebelumnya bereaksi silang dengan mAb yang diinfus [233].

IgE anti-mAb biasanya memediasi dispnea, sesak dada, hipotensi, bronkospasme, dan urtikaria. Bahkan mAb manusia sepenuhnya dapat menyebabkan reaksi alergi karena adanya gugus karbohidrat pada rantai beratnya [233].

Reaksi anafilaktoid atau anafilaksis nonalergi didefinisikan sebagai reaksi yang menyerupai gambaran klinis anafilaksis tetapi tidak diperantarai oleh IgE. Mereka lebih terjadi melalui mediatorase nonimnonimmune langsung dari mediator sel mast dan/atau basofil atau hasil dari aktivasi komplemen langsung [234,235].

Pseudoallergy terkait aktivasi komplemen (CARPA) adalah suatu bentuk reaksi anafilaktoid, akibat aktivasi sistem komplemen dan pelepasan anafilatoksin C3a, C5a, dan C5b-9, yang memicu degranulasi sel mast dan basofil. Rituximab dan infliximab termasuk mAb yang dapat menyebabkan CARPA [236,237].

7.3. Sindrom Pelepasan Sitokin (CRS)

Sindrom pelepasan sitokin (CRS) adalah respons inflamasi sistemik yang berhubungan dengan infeksi dan pengobatan tertentu. Berbeda dengan reaksi hipersensitivitas yang diperantarai imun, perkembangan sindrom pelepasan sitokin (CRS), sangat bergantung pada beban sel dan tipe sel yang ditargetkan oleh mAb dibandingkan sifat alerginya (238).

MAb yang mengaktifkan sel T kemungkinan besar menyebabkan CRS, yang terjadi ketika sejumlah besar sitokin pro-inflamasi dilepaskan oleh sel darah putih yang teraktivasi, termasuk sel B, sel T, sel pembunuh alami, makrofag, sel dendritik, dan monosit [239].

Gejalanya mungkin sangat bervariasi, mulai dari gejala ringan seperti flu hingga respons peradangan berlebihan yang mengancam jiwa dengan syok sirkulasi, kebocoran pembuluh darah, koagulasi intravaskular diseminata, sindrom kebocoran kapiler, sindrom mirip hemophagocyticlymphohistiocytosis, dan kegagalan sistem multi-organ [239 ].

CRS yang parah mungkin berhubungan dengan sitopenia, peningkatan kreatinin, dan enzim hati, gangguan koagulasi, dan parameter inflamasi seperti peningkatan laju sedimentasi eritrosit (SRE) dan protein C-reaktif (CRP) [240].

Dalam banyak hal, CRS dapat dianggap sebagai bentuk ekstrim dari reaksi infus meskipun CRS mungkin tertunda beberapa hari atau bahkan berminggu-minggu setelah infus. CRS parah yang mengancam jiwa telah dijelaskan untuk mAb yang digunakan untuk mengobati keganasan hematologi seperti rituximab dan alemtuzumab, yang juga diindikasikan sebagai DMT untuk multiple sclerosis [241].

Protokol infus profilaksis seperti dalam kasus rituximab, ocrelizumab, dan alemtuzumab mencakup kortikosteroid yang bertujuan untuk mencegah atau meminimalkan CRS.

7.4. Imunogenisitas dan Netralisasi MAb

Mabs terkadang dikenali sebagai antibodi alogenik dan anti-obat (ADA) yang dibentuk untuk melawannya. Pembentukan ADA dapat menyebabkan netralisasi mAb, eliminasi cepat dan hilangnya kemanjuran, reaksi alergi, dan peningkatan biaya pengobatan.

Semakin imunogenik mAb, semakin besar kemungkinan pembentukan ADA, yang menjelaskan mengapa ADA lebih mungkin terbentuk melawan chimeric dibandingkan mAb manusia, termasuk infliximab dan adalimumab [242].

Meskipun mAb yang dimanusiakan memiliki kesamaan yang lebih besar dengan mAb homolog, protein ini tetap memiliki potensi imunogenisitas terutama bila digunakan sebagai monoterapi.

Dalam kasus natalizumab mAb anti-CD49d, ADA telah diidentifikasi pada hingga 9% pasien MS yang mana 6% di antaranya memiliki ADA yang permanen [58].

Pasien dengan ADA sering mengalami kekambuhan, natalizumab bebas tidak lagi terdeteksi dan antigen targetnya (CD49d) menjadi meningkat [59,60].

Bukti menunjukkan bahwa titer ADA yang tinggi terhadap natalizumab sangat mengindikasikan imunisasi anti-natalizumabim permanen sedangkan kadar ADA yang rendah bersifat sementara [37,38,61,62].

Di sisi lain, dalam kasus alemtuzumab, 29% pasien di CARE-MS I/II telah mengembangkan antibodi anti-alemtuzumabserum setelah 1 tahun, tanpa ada bukti hilangnya kemanjuran [11,12].

Demikian pula, dalam uji klinis erenumab, mAb reseptor anti-CGRP manusia, 2-8% pasien telah mengembangkan ADA tetapi hanya sebagian kecil pasien yang dilaporkan memiliki antibodi anti-erenumab yang menetralkan dan keberadaannya tidak dikaitkan dengan penurunan kemanjuran atau peningkatan kejadian. efek samping [35,37-39].

Demikian pula, dalam uji klinis peptida antiCGRP mAb galcanezumab, ADA terdeteksi pada 2,6-12,4% pasien dan titernya tidak mempengaruhi konsentrasi galcanezumab, konsentrasi peptida terkait gen kalsitonin, atau kemanjuran galcanezumab [48].

Ahli saraf harus mewaspadai kemungkinan berkembangnya ADA, yang dalam beberapa kasus dapat menjelaskan kegagalan pengobatan atau terobosan penyakit.

7.5. Infeksi Oportunistik

MAbs mempengaruhi fungsi imun dengan mengurangi populasi sel (misalnya alemtuzumab,rituximab, ocrelizumab) atau dengan menghalangi migrasi sel imun melalui penghalang endotel (misalnya natalizumab) telah dikaitkan dengan terjadinya infeksi oportunistik.

Perkembangan leukoensefalopati multifokal progresif (PML) akibat infeksi JCV pada 3 pasien MS dalam uji coba natalizumab fase III menyebabkan obat ini ditarik dari pasaran, dan diluncurkan kembali pada bulan Juni 2006 dengan peringatan bahwa obat ini akan digunakan sebagai monoterapi pada pasien rawat inap dengan penyakit kambuh. dari MS [56.243].

Risiko keseluruhan terjadinya PML tampaknya meningkat seiring dengan adanya antibodi anti-JCV, durasi terapi (terutama di atas 2 tahun), dan penggunaan imunosupresan sebelumnya dan berkisar antara 00,07 per 1000 kasus di JCV (-) pasien hingga 10 per 1000 pada pasien JCV (+) yang terpajan natalizumab selama lebih dari 61 bulan [244].

Pemberian dosis natalizumab dengan interval yang diperpanjang hingga kira-kira setiap 6 minggu, bukannya yang disetujui setiap 4 minggu, mungkin merupakan strategi pengurangan risiko yang terbukti menurunkan risiko PML, dengan bukti mempertahankan efektivitas klinis [63].

PML juga telah dilaporkan dengan mAb lain, termasuk rituximab dan ocrelizumab [70,245]. Pengobatan Natalizumab juga dikaitkan dengan meningitis kriptokokus dan reaktivasi tuberkulosis laten [64,65].

Kasus reaktivasi tuberkulosis laten juga telah dilaporkan dengan pengobatan alemtuzumab pada pasien MS dan oleh karena itu skrining tuberkulosis direkomendasikan sebelum pengobatan [48].

Selain itu, infeksi Pasteurela, infeksi spirochete, kandidiasis esofagus, nokardiosis serebral, meningitis Listeria, pneumonia Pneumocystis, dan reaktivasi virus varicella-zoster (VZV) juga telah dilaporkan pada pasien MS alemtuzumabin [246-250].

Baik alemtuzumab dan ocrelizumab dikaitkan dengan peningkatan risiko infeksi secara keseluruhan yang signifikan secara statistik, dengan tingkat keparahan yang sebagian besar ringan atau sedang sedangkan infeksi tidak meningkat hingga tingkat yang signifikan secara statistik dalam uji klinis natalizumab [56,66].

7.6. Keganasan

Peran kunci dari respon imun adaptif adalah untuk mengatasi perkembangan kanker. Namun demikian, efek mAb dengan tindakan imunokompromais atau imunosupresif terhadap kemungkinan berkembangnya keganasan masih kurang jelas.

Dalam uji coba fase III pada MS ocrelizumab progresif primer, suatu anti-CD20, mAb yang menghabiskan sel B melaporkan 11 kasus keganasan pada kelompok pengobatan aktif dimana empat di antaranya adalah adenokarsinoma payudara [69].

Meskipun angka-angka tersebut tidak mendukung peningkatan kejadian kanker payudara secara statistik, ringkasan karakteristik produk (SPC) mengakui bahwa kemungkinan ini tidak dapat diabaikan dan disarankan agar wanita yang menggunakan ocrelizumab mengikuti standar skrining kanker payudara sesuai pedoman lokal [71]. Menariknya, dalam studi observasi label terbuka rituximab, mAb anti-CD20 lainnya pada pasien dengan rheumatoid arthritis yang diikuti selama 9,5 tahun tidak ada peningkatan kejadian kanker [106].

Meskipun terdapat ketidakpastian mengenai potensi risiko karsinogenisitas yang terkait dengan mAb immunocompromising yang digunakan dalam neurologi, yang memerlukan evaluasi lebih lanjut, keseimbangan manfaat-risiko secara keseluruhan pada indikasi yang disetujui mungkin tidak terpengaruh secara signifikan.

7.7. Autoimunitas Sekunder

Mab yang menargetkan epitop terkait kekebalan juga telah dikaitkan dengan terjadinya berbagai gangguan autoimun. SeconPenyakit kekebalan sekunder yang ditujukan terutama terhadap sistem saraf pusat, hati, dan kulit mengakibatkan penghentian daclizumab pada tahun 2018.

Hal ini terutama dalam bentuk lesi kulit eksim tetapi juga ruam yang berhubungan dengan eosinofilia dan keterlibatan organ (sindrom DRESS), hepatitis fulminan, autoimunevaskulitis, dan ensefalitis dengan auto-antibodi anti-NMDA dan anti-GFAP [24-26].

Ada upaya untuk mengaitkan penargetan reseptor CD25 yang juga terdapat pada sel T regulator CD4+CD25+FoxP3+ dan penurunan yang diakibatkannya dengan terjadinya kondisi autoimun di atas pada pengobatan daclizumab [27,251 ].

Namun demikian, di antara mAb yang digunakan dalam neurologi, autoimunitas sekunder paling sering ditemui dengan alemtuzumab. Selama masa tindak lanjut hingga 10 tahun, hampir setengah dari pasien MS yang diobati dengan alemtuzumab telah mengembangkan beberapa kondisi autoimun [252,253].

Organ yang paling sering terkena adalah tiroid, hingga 29% pasien mengalami tiroiditis [254], diikuti oleh purpura trombopenik idiopatik (ITP) [255], dan Sindrom Goodpasture dengan autoantibodi terhadap membran basal glomerulus [256].

Banyak kondisi autoimun lainnya telah dilaporkan dengan alemtuzumab termasuk namun tidak terbatas pada neutropenia yang dimediasi imun dan anemia hemolitik autoimun [257], diabetes mellitus tipe 1 [258], penyakit Still [259], myositis [260] dan alopecia areatauuniversalis [261].

Meskipun sebagian besar kondisi autoimun yang berhubungan dengan alemtuzumab diperantarai oleh autoantibodi, beberapa kondisi lain seperti vitiligo yang berhubungan dengan alemtuzumab diperantarai oleh sel T (262). Bagaimana alemtuzumab memicu penyakit autoimun masih belum jelas.

Setelah penipisan awal, limfosit CD52+ T dan B dengan spesifisitas klon yang berbeda secara bertahap menyusun kembali sistem kekebalan adaptif, dengan limfosit B menunjukkan pemulihan yang lebih cepat dan respons yang melampaui batas, yang mungkin menjelaskan autoimunitas yang dimediasi auto-antibodi.

Selain itu, terdapat bukti peran interleukin IL-21 dalam mendorong proliferasi sel T memori efektor yang diaktifkan secara kronis, oligoklonal, dalam autoimunitas setelah bevacizumab [263].

Selain itu, infliximab ditemukan memperburuk multiplesclerosis dalam uji coba fase II yang menyebabkan perkembangan klinisnya untuk MS terhenti [182] dan penyakit demielinasi SSP merupakan komplikasi potensial yang diketahui dari penggunaan agen anti-TNF untuk pengobatan penyakit rematik dan inflamasi usus. [264.265].

7.8. Ringkasan Keamanan

Reaksi merugikan terkait MAb mungkin dapat diprediksi sampai batas tertentu berdasarkan spesifisitas target dan mekanisme kerjanya, namun dalam banyak kasus, efek samping terkait mAb tetap tidak dapat diprediksi (misalnya, natalizumab terkait dengan hepatotoksisitas) [67].

Terjadinya efek samping yang berhubungan secara sementara dan/atau mekanis dengan pemberian pengobatan, dan evolusinya setelah penghentian pengobatan harus meningkatkan kecurigaan terhadap kemungkinan reaksi obat yang merugikan.

Program pengembangan klinis dan pemantauan kewaspadaan farmasi pasca pemasaran adalah satu-satunya penjamin keamanan. Keahlian ahli saraf dalam penggunaan dan penerapan strategi mitigasi risiko mAb dan kewaspadaan diperlukan.

8. Komentar Penutup

Penggunaan mAb dalam terapi neurologis berkembang pesat. Semakin banyak mAb yang berada dalam tahap perkembangan yang berbeda-beda, hal ini menunjukkan bahwa penggunaannya kemungkinan akan semakin meluas di tahun-tahun mendatang. Kemajuan dalam menguraikan mekanisme molekuler penyakit neurologis mendorong identifikasi target terapi baru yang masuk akal.

MAbs dicirikan oleh kekhususan target yang luar biasa serta berbagai pilihan mekanisme tindakan berbeda yang disediakan oleh teknologi rekayasa molekuler kontemporer.

Fitur-fitur ini menjadikan alat presisi mAb memiliki potensi tak terbatas untuk bertindak pada target patogenetik utama yang teridentifikasi. Indikasi neurologis mAb tidak lagi terbatas pada target imunologis.

MAbs kini mempunyai peran utama dalam pengobatan profilaksis migrain dan sedang dikembangkan sebagai pengobatan pemodifikasi penyakit untuk kondisi neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer dan Parkinson.

Ahli saraf harus memperoleh pengetahuan mendalam tentang indikasi, potensi efek samping, dan strategi untuk meminimalkan risiko terkait mAb.

Kontribusi Penulis: Semua penulis berkontribusi pada konsepsi dan desain naskah.

PG:Pencarian literatur dan penyusunan draf asli. MP: penelusuran literatur, penyusunan gambar dan tabel, revisi naskah, dan penyuntingan. VS: penelusuran literatur, revisi naskah, dan penyuntingan. DDM: revisi dan penyuntingan naskah.

DP: penelusuran literatur, penulisan naskah, revisi, dan penyuntingan. Semua penulis mengomentari versi naskah sebelumnya. Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal. Tidak ada sumber pendanaan yang berperan dalam pemilihan topik, persiapan, penulisan, atau publikasi artikel ini.

Konflik Kepentingan: Penulis mengonfirmasi bahwa konten artikel ini tidak mengandung konflik kepentingan. PG dan MP melaporkan tidak ada pengungkapan. VS adalah karyawan Sanofi, Perancis.

Namun, pekerjaan itu dilakukan selama saya bekerja sebelumnya sebagai konsultan independen.

Pendapat apa pun yang diungkapkan tidak mewakili visi SanofSanofi. DM telah menerima konsultasi, biaya berbicara, dan hibah perjalanan dari Allergan, Amgen, Bayer, Biogen, Cefaly, Genesis Pharma, GlaxoSmithKline, ElectroCore, Eli Lilly, Merck-Serono, Merz, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Specifar , dan Teva.

DP telah menerima konsultasi, biaya ceramah, dan hibah perjalanan dari Bayer, Genesis Pharma, Merck, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Specifar, dan Teva.

Referensi

1. Köhler, G.; Milstein, C. Kultur berkelanjutan dari sel-sel yang menyatu yang mensekresi antibodi dengan spesifisitas yang telah ditentukan sebelumnya. Alam 1975, 256, 495–497.[CrossRef] [PubMed]

2. Kung, P.; Goldstein, G.; Reinherz, EL; Schlossman, SF Antibodi monoklonal yang mendefinisikan antigen permukaan sel T manusia yang khas. Science 1979, 206, 347–349. [Referensi Silang]

3. Morrison, SL; Johnson, MJ; Herzenberg, LA; Oi, VT Molekul antibodi manusia chimeric: Domain pengikat antigen tikus dengan domain wilayah konstan manusia. Proses. Natal. Akademik. Sains. AS 1984, 81, 6851–6855. [Ref Silang] [PubMed]

4. Grillo-López, AJ; Putih, CA; Dallaire, BK; Varn, CL; Shen, CD; Wei, A.; Leonard, JE; McClure, A.; Penenun, R.; Cairelli, S.;dkk. Rituximab: Antibodi monoklonal pertama yang disetujui untuk pengobatan limfoma. Saat ini. farmasi. Bioteknologi. 2000, 1, 1–9.[CrossRef] [PubMed]

5. Jones, PT; Yang terhormat, PH; Kaki, J.; Neuberger, MS; Musim Dingin, G. Mengganti daerah penentu sifat saling melengkapi pada antibodi manusia dengan daerah yang berasal dari tikus. Alam 1986, 321, 522–525. [Referensi Silang]

6. Lu, RM; Hwang, YC; Liu, IJ; Lee, CC; Tsai, HZ; Li, HJ; Wu, HC Pengembangan antibodi terapeutik untuk pengobatan penyakit. J. Biomed. Sains. 2020, 27, 1. [Referensi Silang]

7. Peringatan, JL; Arnason, JE Alemtuzumab digunakan pada leukemia limfositik kronis yang kambuh dan sulit disembuhkan: Sebuah sejarah dan diskusi tentang penggunaan rasional di masa depan. Ada. Adv. Hematol. 2012, 3, 375–389. [Referensi Silang]

8. Karlin, L.; Coiffier, B. Ofatumumab dalam pengobatan limfoma non-Hodgkin. Pendapat Ahli. biologi. Ada. 2015, 15, 1085–1091.[Ref Silang]9. Kaneko, A. Tocilizumab pada rheumatoid arthritis: Khasiat, keamanan dan tempatnya dalam terapi. Ada. Adv. Dis Kronis. 2013, 4, 15–21.[Referensi Silang]

10. Coles, AJ; Compston, DAS; Selmaj, KW; Danau, SL; Moran, S.; Margolin, DH; Danau, SL; Moran, S.; Palmer, J.; Smith, MS; dkk.Alemtuzumab vs. interferon beta-1a pada multiple sclerosis awal. N.Inggris. J.Med. 2008, 359, 1786–1801. [Referensi Silang]

11. Cohen, JA; Coles, AJ; Arnold, DL; Confavreux, C.; Rubah, EJ; Hartung, H.-P.; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; Nelayan,E.; dkk. Alemtuzumab versus interferon beta 1a sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan multiple sclerosis yang kambuh-remisi: uji coba fase 3 terkontrol secara acak. Lancet 2012, 380, 1819–1828. [Referensi Silang]

12. Coles, AJ; Twyman, CL; Arnold, DL; Cohen, JA; Confavreux, C.; Rubah, EJ; Hartung, HP; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; dkk. Alemtuzumab untuk pasien dengan multiple sclerosis yang kambuh setelah terapi modifikasi penyakit: Uji coba fase 3 terkontrol secara acak. Lancet 2012, 380, 1829–1839. [Referensi Silang]

For more information:1950477648nn@gmail.com