Reseptor Adenosin Mikroglial: Dari Prakondisi Hingga Memodulasi Keseimbangan M1/M2 dalam Sel yang Diaktifkan Bagian 1

Abstrak:

Kelangsungan hidup neuron bergantung pada glia, yaitu pada dukungan astroglial dan mikroglial. Neuron mati dan mikroglia diaktifkan tidak hanya pada penyakit neurodegeneratif tetapi juga pada penuaan fisiologis.

Sel glial merupakan sel pendukung penting di otak dan selama bertahun-tahun diperkirakan hanya mendukung dan memelihara fungsi neuron. Namun, penelitian dalam beberapa tahun terakhir menunjukkan bahwa sel glial memainkan peran yang sangat penting di otak dan berkaitan erat dengan berbagai fungsi neurologis, termasuk dampaknya terhadap memori.

Sel glial dapat menghasilkan berbagai neurotransmiter dan zat neurotropik yang secara langsung atau tidak langsung dapat mempengaruhi aktivitas saraf dan koneksi jaringan. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa sel glial juga berperan sangat penting dalam pembentukan dan penyimpanan memori jangka panjang.

Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa sel glial dapat melepaskan neurotransmitter yang disebut D-serine, yang dapat berikatan dengan reseptor glutamat untuk meningkatkan koneksi dan transmisi informasi antar neuron. Selain itu, sel glial dapat memodulasi plastisitas sinaptik, menghasilkan perubahan jangka panjang dalam proses pembelajaran dan memori, serta membentuk jejak penyimpanan jangka panjang di otak.

Selain itu, sel glial juga dapat menjaga kebersihan dan kestabilan lingkungan saraf dengan membuang sisa metabolisme dan zat beracun yang dihasilkan oleh neuron di otak. Hal ini juga kondusif bagi perkembangan yang baik dan berfungsinya fungsi neurologis otak secara normal.

Oleh karena itu, sel glial berkaitan erat dengan memori, dan dapat memengaruhi fungsi memori otak melalui berbagai jalur. Meskipun sel glial telah diabaikan dalam penelitian sebelumnya selama bertahun-tahun, masyarakat kini secara bertahap menyadari pentingnya sel glial, yang sangat penting untuk pemahaman mendalam tentang fungsi otak dan pengobatan penyakit.

Oleh karena itu, kita harus secara aktif memperhatikan peran dan pengaruh sel glial di otak, menghormati hasil penelitian ilmiah, dan memahami perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi baru serta metode pengobatannya, agar otak manusia dapat beroperasi secara lebih sempurna dan sehat. negara. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche deserticola merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche deserticola berasal dari berbagai bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak melalui berbagai jalur.

Klik tahu 10 cara meningkatkan daya ingat

Mikroglia teraktivasi, yang pernah dianggap berbahaya, mengekspresikan dua fenotipe utama: pro-inflamasi atau M1, dan neuroprotektif atau M2. Ketika peradangan saraf, yaitu aktivasi mikroglial terjadi, penting untuk mencapai keseimbangan M1/M2 yang baik, yaitu, pada titik tertentu, mikroglia M1 harus diubah menjadi sel M2 untuk menghambat peradangan kronis dan mendukung kelangsungan hidup neuron.

Reseptor berpasangan Gprotein secara umum dan reseptor adenosin pada khususnya merupakan target potensial untuk meningkatkan jumlah sel M2. Artikel ini menjelaskan mekanisme yang mendasari aktivasi mikroglial dan menganalisis apakah sel-sel ini yang pertama kali terkena peristiwa yang merusak mungkin siap untuk dikondisikan terlebih dahulu agar dapat bereaksi lebih baik terhadap paparan terhadap peristiwa yang lebih merusak. Reseptor adenosin relevan karena partisipasinya dalam pengkondisian awal.

Mereka juga dapat diekspresikan secara berlebihan dalam sel mikroglial yang teraktivasi. Potensi reseptor adenosin dan kompleks yang dibentuk oleh reseptor adenosin dan kanabinoid sebagai target terapi untuk memberikan perlindungan saraf yang dimediasi mikroglia dibahas di sini.
Kata Kunci: neurodegenerasi; penuaan; Penyakit Parkinson; penyakit Alzheimer; perlindungan saraf; kelangsungan hidup neuron; kanabinoid; heteromer reseptor.

1. Perkenalan

Sel glial adalah pemain kunci dalam fungsi sistem saraf pusat (SSP). Astrosit lebih mementingkan pemenuhan kebutuhan energi dan struktural neuron, sedangkan mikroglia memiliki fungsi pengawasan yang terutama terdiri dari menjaga neuron dari peristiwa berbahaya, tetapi juga menghilangkan sisa-sisa sel melalui fagositosis. Astrosit merupakan target seluler untuk perlindungan saraf [1,2], namun fokus tinjauan ini adalah mikroglia. Mikroglia dianggap sebagai sel imun yang berada di sistem saraf pusat (SSP).

Aktivasi mikroglial terjadi dalam perkembangan sistem saraf, pada otak yang sehat, dan dalam berbagai keadaan, mulai dari hipoksia/iskemia serebral hingga daerah kematian saraf pada penyakit neurodegeneratif. Eksperimen pada sampel post-mortem manusia menunjukkan penanda aktivasi mikroglial pada otak yang sehat, yaitu pada individu yang tidak memiliki gejala neurologis klinis. [3–5].

Pada stroke iskemik, fungsi mikroglia teraktivasi dilengkapi dengan makrofag teraktivasi yang menginfiltrasi dari darah. Dalam kasus, antara lain, penyakit epilepsi atau neurodegeneratif, makrofag tidak memainkan peran penting kecuali dalam kasus gangguan fungsi sawar darah otak. Dalam semua kasus ini, aktivasi mikroglia/makrofag dianggap peradangan saraf. Beberapa penulis lebih suka berbicara tentang aktivasi mikroglia dan, akhirnya, peradangan semu [6], karena aktivasi mikroglia belum tentu terkait dengan patologi apa pun; misalnya, otak yang sedang berkembang tidak dianggap meradang.

Perlu dicatat bahwa ada bukti aktivasi mikroglia sebagai konsekuensi dari stres gaya hidup [7]. Salah satu makalah pertama tentang iskemia dan mikroglia menjelaskan, di hipokampus, bagaimana mikroglia teraktivasi memfagosit neuron yang mengalami degenerasi dan mengekspresikan antigen dari kompleks MHC-II yang bersifat histokompatibilitas mayor. [8].

Meskipun peristiwa traumatis akut atau stroke kemungkinan besar menyebabkan aktivasi mikroglia, mikroglia teraktivasi telah ditemukan di otak atau pasien yang menderita penyakit neurodegeneratif [9], antara lain penyakit Parkinson (PD) [10,11], penyakit Alzheimer (AD) [12-14], dan penyakit Huntington [15,16]. Mengatasi peran mikroglia pada penyakit-penyakit ini merupakan tantangan yang meningkatkan kesadaran akan potensi sel-sel ini karena mereka dapat menghadirkan dua fenotipe utama, yang dikenal sebagai M1. dan M2, yang pertama bersifat pro-inflamasi dan yang kedua bersifat neuroprotektif [2].

Standar terbaik di bidang ini adalah menemukan cara untuk mengubah mikroglia M1 menjadi M2 dengan tujuan akhir memperlambat perkembangan penyakit neurodegeneratif [17]. Aktivasi mikroglia pertama kali dinilai melalui kapasitas fagositik, studi imunokimia, dan dengan menentukan pelepasan sitokin pro-inflamasi. Dalam dua dekade terakhir, alat-alat baru telah dimasukkan untuk mengkarakterisasi fenotip mikroglial (M1, M2, dan fenotip menengah) pada tingkat molekuler. Alat-alat baru ini terutama memperhitungkan ekspresi protein yang keberadaannya melimpah di satu fenotip dan langka di fenotip lainnya (lihat [18]).

Saat ini, penanda tersebut dikenal sebagai penanda M1 atau M2 dan sejumlah besar penanda tersebut telah diidentifikasi dengan antibodi ad hoc komersial yang sudah tersedia untuk mendeteksi ekspresi bahkan pada sumber alami (seperti irisan otak).

Kontroversi muncul terkait dengan polarisasi mikroglia teraktivasi, yang bahkan menyebabkan penyangkalan keberadaan sel M1 dan M2. [19]. Telah dikemukakan bahwa fenotipe makrofag dan mikroglia teraktivasi dibentuk oleh repertoar sel dengan fungsi dan penanda yang tumpang tindih [20]. Namun, tata nama M1/M2 telah dan saat ini menjadi dasar dalam bidang penelitian makrofag dan mikroglia. Perlu dicatat bahwa makrofag atau mikroglia M2 dapat dibagi lagi menjadi 2a, 2b, 2c, dan 2d (lihat [21-26] untuk ulasan).

Sebagai contoh, laporan terbaru menunjukkan bahwa transplantasi mikroglia M2-skewed, yang dihasilkan melalui pengobatan interleukin-4, menghasilkan pemulihan fungsi motorik yang nyata pada model cedera sumsum tulang belakang (SCI). Para penulis menyimpulkan: "Hasil kami menunjukkan bahwa mikroglia M2 yang diperoleh melalui stimulasi IL-4 mungkin merupakan kandidat yang menjanjikan untuk terapi transplantasi sel untuk SCI" [27].

Reseptor berpasangan G-protein (GPCR) memodulasi peristiwa aktivasi di mikroglia. Dalam tinjauan ini, kami telah memilih subfamili GPCR, yaitu reseptor adenosin (ARs) karena mereka berperan penting dalam fungsi mikroglia dan karena terdapat obat yang menargetkan AR yang baru-baru ini disetujui untuk terapi penyakit neurodegeneratif (lihat di bawah).

2. Reseptor Purinergik P1 dan P2

Saraf purinergik ditemukan oleh mendiang Prof. Geoffrey Burnstock, seorang ilmuwan yang benar-benar menginspirasi [28-30]. Nukleotida purin, ATP, dapat dilepaskan oleh sel-sel berbeda di sistem saraf (lihat [31]); namun, di beberapa neuron, ia mungkin disimpan dalam vesikel dan dilepaskan saat ada stimulus (lihat perspektif sejarah di [32]).

Terlepas dari aksinya sebagai neurotransmitter, ATP yang dilepaskan ke media ekstraseluler melakukan berbagai aksi di setiap sistem tubuh manusia. Tindakan ini dimediasi oleh apa yang disebut reseptor purinergik P2, yang terletak di permukaan sel dari sel yang merespons.

Ada dua jenis reseptor P2, yaitu saluran ion dengan gerbang ligan yang dibentuk oleh homotrimer atau heterotrimer dari tujuh subunit berbeda yang ditemukan sejauh ini (P2X1 hingga P2X7) [33] dan GPCR, yang dikenal sebagai P2Y, dengan delapan anggota [34]. Sebenarnya, setiap sel di tubuh manusia, misalnya di ginjal [35] atau di paru-paru [36], mempunyai satu atau lebih dari satu reseptor tersebut.

Makalah ini tidak berfokus pada P2 tetapi pada reseptor P1 (atau adenosin), yaitu reseptor yang mengenali turunan nukleosida, adenosin, yang dihasilkan setelah degradasi ATP ekstraseluler. Reseptor alladenosine diekspresikan di otak manusia tetapi pada tingkat yang berbeda-beda tergantung pada wilayah tertentu (Tabel 1). Menariknya, ekspresi transkrip mRNA untuk semua jenis reseptor adenosin meningkat di ganglia basal.

ATP ekstraseluler didegradasi oleh ektonukleotidase untuk menghasilkan AMP yang merupakan substrat ekto-50nukleotidase (CD73) yang produk reaksinya adalah adenosin (ekstraseluler). Adenosin intraseluler berpartisipasi dalam banyak proses metabolisme. Memang benar, adenosin dapat dilepaskan dari sel ke lingkungan ekstraseluler dan, secara timbal balik, diambil untuk, pada akhirnya, mensintesis ulang ATP melalui jalur anabolik.

Ada juga kemungkinan untuk mengubah adenosin ekstraseluler menjadi inosin ekstraseluler menggunakan ekto-adenosin deaminase [37-42]. Di satu sisi, adenosin bekerja pada reseptor P1 yang terletak di neuron tetapi tidak dilepaskan melalui vesikel sinaptik; oleh karena itu, ia tidak dianggap sebagai neurotransmitter tetapi neuromodulator. Di sisi lain, reseptor P1 diekspresikan di hampir semua sel tubuh manusia, termasuk mikroglia.

Reseptor P1 atau adenosin termasuk dalam superfamili reseptor berpasangan protein G (GPCR). Empat telah ditemukan sejauh ini: A1, A2A, A2B, dan A3. A1 dan A3 berpasangan dengan Gi, sehingga menonaktifkan adenilat siklase dan menurunkan kadar cAMP intraseluler. A2A dan A2B berpasangan dengan Gs, sehingga mengaktifkan adenilat siklase dan meningkatkan level cAMP intraseluler.

Oleh karena itu, aktivasi reseptor adenosin (AR) mengatur aktivitas protein kinase A (PKA). Selain itu, PKC dapat diaktifkan melalui mobilisasi kalsium intraseluler yang dimediasi reseptor A2B [43-45], dan jalur lain mungkin juga terpengaruh, misalnya jalur mitogen-activatedprotein kinase (MAPK). Akhirnya, fluks ion dipengaruhi secara berbeda oleh adenosin yang bekerja pada AR (46).

Perlu dicatat bahwa GPCR dapat berinteraksi sehingga menghasilkan heteromer yang fungsinya berbeda dari reseptor yang berinteraksi [47]. Ada beberapa contoh heteromer yang dibentuk oleh AR; mereka dapat berinteraksi satu sama lain, misalnya, untuk membentuk kompleks A1-A2A dan [48–51] A2A-A2B [52,53], atau dengan anggota superfamili GPCR lainnya, misalnya, untuk membentuk A2A-CB1 atau kompleks A2A-CB2 [54-56].

Ada bukti kuat tentang relevansi heteromer yang mengandung AR untuk modulasi aktivasi mikroglial dan sebagai target terapi untuk memerangi penyakit neurodegeneratif (57).

Homeostasis mitokondria di neuron muncul sebagai faktor kunci dalam mencegah degenerasi saraf [58]. Meskipun GPCR dianggap bertindak sebagai respons terhadap rangsangan ekstraseluler, GPCR juga dapat ditemukan di mitokondria [59-61], di mana mereka dapat berpartisipasi dalam pengendalian beban oksidatif dan kinerja mitokondria.

Masa depan akan menentukan apakah GPCRsin neuronal dan/atau mitokondria glial dapat menjadi target terapi untuk memerangi penyakit neurodegeneratif. Menariknya, risiko penyakit neurodegeneratif berkurang setelah mengonsumsi antagonis reseptor adenosin alami, yaitu teofilin (teh) dan kafein (kopi dan minuman cola) [62-77].

For more information:1950477648nn@gmail.com