Isolasi Dan Identifikasi Fenilethanoid Glikosida Dari Aloysia Polystachya Dan Aktivitasnya Sebagai Inhibitor Monoamine Oksidase-A

Kontak: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:{0}}

Ana Maria S. Pereira1, Camila C. Guimarães1, Sarazete IV Pereira1, Eduardo J. Crevelin2, Gustavo HT Pinto1, Lucas JF Morel1, Bianca W. Bertoni1, Suzelei C. França1, Silvia H. Taleb-Contini1

pengantar

Menurut laporan terbaru dari Organisasi Kesehatan Dunia [1], lebih dari 320 juta orang (4,4 persen populasi dunia) menderita gangguan depresi dan kecemasan, dengan sekitar 800 ribu bunuh diri per tahun dilakukan sebagai akibat dari masalah mental ini. . Meskipun pengobatan dengan antidepresan sintetis tersedia, banyak pasien menderita efek samping seperti mulut kering, sembelit, pusing, penglihatan kabur, nafsu makan meningkat, penambahan berat badan, insomnia, dan masalah ginjal [2]. Untuk alasan ini, pendekatan menggunakan pengobatan komplementer dan alternatif, termasuk fitoterapi, telah digunakan dalam pengobatan beberapa jenis gangguan mental [3].

Berbagai studi praklinis dan klinis telah memberikan bukti yang mendukung manfaat obat-obatan nabati dalam pengobatan gangguan kecemasan umum dan khusus [4, 5]. Yang menarik adalah penyelidikan sifat ansiolitik dari Aloysia polystachya (Griseb.) Moldenke (Verbenaceae), adalah spesies aromatik yang ditemukan terutama di Argentina dan Paraguay. Menurut studi etnofarmakologi, penduduk setempat menggunakan tanaman, yang umumnya dikenal sebagai burrito, sebagai tonik pencernaan, obat penenang, dan antidepresan [6, 7]. Meskipun sifat ansiolitik dan antidepresan ekstrak hidroetanol dari A. polystachya telah dikonfirmasi oleh studi praklinis [8-10], tidak ada penyelidikan fitokimia yang dilakukan dengan tujuan untuk mengidentifikasi senyawa yang terkait dengan aktivitas ini.

Sebelumnya telah ditunjukkan bahwa aktivitas antidepresan dari beberapa tanaman obat, misalnya, Hypericum perforatum L. (Hypericaceae) dan Peganum harmala L. (Nitrariaceae), terkait dengan penghambatan monoamine oksidase-A (MAO-A) [11–13]. Keluarga MAO didistribusikan ke seluruh sistem saraf pusat dan perifer dan ekspresi berlebih dari enzim ini mendorong deaminasi oksidatif monoamina dengan penurunan kadar neurotransmitter serotonin, norepinefrin, dan dopamin, yang mengakibatkan timbulnya gangguan kejiwaan. Proses deaminasi tersebut juga menghasilkan zat seperti hidrogen peroksida, radikal bebas oksigen, dan aldehida yang bertanggung jawab atas stres oksidatif sel. MAO ada dalam dua isoform utama yang berbeda sehubungan dengan distribusi, spesifisitas substrat, dan sensitivitas terhadap inhibitor. Isoform MAO-A memainkan peran penting dalam depresi dan gangguan kecemasan, sementara MAO-B terlibat dalam penyakit neurodegeneratif [13-17].

Mengingat hal di atas, kami berhipotesis bahwa sifat ansiolitik dan antidepresan A. polystachya berasal, setidaknya sebagian, dari adanya inhibitor MAO-A. Untuk menguji hipotesis ini, kami mengidentifikasi prinsip-prinsip aktif yang ada dalam ekstrak hidro-etanol dari daun A. polystachya dan menilai efek dari ekstrak kasar dan konstituen utama yang diisolasi darinya pada aktivitas MAO-A.

cistanche anti-depresi

Hasil dan Diskusi

Ekstrak hidroetanol dari daun A. polystachya diserahkan ke ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry (UPLC-MS), dan kromatogram yang diperoleh disajikan pada Gambar. 1a. Komponen utama ekstrak dimurnikan dengan kromatografi kolom dan kromatografi cair kinerja tinggi fase terbalik (RP-HPLC), dan diidentifikasi sebagai acteoside (syn verbascoside), iso-acteoside, 6'-acetyl acteoside, dan 4',4 ''',5,5''-tetrahidroksi-6,6'',3'''-trimethoxy-[C7–O–C7'']-biflavon dengan perbandingan 1H- dan 13C-NMR, HSQC, HMBC (▶Tabel 1S, 2S, Informasi Pendukung), dan data MS (▶Gambar 1b-e) dengan nilai yang dilaporkan dalam literatur [18-20]. Konsentrasi acteoside dalam ekstrak hidroetanol, sebagaimana ditentukan oleh HPLC, adalah 108,65 ± 1,3 g/mg ekstrak kering. Ini merupakan catatan pertama dari konstituen ekstrak daun dari A. polystachya, meskipun minyak esensial tanaman telah dianalisis sebelumnya dan ditemukan mengandung monoterpen carvone dan limonene sebagai komponen utama [21].

Ekstrak hidroetanol kasar dari daun A. polystachya menghambat aktivitas MAO-A dengan cara yang bergantung pada dosis (▶Gbr. 2a) dengan IC50 sebesar 9,2 g/mL, sedangkan penghambat MAO selektif clorgyline menunjukkan IC5 0 dari 0,06 g/mL (0,22 M). Acteoside yang dimurnikan juga menunjukkan aktivitas penghambatan terhadap MAO-A (▶Gbr. 2b), dengan acteoside menghadirkan nilai IC50 terendah 5 M (3,1 g/mL) diikuti oleh iso-acteoside dengan IC50 10,1 M (6,3 g/mL ) dan 6'-asetil akteosida dengan IC50 sebesar 9,5 M (6,3 g/mL). Penghambatan MAO-A menyebabkan pembentukan kembali kadar serotonin, norepinefrin, dopamin, dan tiramin, yang merupakan neurotransmiter kunci dalam pengendalian kecemasan dan depresi [16]. Dengan demikian, kehadiran beragam inhibitor MAO-A dalam daun A. polystachya menjelaskan, setidaknya sebagian, aktivitas antidepresan dan ansiolitik spesies yang dilaporkan sebelumnya [8-10].

Penggunaan campuran tanaman multikomponen dapat bermanfaat dalam pengobatan penyakit etiologi kompleks seperti kecemasan, depresi, dan kondisi neurologis lainnya. Saat ini, penggunaan phytomedicines dalam pengobatan penyakit yang mempengaruhi sistem saraf didasarkan pada paradigma ligan multi-target-directed, yaitu obat-obatan yang memiliki aktivitas multi-target yang dihasilkan dari adanya zat seperti polifenol dengan anti- inflamasi, antioksidan, dan sifat penghambatan MAO yang mampu memberikan perlindungan saraf [20, 22-25]. Perlu dicatat, bagaimanapun, bahwa karakter polar zat polifenol dapat menghambat interaksi dengan target molekulernya. Namun demikian, studi klinis telah menunjukkan bahwa kontak antara polifenol dan metabolit sekunder nonpolar hadir dalam ekstrak dapat mengubah permeabilitas membran sel dan memfasilitasi penyerapan senyawa polar [23]. Dengan demikian, ekstrak tumbuhan kompleks yang mengandung agen multi-target yang berinteraksi dengan reseptor mereka secara pleiotropik menghasilkan sinergisme farmakologis yang mempengaruhi banyak proses, termasuk pergerakan metabolit polar melintasi membran sel. Dalam konteks ini, Li et al. [26] menggunakan model ikan zebra untuk menunjukkan bahwa acteoside dapat menembus sawar darah-otak, dan mengusulkan bahwa glikosida fenilethanoid mungkin memiliki efek terapi potensial pada penyakit Parkinson.

ramuan cistanche

Neurotransmiter monoaminergic adalah target utama antidepresan modern karena kekurangannya bertanggung jawab atas gejala depresi yang melemahkan. Sebuah studi in vivo baru-baru ini menunjukkan bahwa ekstrak etanol dan air dari Lippia citriodora (Verbenaceae) dan komponen utamanya acteoside menunjukkan efek ansiolitik, hipnotis, dan relaksan otot, dan sifat-sifat ini dikaitkan, sebagian, dengan interaksi dengan gamma tipe A. -aminobutyric acid (GABAA) reseptor [27].

Studi klinis telah mengungkapkan bahwa obat dengan kapasitas untuk memblokir sitokin inflamasi, seperti TNF-, atau komponen lain dari jalur sinyal inflamasi, misalnya, siklooksigenase-2 (COX-2), efektif dalam mengurangi gejala depresi pada pasien dengan rheumatoid arthritis, psoriasis, dan kanker, serta mereka yang menderita gangguan kejiwaan utama [28]. Dalam konteks ini, telah dilaporkan bahwa acteoside dapat melemahkan produksi dan pelepasan molekul inflamasi, seperti oksida nitrat (NO), TNF-, dan interleukin 12 (IL-12) dalam lipopolisakarida/interferon-gamma (LPS). /IFN-)-merangsang makrofag [29], serta histamin dan asam arakidonat dalam sel mast RBL-2H3 [30]. Selain itu, acteoside mampu menurunkan kadar TNF- , IL-1 , IL-8, IL-6, dan NO, serta mengaktifkan caspase-1, faktor inti. -kappa-B (NF-κB), NO sintase, dan protein aktivator-1 [31] yang diinduksi oleh IL-32 dan/atau LPS dalam sel TH-1 dan makrofag [32]. Beberapa mediator inflamasi ini, seperti IFNs, IL-6, IL-8, dan IL-1, telah ditemukan pada tingkat abnormal pada sampel jaringan perifer dan post-mortem dari individu yang depresi. , dan telah dikaitkan dengan gejala depresi [33]. Aktivasi molekul-molekul ini oleh stresor psikososial dapat meningkatkan perubahan fungsional yang signifikan di otak, yang mengarah pada perkembangan perilaku depresi dan gangguan kejiwaan lainnya. IFNs, IL-1, dan TNF-, misalnya, dapat meningkatkan ekspresi dan fungsi pompa reseptor serotonin, noradrenalin, dan dopamin, sehingga mengurangi ketersediaan neurotransmiter ini di celah sinaptik [28]. Selain itu, IFN-, IL-6, TNF-, dan stres oksidatif dapat mengaktifkan indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO), enzim yang bertanggung jawab untuk degradasi triptofan dan, dengan demikian, mengurangi konsentrasi prekursor utama dari sintesis serotonin [34].

Acteoside, iso-acteoside, dan 6'-acetyl acteoside mengandung gugus hidroksi phenylethyl dan caffeoyl yang diketahui terkait dengan sifat antioksidan [35, 36], dan acteoside itu sendiri menunjukkan aktivitas antioksidan yang cukup besar [37]. Studi telah menunjukkan bahwa acteoside menghambat agregasi -amiloid peptida (A ) dengan cara yang bergantung pada dosis, berfungsi sebagai agen neuroprotektif, dan meningkatkan memori, dan sifat-sifat ini telah dikaitkan dengan aktivitas antioksidan agen [38, 39] . Mempertimbangkan bahwa banyak spesies kaya fenolik dengan sifat antioksidan digunakan dalam pengobatan gangguan neurologis [15], telah disarankan bahwa efek antidepresan dan ansiolitik dari glikosida fenilethanoid yang diisolasi dari A. polystachya juga dapat dihasilkan dari aktivitas antioksidannya. Dugaan ini didukung oleh Xu et al. [40], yang menyajikan bukti mengenai hubungan antara peningkatan stres oksidatif dan depresi/kecemasan.

Berdasarkan hal di atas, kami menyimpulkan bahwa sifat antidepresan ekstrak hidroetanol dari daun A. polystachya, dan fenilethanoid murni yang diisolasi darinya, dapat dijelaskan dengan mode aksi multi-target yang melibatkan penghambatan MAO-A, downregulasi molekul inflamasi, dan netralisasi reaksi oksidasi. Oleh karena itu, hasil yang disajikan di sini mendukung hipotesis awal kami bahwa aktivitas ansiolitik dan antidepresan dari ekstrak hidroetanol A. polystachya menghasilkan, setidaknya sebagian, dari penghambatan MAO-A. Namun, hubungan struktur-aktivitas glikosida fenilethanoid yang diidentifikasi dalam penelitian ini memerlukan perhatian lebih lanjut sehingga molekul baru dapat dirancang untuk pengobatan gangguan neurologis tertentu.

antioksidan:ekstrak cistanche

Referensi

[1] Organisasi Kesehatan Dunia. Depresi dan Mental Umum Lainnya

Gangguan: Perkiraan Kesehatan Global. Jenewa: WHO; 2017

[2] Ferguson JM. Obat antidepresan SSRI: Efek samping dan tolerabilitas. Prim Care Companion J Clin Psikiatri 2001; 3: 22–27

[3] van der Watt G, Laugharne J, Janca A. Pengobatan komplementer dan alternatif dalam pengobatan kecemasan dan depresi. Curr Opin Psikiatri 2008; 21: 37–42

[4] Sarris J, McIntyre E, Camfield DA. Obat-obatan nabati untuk gangguan kecemasan:cistanche, bagian 1: Sebuah tinjauan studi praklinis. Obat SSP 2013; 27: 207–219

[5] Sarris J, McIntyre E, Camfield DA. Obat-obatan nabati untuk gangguan kecemasan, bagian 2: Tinjauan studi klinis dengan bukti praklinis yang mendukung. Obat SSP 2013; 27: 301–319

[6] Del Vitto LA, Petenatti EM, Petenatti ME. Recursos herbolarios de San Luis (República Argentina). Primera parte: Plantas Nativas. Multequina 1997; 6: 49–66

[7] González Y, Arrúa RD, Rojas GD, García MG. Etnofarmacobotánica foliar de "burrito", Aloysia polystachya (Griseb.) Moldenke (Verbenaceae), cultivado en Paraguay. Rojasiana 2014; 13: 31–41

[8] Mora S, Díaz-Véliz G, Millán R, Lungenstrass H, Quirós S, Coto-Morales T, Hellión-Ibarrola MC. Efek ansiolitik dan antidepresan dari ekstrak hidroalkohol dari Aloysia polystachya pada tikus. Pharmacol Biochem Behav 2005; 82: 373–378

[9] Hellión-Ibarrola MC, Ibarrola DA, Montalbetti Y, Kennedy ML, Heinichen O, Campuzano M, Tortoriello J, Fernández S, Wasowski C, Marder M, De Lima TCM, Mora S. Efek seperti kecemasan dari Aloysia polystachya (Griseb.) Moldenke (Verbenaceae) pada tikus. J Etnofarmasi 2006; 105: 400–408

[10] Hellión-Ibarrola MC, Ibarrola DA, Montalbetti Y, Kennedy ML, Heinichen O, Campuzano M, Ferro EA, Alvarenga N, Tortoriello J,

De Lima TCM, Mora S. Efek antidepresan seperti Aloysia polystachya (Griseb.) Moldenke (Verbenaceae) pada tikus. Fitomedis 2008; 15: 478–483

[11] Herraiz T, González D, Ancín-Azpilicueta C, Arán VJ, Guillén H.

-Alkaloid karbolin di Peganum harmala dan penghambatan monoamine oksidase manusia (MAO). Kimia Kimia Makanan 2010; 48: 839–845

[12] Herraiz T, Guillén H, Arán VJ, Salgado A. Identifikasi, kejadian dan aktivitas alkaloid quinazoline di Peganum harmala. Kimia Kimia Makanan 2017; 103: 261–269

[13] Herraiz T, Guillén H. Monoamine oksidase-A penghambatan dan aktivitas antioksidan terkait dalam ekstrak tumbuhan dengan tindakan antidepresan potensial. Bio Med Res Int 2018; 1018: 4810394

[14] Carradori S, D'Ascenzio M, Chimenti P, Secci D, Bolasco A. Selektif MAO-B inhibitor: Pelajaran dari produk alami. Penyelam Mol 2014; 18: 219–243

[15] Fajemiroye JO, Silva DM, Oliveira DR, Costa EA. Pengobatan kecemasan dan depresi: Tanaman obat dalam retrospeksi. Fundam Clin Pharmacol 2016; 30: 198–215

[16] Fišar Z. Obat yang berhubungan dengan aktivitas monoamine oksidase. Prog Neuropsy- chopharmacol Biol Psikiatri 2016; 69: 112–124

[17] Naoi M, Maruyama W, Shamoto-Nagai M. Tipe A monoamine oksidase dan serotonin secara terkoordinasi terlibat dalam gangguan depresi: Dari ketidakseimbangan neurotransmitter hingga gangguan neurogenesis. J Neural Transm 2017; 125: 53–66

suplemen cistanche: antioksidan