Interleukin, Kemokin, dan Ligan Superfamili Faktor Nekrosis Tumor dalam Patogenesis Infeksi Virus West Nile

Abstrak: Virus West Nile (WNV) adalah patogen yang ditularkan oleh nyamuk yang dapat menyebabkan ensefalitis dan kematian pada inang yang rentan. Sitokin memainkan peran penting dalam peradangan dan kekebalan sebagai respons terhadap infeksi WNV. Model Murine memberikan bukti bahwa beberapa sitokin memberikan perlindungan terhadap infeksi WNV akut dan membantu pembersihan virus, sementara sitokin lainnya memainkan peran multifaset dalam neuropatogenesis WNV dan kerusakan jaringan yang dimediasi oleh kekebalan. Artikel ini bertujuan untuk memberikan tinjauan terkini tentang pola ekspresi sitokin pada model infeksi WNV pada manusia dan hewan percobaan. Di sini, kami menguraikan ligan superfamili interleukin, kemokin, dan faktor nekrosis tumor yang terkait dengan infeksi dan patogenesis WNV dan menjelaskan peran kompleks yang dimainkannya dalam memediasi perlindungan dan patologi sistem saraf pusat selama atau setelah pembersihan virus. Dengan memahami peran sitokin ini selama infeksi neuroinvasif WNV, kita dapat mengembangkan pilihan pengobatan yang bertujuan memodulasi molekul kekebalan untuk mengurangi peradangan saraf dan meningkatkan hasil pasien.

Kata Kunci: virus West Nile; sitokin; interleukin; kemokin; ligan superfamili faktor nekrosis tumor; model infeksi

Tanaman cistanche ramuan Cina-Antitumor

1. Perkenalan

Virus West Nile (WNV) adalah virus RNA beruntai tunggal yang berasa positif yang termasuk dalam serokompleks ensefalitis Jepang, genus Flavivirus, famili Flaviviridae [1]. Siklus hidupnya terutama melibatkan burung dan nyamuk, sedangkan manusia, kuda, dan vertebrata lainnya dianggap sebagai inang insidental [2]. Genom WNV diterjemahkan menjadi polipeptida tunggal dan diproses bersama dan pasca-translasi menjadi sepuluh protein: tiga protein struktural (kapsid C, prekursor membran prM, dan amplop E), yang membentuk virion; tujuh protein nonstruktural (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, 2K, NS4B, dan NS5) yang terlibat dalam siklus replikasi virus, penghindaran imunitas bawaan inang, dan patogenesis WNV [3]; dan satu peptida 2K, yang berperan dalam penataan ulang membran sitoplasma dan perdagangan Golgi protein NS4A [4]. Kerentanan terhadap WNV sangat bervariasi di antara inangnya [5]. Mayoritas infeksi WNV pada manusia tidak menunjukkan gejala atau ringan, ditandai dengan sakit kepala, kelemahan, dan/atau demam [6]. Namun, sebagian kecil pasien yang terinfeksi WNV (kurang dari 1% [7]) akan mengembangkan penyakit neuroinvasif, termasuk meningitis, ensefalitis, atau kelumpuhan lembek akut, yang kematian terjadi pada 10-30% kasus [8,9] . Gejala sisa fisik dan neurokognitif jangka panjang, termasuk kelemahan, kelelahan, mialgia, gangguan memori atau pendengaran, depresi, dan disfungsi motorik, juga dapat terjadi pada 30 hingga 60% pasien yang mengalami penyakit klinis [9-11]. Meskipun saat ini dianggap sebagai penyakit zoonosis prioritas utama bagi populasi Amerika [12], tidak ada pedoman pengobatan standar di luar perawatan suportif, juga tidak ada obat atau vaksin yang disetujui FDA untuk pengobatan atau pencegahan penyakit neuroinvasif WNV. masing-masing [8]. Patogenesis WNV ditandai oleh tiga fase: (1) fase awal infeksi kulit dan menyebar ke kelenjar getah bening lokal setelah gigitan nyamuk yang terinfeksi, (2) penyebaran virus ke organ perifer, dan (3) invasi ke organ sentral. sistem saraf (SSP) [13]. Untuk melawan invasi WNV, inang mamalia memobilisasi tiga garis pertahanan: kulit dan imunitas bawaan pada fase awal diikuti oleh imunitas adaptif (humoral dan seluler) pada tahap selanjutnya [13,14]. Sitokin adalah protein pemberi sinyal yang diekspresikan oleh banyak sel mamalia imun dan nonimun (Gambar 1). Induksi dan regulasinya terkait erat dengan replikasi WNV selama fase awal infeksi [15-20]. Meskipun mereka terlibat dalam ketiga lini pertahanan melawan WNV, mereka juga berkontribusi terhadap kerusakan jaringan yang dimediasi kekebalan di otak. Di antara sitokin-sitokin ini, ligan interleukin (ILs), kemokin, dan tumor necrosis factor superfamily (TNFSF) adalah pemain utama dalam imunitas terhadap WNV, sebagaimana dibuktikan dengan profil transkriptom sel dan jaringan yang terinfeksi WNV menggunakan microarray DNA atau pengurutan RNA (21). Beberapa tinjauan telah menjelaskan perannya dalam infeksi flaviviral secara umum [22-24] dan penyakit flaviviral tertentu, termasuk virus demam berdarah [25,26] dan Zika [27]. Flavivirus yang berkerabat dekat menghasilkan profil imunomodulasi yang berbeda pada inangnya [28-30] dan secara berbeda memusuhi jalur antivirus [31]; namun, patogenesis WNV tampaknya memiliki aspek unik dibandingkan dengan virus neurotropik lainnya [28,32], yang akan dibahas dalam ulasan ini. Oleh karena itu, penting untuk membahas peran sitokin dalam konteks spesifik infeksi WNV.

Gambar 1. Target seluler virus West Nile dan respons sitokin yang terkait pada mamalia. Ilustrasinya dibuat di Biorender.com. Singkatan: BAFF: Faktor pengaktif sel B; FasL: ligan Fas; TNF- : faktor nekrosis tumor - , TRAIL: ligan penginduksi apoptosis terkait TNF.

Terdapat banyak bukti bahwa respons imun pejamu, yang didorong oleh sitokin, memainkan peran penting dalam patogenesis WNV dan dampak penyakitnya. Pertama, data klinis mendukung profil sitokin yang beragam, tergantung pada jenis kelamin [33], kondisi kesehatan [34], dan polimorfisme manusia pada gen pengkode imun [35-37] berkorelasi dengan hasil infeksi yang berbeda, sehingga memicu penggunaan sitokin. biomarker terkait untuk memprediksi tingkat keparahan penyakit WNV dalam pengaturan klinis [33]. Kedua, penggunaan sitokin sebagai agonis atau memblokir efeknya melalui cara farmasi atau genetik pada model murine menunjukkan kemampuan mereka untuk sepenuhnya mengubah fenotip penyakit terkait WNV [16,38-49]. Oleh karena itu, peningkatan pemahaman tentang peran sitokin dalam patogenesis WNV tidak hanya membantu mengoptimalkan diagnosis dan prognosis tetapi juga memandu penelitian mengenai strategi modulasi imun untuk mengobati penyakit neurologis yang disebabkan oleh WNV. Dalam tinjauan ini, kami merangkum temuan dari studi klinis serta eksperimen yang dilakukan selama dua dekade terakhir menggunakan model infeksi WNV in vitro dan in vivo untuk merekapitulasi ILS, kemokin, dan ligan TNFSF yang berpartisipasi dalam infeksi WNV, menunjukkan hal-hal yang diketahui memiliki relevansi dalam hal ini. patogenesis WNV, dan mengidentifikasi kandidat yang memerlukan penelitian lebih lanjut untuk memahami relevansinya sebagai target terapi.

Manfaat cistanche tubulosa-Antitumor

2. Interleukin (ILs) pada Infeksi WNV

ILS adalah protein yang memodulasi pertumbuhan sel, diferensiasi, dan aktivasi selama respon antivirus [50]. WNV menginduksi pelepasan setidaknya 22 IL pada inang mamalia (Tabel S1). Sampai saat ini, IL-1 , IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-22, dan IL{{ 9}} telah diselidiki secara langsung (Tabel 1), sementara hanya sedikit informasi yang tersedia mengenai sisa ILS yang terlibat dalam respon imun terhadap infeksi WNV. Tabel 1. Ringkasan interleukin, kemokin, reseptor kemokin, dan ligan faktor nekrosis tumor yang dipicu setelah infeksi virus West Nile (WNV), yang patogenesisnya telah dipelajari pada model tikus in vivo.

2.1. Interleukin-1 Keluarga

Saat ini, 11 sitokin dianggap sebagai anggota keluarga IL-1: IL-1 , IL-1 , antagonis reseptor IL-1 [IL-1ra], IL-18, IL-33, IL-36 , IL-36 , IL-36 , IL-36ra, IL-37, dan IL-38 [113.114]. Diantaranya, IL-1 [19,76,87,115], IL-1 [10,16,51–53,80,94,116], IL-1ra [16,29,77 ], IL-18 [117], dan IL-33 [118] diketahui dilepaskan sebagai respons terhadap infeksi WNV.

IL-1 adalah sitokin inflamasi yang sangat kuat, dipicu sebagai respons terhadap infeksi WNV baik in vitro maupun in vivo, di perifer dan SSP (Tabel S1). Peran IL-1 pada infeksi WNV telah dipelajari terutama melalui model murine yang kekurangan IL-1R1 dan tidak mampu merespons IL-1 , IL-1 , atau IL{ {7}}ra [16,54,66,115]. Pensinyalan IL-1R1 memberikan perlindungan pada tikus terhadap penyakit dan kematian WNV [16]. Selama tahap awal ensefalitis WNV, IL-1R1 mengendalikan replikasi virus dan apoptosis selanjutnya di dalam neuron [16,115]. Lebih lanjut, IL-1 mengendalikan infiltrasi leukosit serta respons sel T di SSP [54,66,115] dan menahan peradangan dengan menurunkan regulasi sitokin proinflamasi, seperti TNF- dan IL-6 [16] dan kemokin, seperti CCL2 dan CCL5 [16,51,54]. Suntikan WNV intrakranial pada tikus tipe liar C57BL/6 menghasilkan hasil yang paradoks mengenai efek langsung IL-1 pada replikasi virus di otak. Meskipun IL-1 tidak secara langsung berdampak pada replikasi virus dalam SSP dalam beberapa penelitian [51,53,115], IL-1 ditemukan memediasi pembatasan virus intrinsik SSP dalam penelitian lain [16]. Perbedaan antara penelitian-penelitian ini meskipun menggunakan model infeksi yang sama sebagian dapat dijelaskan oleh perbedaan strain virus yang digunakan untuk menginfeksi tikus. Pola dan peran ekspresi sitokin IL-1 anti-inflamasi dan anti-inflamasi selama infeksi WNV masih belum jelas. Dalam serum manusia, ekspresi IL-1ra bervariasi pada donor tanpa gejala dan tanpa gejala yang terinfeksi WNV [29], namun diregulasi selama infeksi WNV akut [16,34]. Meskipun belum ada penelitian pada manusia yang melaporkan regulasi IL-1 selama infeksi alami WNV, modulasi IL-1 selama infeksi WNV bervariasi antar penelitian yang menggunakan model eksperimental (Tabel S1). IL-1 adalah pemain kunci dalam patogenesis WNV awal, akut, dan parah. Memang benar, IL-1 adalah salah satu sitokin paling awal yang terdeteksi setelah gigitan nyamuk yang terinfeksi pada model murine [22,62,119]. Selanjutnya, sel dendritik epidermal (DC) dan sel Langerhans yang dimediasi sitokin ini bermigrasi dari epidermis ke kelenjar getah bening lokal [22,62,119]. Pada otak tikus, IL-1 disekresikan selama fase akut, terutama oleh makrofag yang menginfiltrasi/residen [54,63], dan bahkan kemudian selama pemulihan, terutama oleh astrosit [63]. Bukti saat ini menunjukkan bahwa IL-1 memainkan peran ganda selama penyakit yang disebabkan oleh WNV, menjadi pelindung selama fase akut, dan menyebabkan gejala sisa neurologis dalam jangka panjang. Tikus kekurangan sinyal IL-1 dan protein mirip titik terkait Apoptosis yang mengandung domain rekrutmen caspase terminal-C (ASC), yang menginduksi aktivasi inflamasiom yang bergantung pada caspase-1-dan IL{{76} } produksi, ditemukan meningkatkan titer virus WNV dan tingkat keparahan penyakit khususnya di SSP [16,51]. Lebih lanjut, pada manusia dengan riwayat infeksi WNV yang asimtomatik atau parah, penurunan induksi IL-1 pada sel mononuklear darah tepi dan makrofag merupakan ciri khas penyakit parah [94]. Pada donor darah yang dites positif untuk RNA WNV setelah pemeriksaan darah rutin, IL-1 diregulasi dalam plasma selama enam bulan setelah donor darah awal dan berkorelasi terbalik dengan muatan RNA WNV [16]. Pada tikus, ekspresi berlebih IL-1 yang berkelanjutan, diinduksi secara spesifik oleh pembelahan inflamasiom protein 3 (NLRP3) yang mengandung reseptor-pirin seperti NOD pada astrosit setelah masa pemulihan ensefalitis WNV [16,22,63,119], mengakibatkan pembelajaran spasial yang rusak dan pemulihan sinaptik [53,63]. Dengan demikian, aktivasi inflamasi NLRP3 yang tidak tepat dan sekresi IL-1 di otak saat ini dianggap sebagai mekanisme yang masuk akal untuk perkembangan gejala sisa neurologis jangka panjang setelah infeksi WNV [120]. IL-18 juga merupakan sitokin pro-inflamasi yang diproduksi setelah aktivasi inflamasi [121,122]. Infeksi WNV pada DC primer yang diturunkan dari monosit manusia atau garis sel neuroblastoma manusia yang ditransformasi (SK-N-SH, ATCC HTB-11™) tidak meningkatkan produksi IL-18 [52,117]. Namun, IL-18 diregulasi dalam jaringan limpa dan paru-paru tikus yang terinfeksi WNV [76]. IL-18 diduga menyebabkan imunopatogenesis DENV lebih lanjut [123], namun belum ada penyelidikan yang dilakukan untuk menguji hal ini selama infeksi WNV. Anggota lain dari keluarga IL-1, IL-33, diregulasi dalam makrofag limpa tikus yang terinfeksi WNV [118]. Pensinyalan IL-33 melalui reseptor ST2 dapat memicu respons proinflamasi dan antiinflamasi [124,125]. Secara umum, pada infeksi virus, IL-33 dianggap sebagai agen pelindung dengan meningkatkan respons sel T CD8+ [126] dan melemahkan ensefalitis virus dengan menurunkan regulasi ekspresi iNOS di SSP [127].

Oleh karena itu, dengan pemahaman ini, peningkatan aktivitas atau produksi sitokin selama infeksi WNV dapat memberikan keuntungan terapeutik. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki fungsi sitokin ini dalam konteks infeksi WNV.

Cistanche herba Superman—Anti-inflamasi

2.2. Keluarga Interleukin 6

IL-6 adalah sitokin pleiotropik yang terlibat dalam banyak proses biologis, termasuk respon imun, hematopoiesis, metabolisme tulang, dan perkembangan embrio [128]. Ini adalah salah satu sitokin terpenting selama infeksi virus [129], dan penelitian menggunakan model eksperimental yang berbeda menggambarkan perubahan IL-6 selama infeksi WNV (Tabel S1). Studi sitokin manusia setelah infeksi WNV sangat menunjukkan peran penting IL-6. Infeksi akut pada manusia dapat menginduksi sintesis IL-6 yang tinggi di CSF [130] dan serum [130,131] pasien dengan demam WNV dan penyakit neuroinvasif WNV. Lebih lanjut, dalam penelitian lain, kadar IL-6 dalam serum lebih rendah pada individu dengan viremik sehat dibandingkan dengan individu yang tidak terinfeksi sebelum dan sesudah serokonversi IgM [124]. Ekspresi IL-6 yang berkepanjangan telah dilaporkan dalam serum individu yang mengalami kelelahan jangka panjang yang parah setelah gejala infeksi WNV [132]; namun, belum ada penelitian yang dilakukan untuk mendukung hubungan sebab akibat antara tingkat IL-6 dan tingkat keparahan penyakit terkait WNV pada manusia. Sebuah penelitian in vivo menyelidiki keterlibatan IL-6 pada infeksi WNV [67] dan menjelaskan bahwa, ketika terinfeksi WNV, tikus yang kekurangan IL-6-menunjukkan tingkat kematian yang sama dengan tikus tipe liar [67] . Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memperjelas apakah hal ini disebabkan oleh peran kecil sitokin ini dalam infeksi WNV atau karena kondisi eksperimental spesifik yang digunakan dalam penelitian ini.

2.3. Keluarga Interleukin 17

Saat ini, 6 sitokin inflamasi mewakili keluarga IL-17, yaitu IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL{ {6}}E, dan IL-17F [133]. Di antaranya, IL-17A, sitokin pro-inflamasi, diregulasi secara in vitro [43] dan in vivo [43,76,85] setelah infeksi WNV (Tabel S1). Pada manusia, tanpa adanya gejala, peningkatan kadar IL-17 ditemukan pada individu yang terinfeksi WNV jika dibandingkan dengan kadar pada donor darah yang tidak terinfeksi [29]. Sebaliknya, kadar IL-17A serum yang sangat rendah, serta tidak adanya ekspresi IL-17A di CSF [130], ditemukan pada pasien penyakit demam dan neuroinvasif. Pada empat pasien WNV yang dikonfirmasi secara serologis dengan gejala pasca infeksi yang persisten, tidak ada peningkatan IL-17 yang dapat dideteksi [125]. Temuan ini, yang menunjukkan adanya hubungan antara ekspresi IL-17A dan hasil yang menguntungkan dari infeksi WNV pada manusia, didukung oleh satu penelitian in vivo pada tikus, di mana mereka menemukan bahwa IL-17A memfasilitasi pembersihan WNV dengan menginduksi ekspresi gen mediator sitotoksik dan meningkatkan sitotoksisitas sel T CD8+ [43].

2.4. Keluarga Interleukin 12

Keluarga IL-12 mencakup empat anggota: IL-12, IL-23, IL-27, dan IL-35 [134], di antaranya IL{{6 }} dan IL-23 diregulasi secara in vivo setelah infeksi WNV (Tabel S1). IL-12 terdiri dari dua subunit yang terhubung secara kovalen, p40 dan p35, yang terbentuk ketika digabungkan dengan IL-12p70 bioaktif [134]. IL-23 juga terdiri dari dua subunit, p19 dan p40, dan yang terakhir digunakan bersama dengan IL-12 [134]. Saat ini, belum ada penelitian pada manusia yang menyoroti perubahan IL-23 setelah infeksi WNV, namun IL-12 dilaporkan sangat diekspresikan pada donor darah yang terinfeksi WNV tanpa gejala dan tanpa gejala [29] dan tidak berubah pada donor darah yang terinfeksi WNV bergejala donor darah selama fase awal infeksi [34]. Analisis sitokin pada individu yang terinfeksi WNV mengkonfirmasi bahwa IL-12p70 dapat diekspresikan secara berlebihan dalam serum selama berbulan-bulan [132] dan bahkan bertahun-tahun [135] setelah infeksi. Tikus yang kekurangan subunit individu IL-12 (p35) IL-23 (p19) atau subunit p40 bersama digunakan untuk menentukan peran spesifik setiap sitokin. Hewan yang kekurangan IL-12p40 atau IL-23p19, tetapi tidak IL-12p35, mengalami penurunan leukosit yang masuk ke otak dan meningkatkan angka kematian, sehingga mendukung pentingnya IL-23 dalam infiltrasi sel imun pelindung dan homing selama fase akut infeksi [82].

Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyoroti partisipasi sitokin ini selama fase pemulihan dari infeksi WNV.

2.5. Keluarga Interleukin 10

Keluarga sitokin IL-10 mengandung IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL{{6 }}, IL-28, dan IL-29 [114], di antaranya ekspresi IL-10 dan IL-22 diregulasi dalam model infeksi WNV (Tabel S1). Peningkatan kadar IL-10 terdeteksi dalam plasma donor darah akut, viremik [124], dan tanpa gejala yang didiagnosis dengan WNV [29]. Namun, tidak ditemukan perbedaan signifikan pada IL-10 dalam sampel serum [130,131] dan CSF [130] dari pasien dengan demam WNV dan penyakit neuroinvasif WNV [130]. Blokade genetik atau farmakologis dari pensinyalan IL-10 membantu meningkatkan kelangsungan hidup setelah tantangan mematikan WNV pada tikus [79], dan penelitian tambahan menguatkan peran patogenik IL-10 pada infeksi WNV akut. Pertama, sensitisasi sebelumnya terhadap protein air liur yang dihasilkan oleh beberapa gigitan A. aegypti menghasilkan peningkatan ekspresi IL-10 yang terkait dengan penyakit yang semakin parah [136]. Kedua, pada tikus yang terinfeksi strain WNV yang diturunkan dari hamster, penurunan produksi IL-10 berkorelasi dengan frekuensi persistensi virus yang lebih rendah di limpa dibandingkan dengan tikus yang terinfeksi WNV NY99-[78]. Satu-satunya studi yang menyelidiki IL-22 menggambarkan efek minimal di perifer, namun tikus yang kekurangan IL-22 lebih resisten terhadap infeksi WNV yang mematikan, dan IL-22 mendorong masuknya virus lebih awal -membawa neutrofil ke dalam SSP dengan mengatur kemotaksis (terutama melalui sinyal Cxcr2) pada penghalang darah-otak (BBB) ​​[42].

3. Kemokin pada Infeksi WNV

Kemokin adalah sitokin kemotaktik yang berikatan dengan reseptor berpasangan protein G untuk mengarahkan pergerakan sel selama homeostasis dan peradangan (114). Protein ini dibagi menjadi empat subfamili: kemokin C, kemokin CC, kemokin CXC, dan kemokin CX3C, berdasarkan jumlah dan posisi residu sistein terminal-N yang dilestarikan (114). Perubahan ekspresi kemokin dan reseptornya telah diamati sebagai respons terhadap infeksi WNV pada model mamalia (Tabel S2). Studi yang berfokus pada reseptor kemokin, termasuk Ccr2, Ccr5, Ccr7, Cxcr2, Cxcr3, Cxcr4, dan Cx3cr1 pada model yang terinfeksi WNV telah membantu mendefinisikan pentingnya kemokin dalam waktu dan organ tertentu (Tabel 1). Namun, masing-masing reseptor ini dapat terikat pada beberapa kemokin, dan sampai saat ini hanya sedikit laporan mengenai partisipasi kemokin dalam infeksi WNV, termasuk CCL2, CCL7, dan CXCL10 (Tabel 1). Oleh karena itu, pentingnya kemokin individu selama infeksi WNV memerlukan penelitian tambahan.

3.1. CC Kemokin

3.1.1. CCL2, CCL7 dan CCL12 (Agonis Ccr2)

Ccr2 dan ligannya memainkan peran penting dalam mobilisasi monosit dalam kondisi inflamasi (137), dan mereka dapat diinduksi setelah infeksi WNV eksperimental (Tabel S2). Agonis Ccr2 CCL2 sangat diekspresikan selama infeksi WNV pada manusia. Ekspresi gen CCL2 diregulasi di jaringan otak pasien yang menderita ensefalomielitis WNV [56]. Oleh karena itu, produksi CCL2 meningkat secara signifikan dalam serum pasien yang terinfeksi WNV (124), dengan donor darah laki-laki memiliki tingkat CCL2 yang lebih tinggi dibandingkan donor darah perempuan pada fase pasca-IgM (33). Lebih lanjut, peningkatan CCL2 pada fase serokonversi pasca-IgM dikaitkan dengan perbaikan gejala setelah infeksi WNV [33,34]. Selama infeksi WNV, aktivasi Ccr2 menginduksi mono sitosis yang bergantung pada CCL2 dan CCL7, namun tidak pada CCL12, dan melindungi tikus dari tantangan mematikan terutama dengan mengatur kadar monosit darah (44). CCL2-memediasi migrasi monosit ke dermis yang terinfeksi dan saluran getah bening, serta kembalinya monosit dari darah ke sumsum tulang dan diferensiasinya menjadi DC selama fase awal pada tikus yang terinfeksi WNV [89]. CCL2 juga memediasi akumulasi monosit inflamasi di otak, dan diferensiasinya menjadi mikroglia menurunkan kelangsungan hidup, sehingga memainkan peran patogen dalam ensefalitis WNV (90). Namun, dalam penelitian lain yang menggunakan model murine, CCL2 hanya terlibat sebagian dalam rekrutmen monosit dan tidak memainkan peran penting dalam kelangsungan hidup setelah tantangan mematikan [45]. Sebaliknya, defisiensi CCL7 mengakibatkan peningkatan beban virus di otak, peningkatan angka kematian, dan penundaan migrasi neutrofil dan sel T CD{30}} ke dalam SSP [45]. CCL7 menurun secara signifikan pada manusia dengan hasil yang lebih buruk dibandingkan dengan mereka yang memiliki hasil yang lebih baik pada fase pasca-IgM [34]. Meskipun peran CCL2 dalam patogenesis WNV masih belum terselesaikan, CCL7 tampaknya memiliki efek yang menguntungkan, meningkatkan hasil infeksi WNV.

3.1.2. CCL3, CCL4, dan CCL5 (Agonis Ccr5)

CCR5 dan interaksinya dengan ligan kemokin memediasi aktivitas kemotaksis dalam leukosit dan terlibat dalam hematopoiesis dan respon imun (138). Kemokin CCL3, 4 dan 5 yang berikatan dengan reseptor kemokin Ccr5 tidak dapat dideteksi dalam serum manusia selama fase awal dan akhir infeksi [34,124] tetapi diinduksi dengan kuat di SSP tikus setelah percobaan infeksi WNV (Tabel S2). Pada manusia, defisiensi Ccr5 tidak menjadi faktor predisposisi terjadinya infeksi WNV, namun setelah terinfeksi, pasien menjadi sangat rentan untuk menunjukkan manifestasi klinis dini dan lambat jika fungsi Ccr5 mereka hilang atau terhambat [35,36,139]. Sejalan dengan temuan ini, penelitian pada tikus menggambarkan bahwa defisiensi Ccr5 menyebabkan peningkatan gejala penyakit dan kematian setelah infeksi WNV subkutan, meskipun Ccr5 tidak diperlukan untuk imunitas seluler di perifer [32,93]. Tikus Ccr5-/- yang terinfeksi WNV mengalami penurunan kemampuan yang signifikan untuk merekrut sel mononuklear antivirus secara spesifik ke dalam otak mereka yang terinfeksi WNV, peningkatan permeabilitas BBB, dan peningkatan kadar ligan Ccr5 [32,93]. Peran individu ligan Ccr5 masih belum jelas, karena belum ada model in vivo yang diterapkan untuk mengatasi kontribusinya terhadap patogenesis WNV. Satu penelitian in vitro menjelaskan bahwa induksi CCL5 sebagai respons terhadap infeksi WNV tidak cukup untuk mendorong transmigrasi leukosit melintasi lapisan endotel dalam model BBB yang mengandung sel endotel dan astrosit [140].

3.1.3. CCL19 dan CCL21 (Agonis Ccr7)

Interaksi antara Ccr7 dan ligan serumpunnya terlibat dalam induksi respon inflamasi dan sel T (141). Infeksi WNV pada model murine mendukung bahwa Ccr7 dan ligan CCL19 dan CCL21 dapat diregulasi pada tingkat gen [64,76,110] dan berkontribusi pada resistensi inang terhadap WNV. Reseptor kemokin Ccr7 sangat penting untuk kelangsungan hidup setelah tantangan mematikan WNV pada tikus [46]. Lebih lanjut, Ccr7 diperlukan untuk infiltrasi sel myeloid ke dalam kelenjar getah bening dan membatasi masuknya sel tersebut ke otak, membantu pembersihan virus dan mengurangi efek patologis dari produksi sitokin yang berlebihan [46].

3.2. Kemokin CXC

3.2.1. CXCL1-3, CXCL6-8 (Agonis Cxcr2)

Cxcr2 memainkan peran yang tidak berlebihan dalam memediasi perdagangan neutrofil, yang diduga sebagai pembawa WNV dalam darah [49]. Tikus yang kekurangan Cxcr2 memiliki tingkat kematian yang sama dengan tikus tipe liar, meskipun waktu kematian mereka tertunda [49]. Cxcr2 berikatan dengan CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7, dan CXCL8 [114], yang semuanya dimodulasi oleh infeksi WNV (Tabel S2). CXCL8 diregulasi dalam kultur primer manusia yang terinfeksi WNV (88) dan garis sel (18,52,57,75,88,98) serta sampel otak dan sumsum tulang belakang dari monyet Rhesus (Macaca mulatta) yang terinfeksi secara eksperimental (77). Gen yang terkait dengan produksi dan peningkatan regulasi CXCL8 diinduksi pada kelinci putih Selandia Baru (Oryctolagus cuniculus) (68). CXCL8 juga terdeteksi pada tingkat tinggi pada individu yang terinfeksi WNV [131,135]. Lebih lanjut, pasien dengan gejala yang lebih parah selama fase awal infeksi memiliki ekspresi CXCL8 yang jauh lebih tinggi dalam serum mereka bila dibandingkan dengan kontrol WNV-negatif [34]. Temuan ini menunjukkan peran penting sitokin ini dalam patogenesis infeksi alami pada manusia. Namun, hingga saat ini, belum ada penelitian in vivo yang menyelidiki pengamatan ini. Hal ini dapat dijelaskan oleh kurangnya homolog CXCL8 yang sebenarnya pada tikus (142), yang saat ini merupakan model hewan yang paling banyak digunakan untuk mempelajari patogenesis WNV.

Menggunakan model infeksi WNV alternatif yang memiliki gen ortolog CXCL8, seperti kelinci [70,143–146] dan primata bukan manusia, [77,147] akan diperlukan untuk menghindari masalah ini.

Apa yang dilakukan cistanche—Anti-inflamasi

3.2.2. CXCL9 dan CXCL10 (Ligan Cxcr3)

Cxcr3 and its ligands are responsible for T-cell trafficking, activation, differentiation, and functions [48]. WNV natural infection in humans can induce high levels of CXCL9 [124] and CXCL10 [34,124,131,135] in the serum. Likewise, these chemokines were elevated following WNV infection in various experimental models (Table S2). Evidence from these models suggests that Cxcr3 signaling can have multifaced roles during WNV infection. In vitro, downregulation of neuronal CXCR3 signaling through TNF receptor 1 (TNFR1) decreased CXCL10 and resulted in apoptosis following WNV infection [99]. In vivo, Cxcr3 had no effect on WNV replication or clearance in peripheral lymphoid tissues [47]. However, CXCL10, but not CXCL9, and its cognate receptor Cxcr3 were required for survival after lethal WNV challenge and regulated the CD8+ T cells migration and clearing of WNV infection in the brain compared to control mice [47,48]. This can explain the evidence of both protective and deleterious effects of CXCL10 in humans. Higher susceptibility to WNV in blood donors was marked by lower levels of CXCL10/IP-10 during the post-IgM phase [33,34]. Importantly, analysis of autopsied neural tissues from humans with WNV encephalomyelitis revealed upregulation of the CXCL10-coding gene [56], and symptom development was positively correlated with CXCL10/IP-10 production during the earliest phase of the disease [34]. In later stages, significantly higher serum levels of CXCL10 were detected in patients with prolonged post-infection fatigue (>6 bulan) setelah gejala infeksi WNV [132]. Oleh karena itu, transisi CXCL10 dari respons imun protektif menjadi respons imun yang merugikan memerlukan penelitian lebih lanjut sebagai kemungkinan target terapi.

3.2.3. CXCL12 (Ligan Cxcr4)

Cxcr4 adalah reseptor kemokin yang paling banyak diekspresikan dan terlibat dalam migrasi sel, hematopoiesis, dan homing sel (148). Perubahan ekspresi Cxcr4 dan ligan kanoniknya CXCL12 dapat diinduksi setelah infeksi WNV eksperimental (Tabel S2), sedangkan pola ekspresinya pada pasien yang terinfeksi WNV masih belum jelas. Bukti terkini dari infeksi eksperimental menunjukkan bahwa CXCL12 mendukung neurospatogenesis WNV. Ekspresi CXCL12, yang dimediasi oleh IL-1 pada mikrovaskular SSP [54], membatasi masuknya sel T di BBB dan mencegah sel T CD8+ spesifik virus membersihkan WNV dalam parenkim SSP, mengakibatkan peningkatan mortalitas pada model infeksi murine [100].

Cistanche deserticola—Anti-inflamasi

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche

【Minta lebih banyak】Email:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikasi WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.3. Kemokin CX3C

Chemokine CX3CL1 dan reseptornya CX3CR1 dapat memberikan respon pro-inflamasi atau anti-inflamasi [149]. Gen pengkode mereka diregulasi secara in vivo setelah infeksi WNV pada tikus B6129PF2 dan C57BL6/J (32) dan monyet Rhesus (77) (Tabel S2). Investigasi pada model murine tidak mendukung peran mereka dalam membantu kelangsungan hidup melawan infeksi WNV [32].

4. Ligan Superfamili Faktor Nekrosis Tumor

Interaksi antara ligan TNFSF dan reseptor serumpunnya mengontrol kelangsungan hidup, proliferasi, diferensiasi, dan fungsi sel imun (111). Di antara ligan TNFSF, TNF- [72,99,103–105], ligan Fas (FasL) [39,76,110], ligan penginduksi apoptosis terkait TNF (TRAIL) [69,109,110], CD40L [85,111], faktor pengaktif sel B (BAFF) (112), TNF terkait penginduksi lemah apoptosis (TWEAK) (85), OX40L (117), dan anggota superfamili faktor nekrosis tumor 14 (LIGHT) (76.150) terlibat dalam patogenesis WNV (Tabel S3).

4.1. Faktor Nekrosis Tumor

TNF-, sebuah sitokin yang memiliki sifat pro dan anti-inflamasi [151], memiliki pola ekspresi yang tidak konsisten setelah infeksi WNV pada manusia. Analisis serum manusia selama demam WNV dan penyakit neuroinvasif WNV tidak menunjukkan perubahan ekspresi TNF yang dapat dideteksi [131], namun analisis lain menggambarkan peningkatan regulasi TNF yang signifikan pada pasien yang terinfeksi WNV selama fase akut [124,130] dan bahkan jauh setelah virus tersebut mungkin menyerang. telah dibersihkan oleh sistem kekebalan tubuh [125]. TNF- secara signifikan lebih tinggi pada individu dengan riwayat infeksi WNV dan perkembangan penyakit ginjal kronis dibandingkan dengan individu sehat [135]. Menurut laporan manusia yang terakhir, hampir semua penelitian yang menggunakan model eksperimental menggambarkan peningkatan TNF- selama infeksi WNV (Tabel S3). Studi yang menyelidiki pentingnya TNF- dalam patogenesis infeksi WNV menunjukkan bahwa sitokin ini memiliki peran terbatas dalam mengendalikan infeksi WNV di organ perifer [38,104], tanpa konsensus mengenai kaskade sinyal dan kontribusinya dalam mengendalikan WNV di SSP (Tabel S3 ). Misalnya, pensinyalan TNF-reseptor 1 (TNF-R1) disarankan di bagian hilir Toll-like receptor (TLR)-3, karena defisiensi TLR3 menyebabkan gangguan produksi TNF selama infeksi WNV di mikroglia [67], namun pengamatan yang sama tidak terjadi pada DC yang diturunkan dari sumsum tulang (152). Sedangkan dalam satu penelitian, tikus yang kekurangan TNF-R1 memiliki tingkat kematian yang jauh lebih besar dibandingkan tikus tipe liar setelah tantangan WNV [104], fenomena sebaliknya diamati dalam penelitian lain yang menggunakan model yang sama [67]. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa interaksi TNF dengan TNF-R1 melindungi tikus terhadap infeksi WNV dengan mengatur migrasi sel-sel inflamasi ke otak selama infeksi akut [104], sedangkan penelitian terakhir menunjukkan bahwa TNF mungkin bertanggung jawab atas invasi saraf WNV dini akibat infeksi WNV akut. peningkatan permeabilitas BBB [67]. Imunisasi tikus dengan komponen kelenjar ludah menyebabkan produksi awal TNF setelah infeksi WNV, yang sejalan dengan penundaan infeksi SSP dan secara signifikan menurunkan titer otak WNV dibandingkan dengan tikus yang diimunisasi tiruan [153], menunjukkan adanya peran protektif selama ensefalitis WNV. Namun, penelitian lain menggambarkan tingkat TNF- yang lebih tinggi yang menguatkan peningkatan patogenisitas varian WNV neuroinvasif dibandingkan dengan varian non-neuroinvasif pada tikus, [73] dan TNF- terlibat dalam neurotoksisitas yang diinduksi WNV [52]. Penelitian tambahan diperlukan

4.2. JEJAK dan FasL

TRAIL dan FasL mengaktifkan apoptosis melalui reseptor kematian permukaan sel (111). Sitokin ini diregulasi pada tingkat gen menggunakan model in vivo, termasuk tikus (Tabel S3). Pada model tikus, TRAIL berkontribusi terhadap resolusi penyakit [38], sementara peran FasL masih sulit dipahami [28,39]. Pada tikus, defisiensi genetik TRAIL meningkatkan kerentanan terhadap tantangan WNV yang mematikan, dan sel T CD8+ mengalami kesulitan dalam membersihkan WNV dari neuron [38]. Ekspresi Fas yang diinduksi WNV dalam neuron, FasL fungsional diperlukan untuk melindungi tikus C57BL/6 yang kekurangan IFN dari infeksi WNV yang mematikan, dan sel T CD8+ menggunakan FasL untuk membatasi infeksi WNV pada neuron [39]. Namun, penelitian lain yang menggunakan tikus yang sama yang kekurangan Fas atau FasL tidak menemukan perbedaan dalam angka kematian atau beban virus di otak [28]. Hasil yang tidak konsisten dari penelitian ini dapat dikaitkan dengan perbedaan strain virus (strain WNV 3000.0259 [39] versus strain WNV Sarafend [28]) serta jalur infeksi pada hewan (footpad [39] versus rute intravena [28]) .

4.3. CD40L

CD40L adalah modulator dari berbagai respon imun humoral dan seluler [111] dan diatur oleh infeksi WNV di otak tikus [64]. Pada tikus, interaksi CD40-CD40L diperlukan untuk perlindungan dari tantangan WNV yang mematikan, produksi antibodi yang efisien oleh sel B, dan migrasi sel T melintasi BBB [40]. Meskipun terdapat bukti yang menunjukkan peran CD40L pada infeksi WNV, diperlukan lebih banyak penelitian.

4.4. BAFF

BAFF diperlukan untuk kelangsungan hidup sel B perifer dan homeostasis dan diregulasi pada neutrofil tikus dan DC setelah tantangan WNV (112). Pensinyalan BAFF sangat penting untuk kelangsungan hidup melawan infeksi WNV yang mematikan pada tikus [41]. BAFF dari DC, bukan neutrofil, membantu mempertahankan atau meningkatkan respons humoral sel B terhadap WNV karena respons antibodi spesifik WNV menurun pada tikus yang tidak memiliki ekspresi BAFF pada DC (112). Lebih lanjut, tikus yang kekurangan reseptor BAFF rentan terhadap infeksi WNV namun dapat mengembangkan kekebalan protektif yang berkelanjutan ketika diobati dengan serum imun dari tikus tipe liar yang memiliki antibodi terhadap WNV [41].

tanaman cistanche meningkatkan sistem kekebalan tubuh

5. Kesimpulan

Karakterisasi sitokin mewakili kemajuan besar dalam pemahaman kita tentang keseluruhan regulasi respon imun yang didorong oleh WNV. Pensinyalan sitokin IL-1 , IL-23, IL-17A, CCL7, CXCL10, TRAIL, CD40L, dan BAFF melindungi terhadap infeksi WNV akut pada tikus; IL-10 dan IL-22 membantu patogenisitas WNV; IL-6 dan IL-12 tidak memiliki efek nyata selama infeksi; dan peran CCL2, TNF-, dan FasL masih sulit dipahami. Menentukan fungsi pasti dari sitokin tertentu dapat menjadi tantangan dan menggarisbawahi pesan paling penting dari tinjauan ini: Pertama, konteks biologis, seperti sumber seluler, target, fase respons imun, dan ada atau tidaknya sitokin lain. sitokin mempengaruhi pola ekspresi dan fungsinya. Kondisi percobaan, yang bervariasi antar penelitian, seperti strain atau jalur virus, teknik penyelidikan laboratorium, dan titik waktu pengambilan sampel, mungkin juga menjelaskan hasil yang tidak konsisten dan terkadang paradoks mengenai peran sitokin selama infeksi WNV. Kedua, hasil akhir dari infeksi WNV tidak hanya bergantung pada pembersihan virus tetapi juga pada tingkat respons inflamasi yang didorong oleh sitokin. Infeksi WNV pada manusia dan hewan laboratorium memberikan bukti bahwa sitokin proinflamasi, seperti IL-1 , TNF- , IL-12p70, CXCL10, dan IL-6, dapat meningkat secara kronis setelahnya WNV dihapus. Hal ini menunjukkan bahwa pengobatan yang efektif terhadap penyakit neuroinvasif WNV harus mencakup obat anti-inflamasi untuk mengobati respons inflamasi yang memburuk selama fase akut dan untuk mencegah gejala sisa neurologis jangka panjang, karena sitokin ini terkait dengan cedera saraf pada beberapa penyakit neurodegeneratif [154] . Penelitian di masa depan sangat penting untuk memahami bagaimana regulasi sitokin ini dapat memperbaiki perjalanan penyakit. Hal ini dapat dicapai dengan mempelajari obat yang ada atau molekul kecil terhadap sitokin yang disebutkan di atas, serta pengembangan terapi baru yang mengganggu jalur sitokin tersebut. Terakhir, tinjauan ini menyoroti perlunya penelitian tambahan terhadap sitokin-sitokin ini, mengingat pentingnya biologis yang dimilikinya, yang akan membantu mengidentifikasi target terapi imunomodulator terhadap penyakit neuroinvasif WNV. Misalnya, model infeksi alternatif harus dikembangkan untuk studi CXCL8, yang hingga saat ini terhambat oleh kurangnya homolog sebenarnya pada tikus dan mencit. Lebih banyak penelitian yang bertujuan membedah peran sitokin penting yang digambarkan dari penelitian klinis pada manusia, seperti IL-15, CCL8, CCL11, CCL13, dan CCL20 diperlukan untuk memahami kontribusinya terhadap imunopatogenesis infeksi WNV.

Referensi

1. Kamar, TJ; Hahn, CS; Galeri, R.; Beras, Organisasi Genom Flavivirus CM, Ekspresi, dan Replikasi. Ann. Pendeta Mikrobiol. 1990, 44, 649–688. [Referensi Silang]

2. McLean, RG; Ubico, SR; Docherty, DE; Hansen, WR; Sileo, L.; McNamara, TS Penularan Virus West Nile dan Ekologi pada Burung. Ann. NY Akademik. Sains. 2001, 951, 54–57. [Ref Silang] [PubMed]

3. Chen, S.; Wu, Z.; Wang, M.; Cheng, A. Penghindaran Kekebalan Bawaan yang Dimediasi oleh Protein Non-Struktur Flaviviridae. Virus 2017, 9, 291. [CrossRef] [PubMed]

4. Roosendaal, J.; Westaway, misalnya; Khromykh, A.; Mackenzie, JM Mengatur Pembelahan pada Virus West Nile NS4A-2Persimpangan K-NS4B Memainkan Peran Utama dalam Menata Ulang Membran Sitoplasma dan Perdagangan Golgi Protein NS4A. J.Virol. 2006, 80, 4623–4632. [Referensi Silang]

5. Samuel, CE Hosti Variabilitas Genetik dan Kerentanan Virus West Nile. Proses. Natal. Akademik. Sains. AS 2002, 99, 11555–11557. [Ref Silang] [PubMed]

6.Bai, F.; Ashley Thompson, E.; Vig, PJS; Arturo Leis, A. Pemahaman Saat Ini tentang Manifestasi Klinis Virus West Nile, Respon Kekebalan Tubuh, Invasi Saraf, dan Implikasi Imunoterapi. Patogen 2019, 8, 193. [CrossRef] [PubMed]

7. Petersen, LR; Brault, AC; Nasci, RS; Menular, Z.; Pelayanan, H.; Collins, F. West Nile Virus: Tinjauan Literatur. JAMA 2013, 310, 308–315. [Referensi Silang]

8. Ali, A.; Ortiz, JF; Atoot, A.; Atoot, A.; Millhouse, PW Penatalaksanaan Ensefalitis West Nile: Komplikasi yang Jarang Terjadi pada Virus West Nile. Cureus 2021, 13, e13183. [Referensi Silang]

9. Ouhoumanne, N.; Lowe, SAYA; Fortin, A.; Kairy, D.; Vibien, A.; K-Lensch, J.; Tannenbaum, TN; Milord, F. Morbiditas, Kematian dan Gejala Lanjutan Jangka Panjang Penyakit Virus West Nile di Québec. Epidemiol. Menulari. 2018, 146, 867–874. [Referensi Silang]

10. Fulton, CDM; Beasley, DWC; Bente, DA; Dineley, KT Perubahan Neurologis Jangka Panjang yang Diinduksi Virus West Nile: Perbandingan Pasien dan Model Hewan Pengerat. Perilaku Otak. kekebalan. Kesehatan 2020, 7, 100105. [CrossRef]

11. Kepala Cuaca, JE; Miller, VE; Garcia, MN; Hasbun, R.; Salazar, L.; Dimachkie, MM; Murray, KO Hasil Neurologis Jangka Panjang pada Pasien yang Terinfeksi Virus West Nile: Sebuah Studi Observasional. Saya. J.Trop. medis. kebersihan. 2015, 92, 1006–1012. [Ref Silang] [PubMed]

12. Tebas, P.; Spitsin, S.; Barrett, JS; Tuluc, F.; Elci, O.; Korelitz, JJ; Wagner, W.; Musim Dingin, A.; Kim, D.; Catalano, R.; dkk. Pengurangan CD163 Larut, Zat P, Kematian Terprogram 1, dan Penanda Peradangan: Uji Coba Aprepitant Fase 1B pada-1-Orang Dewasa yang Terinfeksi HIV. AIDS 2015, 29, 931–939. [Ref Silang] [PubMed]

13. Suthar, MS; Intan, MS; Gale, M., Jr. Infeksi dan Imunitas Virus West Nile. Nat. Pendeta Mikrobiol. 2013, 11, 115–128. [Referensi Silang]

14. Shrestha, B.; Diamond, MS Peran Sel CD8 + T dalam Pengendalian Infeksi Virus West Nile. J.Virol. 2004, 78, 8312–8321. [Ref Silang] [PubMed]

15. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Pulendran, B.; Suthar, MS Infeksi Virus West Nile Menghambat Respon Inflamasi dan Kapasitas Kostimulasi Sel T Sel Dendritik Berasal Monosit Manusia. J.Virol. 2019, 93, e00664-19. [Referensi Silang]

16. Ramos, HJ; Lanteri, MC; Blahnik, G.; Negash, A.; Suthar, MS; Brassil, MM; Sodhi, K.; Benar, PM; Busch, anggota parlemen; Norris, PJ; dkk. Pensinyalan IL-1 Mendorong Pengendalian Kekebalan Intrinsik SSP terhadap Infeksi Virus West Nile. Patog PLoS. 2012, 8, e1003039. [Referensi Silang]

17. Martina, LEBAH; Koraka, P.; van den Doel, P.; Rimmelzwaan, GF; Haagmans, BL; Osterhaus, ADME DC-SIGN Meningkatkan Infeksi Sel dengan Virus West Nile Terglikosilasi secara in Vitro dan Replikasi Virus dalam Sel Dendritik Manusia Menginduksi Produksi IFN- dan TNF- . Res Virus. 2008, 135, 64–71. [Referensi Silang]

18. Kong, K.; Wang, X.; Anderson, J.; Fikrig, E.; Montgomery, Virus RR West Nile Melemahkan Aktivasi Makrofag Primer Manusia. Imunol Virus. 2008, 21, 78–82. [Referensi Silang]

19. Kumar, M.; Roe, K.; O'Connell, M.; Nerurkar, VR Induksi Respons Sel Kekebalan Efektor Spesifik Virus Membatasi Replikasi Virus dan Penyakit Parah pada Tikus yang Terinfeksi Virus West Nile Strain Eg101 yang Tidak Mematikan. J. Neuroinflamm. 2015, 12, 178. [Referensi Silang]

20. Cheeran, MCJ; Hu, S.; Sheng, WS; Rasyid, A.; Peterson, PK; Lokensgard, JR Respon Diferensial Sel Otak Manusia terhadap Infeksi Virus West Nile. J.NeuroVirol. 2005, 11, 512–524. [Referensi Silang]

21. Kosch, R.; Delarokque, J.; Klaus, P.; Becker, SC; Jung, K. Profil Ekspresi Gen dalam Jaringan Neurologis selama Infeksi Virus West Nile: Analisis Meta Kritis. Genom BMC. 2018, 19, 530. [Referensi Silang] [PubMed]

22. Hassert, M.; Brien, JD; Pinto, AK Peran Temporal Sitokin dalam Perlindungan dan Patogenesis Flavivirus. Saat ini. Klinik. Mikrobiol. Rep.2019, 6, 25–33. [Referensi Silang]

23. Pan, Y.; Cai, W.; Cheng, A.; Wang, M.; Yin, Z.; Jia, R. Flaviviruses: Imunitas bawaan, Aktivasi Inflflammasome, Kematian Sel Inflamasi, dan Sitokin. Depan. imunol. 2022, 13, 829433. [Referensi Silang]

24. Bardina, SV; Lim, JK Peran Kemokin dalam Patogenesis Flavivirus Neurotropik. imunol. Res. 2012, 54, 121–132. [Referensi Silang]

25. Lee, YH; Leong, WY; Wilder-Smith, A. Penanda Keparahan Dengue: Tinjauan Sistematis terhadap Sitokin dan Kemokin. J.Jenderal Virol. 2016, 97, 3103–3119. [Referensi Silang]

26. Kuczera, D.; Assolini, JP; Tomiotto-Pellissier, F.; Pavanelli, WR; Silveira, GF Sorotan untuk Imunopatogenesis Dengue: Peningkatan Ketergantungan Antibodi, Badai Sitokin, dan Selebihnya. J. Interferon Sitokin Res. 2018, 38, 69–80. [Referensi Silang]

27. Maucourant, C.; Queiroz, GAN; Samri, A.; Grassi, MFR; Yssel, H.; Vieillard, V. Virus Zika di Mata Badai Sitokin. euro. Jaringan Sitokin. 2019, 30, 74–81. [Ref Silang] [PubMed]

28. Wang, Y.; Lobigs, M.; Lee, EVA; Müllbacher, A. Mekanisme Sitolitik yang Dimediasi Eksositosis dan Fas Memberikan Perlindungan dari Ensefalitis yang Diinduksi Virus West Nile pada Tikus. imunol. Biol Sel. 2004, 82, 170–173. [Referensi Silang]

29. Tarif-Gusmao, R.; Rocha, SM; Sippert, E.; Lanteri, MC; Áñez, G.; Rios, M. Pola Diferensial Penanda Kekebalan Larut pada Infeksi Virus Dengue, West Nile, dan Zika Tanpa Gejala. Sains. Rep.2019, 9, 17172. [CrossRef]

30. Clark, DC; Brault, AC; Hunsperger, E. Kontribusi Model Hewan Pengerat terhadap Penilaian Patologis Infeksi Flaviviral pada Sistem Saraf Pusat. Lengkungan. virus. 2015, 157, 1423–1440. [Referensi Silang]

31. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Muda, E.; Barik, RS; Pulendran, B.; Suthar, MS STAT5: Target Antagonisme Neurotropik Flavivirus. J.Virol. 2019, 93, e00665-19. [Ref Silang] [PubMed]

32. Gelas, Emas Putih; Lim, JK; Kolera, R.; Pletnev, AG; Gao, JL; Murphy, PM Reseptor Kemokin CCR5 Mempromosikan Perdagangan Leukosit ke Otak dan Kelangsungan Hidup pada Infeksi Virus West Nile. J.Eks. medis. 2005, 202, 1087–1098. [Ref Silang] [PubMed]

33.Hoffman, KW; Lee, JJ; Asuh, GA; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Jenis Kelamin Perbedaan Produksi Sitokin Setelah Infeksi Virus West Nile: Implikasinya terhadap Manifestasi Gejala. Patog. Dis. 2019, 77, ftz016. [Ref Silang] [PubMed]

34.Hoffman, KW; Sachs, D.; Bardina, SV; Michlmayr, D.; Rodriguez, California; Jumlah, J.; Asuh, GA; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Perbedaan Produksi Sitokin Awal Berhubungan dengan Perkembangan Lebih Banyak Gejala Setelah Infeksi Virus West Nile. J. Menginfeksi. Dis. 2016, 214, 634–643. [Referensi Silang]

35. Lim, JK; Louie, CY; Glaser, C.; Jean, C.; Johnson, B.; Johnson, H.; McDermott, DH; Murphy, PM Defisiensi Genetik Reseptor Kemokin CCR5 Merupakan Faktor Risiko Kuat untuk Gejala Infeksi Virus West Nile: Analisis Meta dari 4 Kelompok dalam Epidemi AS. J. Menginfeksi. Dis. 2008, 197, 262–265. [Referensi Silang]

36. Gelas, Emas Putih; Mcdermott, DH; Lim, JK; Lekhong, S.; Yu, SF; Frank, WA; Pape, J.; Cheshier, RC; Murphy, Defisiensi PM CCR5 Meningkatkan Risiko Gejala Infeksi Virus West Nile. J.Eks. medis. 2006, 203, 35–40. [Referensi Silang]

37. Rituparna, D.; Kerry, G.; Charles, M.; Feng, Q.; Lin, L.; Yan, S.; Rut, RM; Tandai, L.; Richard, B. Hubungan antara Alel Faktor Penghambatan Migrasi Makrofag Ekspresi Tinggi (MIF) dan Ensefalitis Virus West Nile. Sitokin 2016, 78, 51–54. [Referensi Silang]

38. Shrestha, B.; Pinto, AK; Hijau, S.; Bosch, saya.; Diamond, MS CD8+ Sel T Menggunakan TRAIL Untuk Membatasi Patogenesis Virus West Nile dengan Mengontrol Infeksi di Neuron. J.Virol. 2012, 86, 8937–8948. [Ref Silang] [PubMed]

39. Shrestha, B.; Diamond, Interaksi Fas Ligan MS Berkontribusi pada Pengendalian Infeksi Virus West Nile yang Dimediasi CD8 + Sel T di Sistem Saraf Pusat. J.Virol. 2007, 81, 11749–11757. [Referensi Silang]

40. Sitati, E.; McCandless, EE; Klein, RS; Diamond, MS CD40-Interaksi Ligan CD40 Mempromosikan Perdagangan Sel CD8 + T ke Otak dan Perlindungan terhadap Ensefalitis Virus West Nile. J.Virol. 2007, 81, 9801–9811. [Referensi Silang]

41. Giordano, D.; Draves, KE; Muda, LB; Roe, K.; Bryan, MA; Dresch, C.; Richner, JM; Intan, MS; Gale, M.; Clark, EA Perlindungan Tikus Defisiensi Sel B Dewasa dari Infeksi Virus West Nile dengan Imunisasi Pasif dan Aktif. Patog PLoS. 2017, 13, e1006743. [Ref Silang] [PubMed]

42. Wang, P.; Bai, F.; Zenewicz, LA; Dai, J.; Gerbang, D.; Cheng, G.; Yang, L.; Qian, F.; Yuan, X.; Montgomery, RR; dkk. IL-22 Pensinyalan Berkontribusi pada Patogenesis Ensefalitis West Nile. PLoS SATU 2012, 7, e44153. [Ref Silang] [PubMed]

43. Acharya, D.; Wang, P.; Paulus, A.; Dai, J.; Gerbang, D.; Lowery, J.; Stokik, D.; Leis, A.; Flavell, R.; Kota, T.; dkk. Interleukin-17A Mempromosikan Sitotoksisitas Sel CD8+ T untuk Memfasilitasi Pembersihan Virus West Nile. J.Virol. 2017, 91, e01529-16. [Ref Silang] [PubMed]

44. Lim, JK; Obara, CJ; Rivollier, A.; Pletnev, AG; Kelsall, BL; Murphy, PM Reseptor Kemokin CCR2 Sangat Penting untuk Akumulasi Monosit dan Kelangsungan Hidup pada Ensefalitis Virus West Nile. J. Imunol. 2011, 186, 471–478. [Referensi Silang]

45. Bardina, SV; Michlmay, D.; Hoffman, KW; Obara, CJ; Jumlah, J.; Charo, JIKA; Lu, W.; Pletnev, AG; Lim, JK Perbedaan Peran Kemokin CCL2 dan CCL7 dalam Monositosis dan Migrasi Leukosit selama Infeksi Virus West Nile. Fisiol. Berperilaku. 2015, 195, 4306–4318. [Referensi Silang]

46. ​​Bardina, SV; Coklat, JA; Michlmayr, D.; Hoffman, KW Chemokine Receptor Ccr7 Membatasi Ensefalitis Virus West Nile yang Fatal. J.Virol. 2017, 91, e02409-16. [Ref Silang] [PubMed]

47. Klein, RS; Garis.; Zhang, B.; Kilau, IKLAN; Tollett, J.; Samuel, MA; Inggris, M.; Diamond, MS Neuronal CXCL10 Mengarahkan Perekrutan CD8 + Sel T dan Pengendalian Ensefalitis Virus West Nile. J.Virol. 2005, 79, 11457–11466. [Ref Silang] [PubMed]

48. Zhang, B.; Chan, YK; Lu, B.; Intan, MS; Klein, RS CXCR3 Memediasi Perdagangan Sel T Antiviral Spesifik Wilayah dalam Sistem Saraf Pusat selama Ensefalitis Virus West Nile. J. Imunol. 2008, 180, 2641–2649. [Referensi Silang]

49.Bai, F.; Kong, K.; Dai, J.; Qian, F.; Zhang, L.; Coklat, CR; Fikrig, E.; Montgomery, RR Peran Paradoks Neutrofil dalam Patogenesis Virus West Nile. J. Menginfeksi. Dis. 2010, 8031, 1804–1812. [Referensi Silang]

50. Broker, C.; Tukang Kayu, C.; Nebert, DW; Vasiliou, V. Divergensi Evolusioner dan Fungsi Keluarga Gen Asil-CoA Thioesterase Manusia (ACOT). Bersenandung. Genom. 2010, 4, 411–420. [Referensi Silang]

51. Kumar, M.; Roe, K.; Orillo, B.; Muruve, DA; Nerurkar, VR; Gale, M.; Verma, S. Inflflammasome Adapter Protein Apoptosis Associated Speck-Like Protein Containing CARD (ASC) Sangat Penting untuk Respon Kekebalan dan Kelangsungan Hidup pada Ensefalitis Virus West Nile. J.Virol. 2013, 87, 3655–3667. [Ref Silang] [PubMed]

52. Kumar, M.; Verma, S.; Nerurkar, Sitokin Pro-Inflamasi VR yang Berasal dari Sel SK-N-SH yang Terinfeksi Virus West Nile (WNV) Memediasi Penanda Neuroinflamasi dan Kematian Neuronal. J. Neuroinflamm. 2010, 7, 73. [Referensi Silang]

53. Lagu, AL; Dave, VA; Garber, C.; Tycksen, ED; Vollmer, LL; Klein, RS IL-1 Pemrograman Ulang Sel Induk Neural Dewasa Membatasi Pemulihan Neurokognitif setelah Ensefalitis Virus dengan Mempertahankan Keadaan Proinflamasi. Perilaku Otak. kekebalan. 2022, 99, 383–396. [Referensi Silang]

54. Durrant, DM; Daniels, BP; Klein, RS IL-1Sinyal R1 Mengatur CXCL12-Lokalisasi dan Nasib Sel T yang Dimediasi dalam SSP selama Ensefalitis Virus West Nile. J. Imunol. 2014, 193, 4095–4106. [Ref Silang] [PubMed]

55. Riccetti, S.; Sinigaglia, A.; terpencil, G.; Sekarang, N.; Trevisan, M.; Barzon, L. Pemodelan Patogenisitas Virus West Nile dan Virus Usutu pada Sel Induk Syaraf Manusia. Virus 2020, 12, 882. [CrossRef] [PubMed]

56. van Marle, G.; Antonius, J.; Ostermann, H.; Dunham, C.; Berburu, T.; Halliday, W.; Maingat, F.; Urbanowski, MD; Hobman, T.; Mengupas, J.; dkk. Neuroinflamasi yang Diinduksi Virus West Nile: Infeksi Glial dan Neurovirulensi yang Dimediasi Protein Kapsid. J.Virol. 2007, 81, 10933–10949. [Referensi Silang]

57. Qian, F.; Chung, L.; Zheng, W.; Bruno, V.; Alexander, RP; Wang, Z.; Wang, X.; Kurscheid, S.; Zhao, H.; Fikrig, E.; dkk. Identifikasi Gen Penting untuk Resistensi terhadap Infeksi Virus West Nile Menggunakan Analisis RNA-Seq. Virus 2013, 5, 1664–1681. [Referensi Silang]

58. Yao, Y.; Strauss-Albee, DM; Zhou, JQ; Malawista, A.; Garcia, MN; Murray, KO; Blish, California; Montgomery, RR Respon Sel Pembunuh Alami terhadap Virus West Nile pada Individu Muda dan Tua dengan atau tanpa Riwayat Infeksi Sebelumnya. PLoS SATU 2017, 12, e0172625. [Referensi Silang]

59. Aarreberg, LD; Wilkins, C.; Ramos, HJ; Hijau, R.; Davis, MA; Chow, K.; Gale, M. Interleukin-1 Sinyal dalam Sel Dendritik Menginduksi Respons Interferon Antiviral. mBio 2018, 9, e00342-18. [Referensi Silang]

60. Uddin, MJ; Suen, WW; Bosco-Lauth, A.; Hartwig, AE; Aula, RA; Bowen, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Kinetika Virus West Nile Menginduksi Transkrip Sitokin Terpilih dan Reseptor Mirip Tol dalam Sel Mononuklear Darah Perifer Kuda. Dokter hewan. Res. 2016, 47, 61. [Referensi Silang]

61. Bielefeldt-Ohmann, H.; Bosco-lauth, A.; Hartwig, A.; Uddin, MJ; Barcelona, ​​J.; Suen, WW; Wang, W.; Aula, RA; Bowen, RA Karakterisasi Patogenesis Mikroba Infeksi West Nile Virus (WNV) yang Tidak Mematikan pada Kuda: Patologi Subklinis dan Respon Imun Bawaan. Mikroba. Patog. 2017, 103, 71–79. [Ref Silang] [PubMed]

62. Byrne, SN; Halliday, GM; Johnston, LJ; King, NJC Interleukin-1 tetapi Bukan Faktor Nekrosis Tumor yang Terlibat dalam Migrasi Sel Langerhans yang Diinduksi Virus West Nile dari Kulit pada Tikus C57BL/6. J. Selidiki. Dermatol. 2001, 117, 702–709. [Ref Silang] [PubMed]

63. Garber, C.; Vasek, MJ; Vollmer, LL; Matahari, T.; Jiang, X.; Klein, RS Astrosit Mengurangi Neurogenesis Dewasa selama Disfungsi Memori yang Dipicu Virus melalui Interleukin-1. Nat. imunol. 2018, 19, 151–161. [Ref Silang] [PubMed]

64. Kumar, M.; Nerurkar, Analisis Terintegrasi VR tentang MicroRNA dan Target Terkait Penyakitnya di Otak Tikus yang Terinfeksi Virus West Nile. Virologi 2014, 452–453, 143–151. [Referensi Silang]

65. Lim, SM; van den Ham, HJ; Oduber, M.; Martina, E.; Zaaraoui-Boutahar, F.; Roose, JM; van IJcken, WFJ; Osterhaus, ADME; Andeweg, AC; Koraka, P.; dkk. Analisis Transkriptomik Mengungkap Ekspresi Gen Diferensial Jalur Kekebalan Tubuh dan Kematian Sel pada Otak Tikus yang Terinfeksi Virus West Nile dan Virus Chikungunya. Depan. Mikrobiol. 2017, 8, 1556. [Referensi Silang]

66. Xiea, G.; Weltea, T.; Wanga, J.; Whitemanb, MC; Anyaman, JA; Saxenaa, V.; Conga, Y.; Barretta, ADT; Wang, T. Strain Mutan Virus West Nile NS4B-P38G Menginduksi Imunitas Adaptif melalui Jalur Pensinyalan TLR7-MyD88-Dependen dan Independen. Vaksin 2013, 31, 4143–4151. [Referensi Silang]

67. Wang, T.; Kota, T.; Alexopoulou, L.; Anderson, JF; Fikrig, E.; Flavell, RA Toll-like Receptor 3 Memediasi Masuknya Virus West Nile ke Otak Menyebabkan Ensefalitis Mematikan. Nat. medis. 2004, 10, 1366–1373. [Referensi Silang]

68. Suen, WW; Uddin, MJ; Haluan, NA; Bowen, RA; Aula, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Profil Transkripsi Spesifik Jaringan dari Gen Sitokin dan Kemokin yang Berhubungan dengan Pengendalian Flavivirus dan Neuropatogenesis Tidak Mematikan pada Kelinci. Virologi 2016, 494, 1–14. [CrossRef] 69. Cepat, ED; Leser, JS; Clarke, P.; Tyler, KL Aktivasi Respon Imun Intrinsik dan Fagositosis Mikroglial dalam Model Kultur Irisan Sumsum Tulang Belakang Ex Vivo pada Infeksi Virus West Nile. J.Virol. 2014, 88, 13005–13014. [Referensi Silang]

70. Uddin, MJ; Suen, WW; Haluan, NA; Aula, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Tantangan Virus West Nile Mengubah Profil Transkripsi Gen Imun Bawaan dalam Sel Mononuklear Darah Perifer Kelinci. Depan. Dokter hewan. Sains. 2015, 2, 76. [Referensi Silang]

71. Shirato, K.; Miyoshi, H.; Kariwa, H.; Takashima, I. Kinetika Sitokin Proinflamasi pada Makrofag Peritoneum Murine yang Terinfeksi Virus West Nile Envelope Protein-Glycosylated atau Non-Glycosylated. Res Virus. 2006, 121, 11–16. [Ref Silang] [PubMed]

72. Saxenaa, V.; Weltea, T.; Baob, X.; Xiea, G.; Wanga, J.; Higgsc, S.; Teshd, RB; Wang, T. Strain Virus West Nile Berasal dari Hamster Sangat Dilemahkan dan Menginduksi Respon Sitokin Proinflamasi Diferensial dalam Dua Garis Sel Murine. Res Virus. 2013, 167, 179–187. [Ref Silang] [PubMed]

73. Sapkal, GN; Harini, S.; Ayachit, VM; Fulmali, PV; Mahamuni, SA; Bondre, Wakil Presiden; Gore, MM Varian Pelarian Netralisasi Virus West Nile Terkait dengan Perubahan Patogenisitas Perifer dan Profil Sitokin Diferensial. Res Virus. 2011, 158, 130–139. [CrossRef] [PubMed] 74. Fang, H.; Selamat, T.; Zheng, X.; Chang, G.-JJ; Holbrook, BAPAK; Segera, L.; Wang, Sel T. δd Mempromosikan Pematangan Sel Dendritik Selama Infeksi Virus West Nile. Imunol FEMS. medis. Mikrobiol. 2010, 59, 71–80. [Ref Silang] [PubMed]

75. Garcia, M.; Hampir, H.; Diop, F.; Damour, A.; Bengue, M.; Baik, M.; Dirindukan.; Lévêque, N.; Bodet, C. Respon Kekebalan Bawaan Keratinosit Primer Manusia terhadap Infeksi Virus West Nile dan Modulasinya oleh Air Liur Nyamuk. Depan. Sel. Menulari. Mikrobiol. 2018, 8, 387. [Referensi Silang]

76. Peña, J.; Tanaman, JA; Carillo, AC; Roberts, KK; Smith, JK; Juelich, TL; Beasley, DWC; Freiberg, AN; Labute, MX; Naraghi Arani, P. Profil MRNA Digital Multipleks dari Respons Peradangan pada Model Tikus Webster Swiss West Nile. Pengabaian PLoS. Trop. Dis. 2014, 8, e3216. [Referensi Silang]

77. Maksimova, OA; Kokoh, DE; Kash, JC; Kanakabandi, K.; Xiao, Y.; Minai, M.; Moore, DI; Taubenberger, J.; Martens, C.; Cohen, JI; dkk. Infeksi Virus pada SSP mengganggu Sumbu Imun-Neural-Sinaptik melalui Induksi Regulasi Gen Pleiotropik pada Respons Inang. Elife 2021, 10, e62273. [Referensi Silang]

78. Saxena, V.; Xie, G.; Li, B.; Farris, T.; Selamat, T.; Gong, B.; Kasar, P.; Wu, P.; Tang, SJ; Tes, R.; dkk. Isolat Virus West Nile Berasal dari Hamster Menginduksi Infeksi Ginjal Persisten pada Tikus. Pengabaian PLoS. Trop. Dis. 2013, 7, e2275. [Referensi Silang]

79.Bai, F.; Kota, T.; Qian, F.; Wang, P.; Kamanaka, M.; Connolly, TM; Gerbang, D.; Montgomery, RR; Flavell, RA; Fikrig, E.IL-10 Blokade Sinyal Mengontrol Infeksi Virus Murine West Nile. Patog PLoS. 2009, 5, e1000610. [Referensi Silang]

80. Xie, G.; Luo, H.; Tian, ​​​​B.; Mann, B.; Bao, X.; Mcbride, J.; Tes, R.; Barrett, IKLAN; Wang, T. A West Nile Virus NS4B-P38G Strain Mutan Menginduksi Respons Sitokin Bawaan Intrinsik Sel dalam Sel Monositik dan Makrofag Manusia. Vaksin 2015, 33, 869–878. [Referensi Silang]

81.Graham, JB; Swarts, JL; Wilkins, C.; Thomas, S.; Hijau, R.; Sekine, A.; Voss, KM; Ireton, RC; Mooney, M.; Choonoo, G.; dkk. Model Tikus Penyakit Virus West Nile Kronis. Patog PLoS. 2016, 12, e1005996. [Ref Silang] [PubMed]

82. Kota, T.; Bai, F.; Wang, T.; Kaplan, A.; Qian, F.; Montgomery, R.; Anderson, J.; Flavell, RA; Fikrig, E. Toll-like Receptor 7 Mengurangi Ensefalitis West Nile yang Mematikan melalui Interleukin 23-Infiltrasi dan Homing Sel Imun yang Bergantung. Imunitas 2009, 30, 242–253. [Ref Silang] [PubMed]

83. Welte, T.; Reagan, K.; Fang, H.; Macin-Williams, C.; Zheng, X.; Mendell, N.; Chang, GJJ; Wu, P.; Blair, CD; Wang, T. Reseptor Seperti Tol 7-Menginduksi Respon Kekebalan Tubuh terhadap Infeksi Virus West Nile pada Kulit. J.Jenderal Virol. 2009, 90, 2660–2668. [Ref Silang] [PubMed]

84. Luo, H.; Winkelmann, UGD; Zhu, S.; Ru, W.; Mei, E.; Silvas, JA; Vollmer, LL; Gao, J.; Peng, BH; Bopp, NE; dkk. Peli1 Memfasilitasi Replikasi Virus dan Mempromosikan Peradangan Saraf selama Infeksi Virus West Nile. J.Klin. Selidiki. 2018, 128, 4980–4991. [Referensi Silang]

85. Clarke, P.; Leser, JS; Bowen, RA; Tylera, Perubahan Transkripsional yang Diinduksi Virus KL di Otak Termasuk Ekspresi Diferensial Gen yang Terkait dengan Interferon, Apoptosis, Reseptor A Interleukin 17, dan Pensinyalan Glutamat serta Peningkatan Regulasi Sintetase TRNA Spesifik Flavivirus. mBio 2014, 5, e00902-14. [Referensi Silang]

86. Borjuis, MA; Denslow, ND; Seino, KS; Tukang Cukur, DS; Analisis Ekspresi Gen MT Panjang di Thalamus dan Otak Kuda yang Secara Eksperimental Terinfeksi Virus West Nile. PLoS SATU 2011, 6, e24371. [Referensi Silang]

87. Garcia-Tapia, D.; Hassett, DE; Mitchell, WJ, Jr.; Johnson, GC; Kleiboeker, SB West Nile Virus Encephalitis: Peristiwa Histopatologis dan Imunologis Berurutan dalam Model Infeksi Murine. J.NeuroVirol. 2007, 13, 130–138. [Referensi Silang]

88. Munoz-Erazo, L.; Natoli, R.; Ketentuan, JM; Madigan, MC; Jonatan, N.; King, C. Analisis Microarray Ekspresi Gen pada Epitel Pigmen Retina Manusia yang Terinfeksi Virus West Nile. mol. Vis. 2012, 18, 730–743.

89. Davison, SAYA; King, NJC Mempercepat Diferensiasi Sel Dendritik dari Migrasi Monosit Sumsum Tulang Ly6C Lo pada Infeksi Awal Virus Dermal West Nile. J. Imunol. 2011, 186, 2382–2396. [Referensi Silang]

90. Dapatkan, DR; Terry, RL; Dapatkan, MT; Marcus, M.; Rana, S.; Shrestha, B.; Radford, J.; van Rooijen, N.; Campbell, Illinois; King, NJC Ly6c+ "Monosit Inflamasi" Adalah Prekursor Mikroglial yang Direkrut dengan Cara Patogenik pada Ensefalitis Virus West Nile. J.Eks. medis. 2008, 205, 2319–2337. [Referensi Silang]

91. Michlmayr, D.; McKimmie, CS; Pingen, M.; Haxton, B.; Mansfifield, K.; Johnson, N.; Fook, AR; Graham, GJ Mendefinisikan Dasar Kemokin untuk Perekrutan Leukosit selama Viral Encephalitis. J.Virol. 2014, 88, 9553–9567. [Referensi Silang]

92. Vidana, B.; Johnson, N.; Fook, AR; Sánchez-Cordón, PJ; Hicks, DJ; Nuñez, A. Penyebaran Virus West Nile dan Respon Kemokin Diferensial pada Sistem Saraf Pusat Tikus: Peran dalam Mekanisme Patogenik Ensefalitis. Lintas batas. Muncul. Dis. 2020, 67, 799–810. [Ref Silang] [PubMed]

93. Durrant, DM; Daniels, BP; Pasieka, T.; Dorsey, D.; Klein, RS CCR5 Membatasi Viral Load Kortikal selama Infeksi Virus West Nile pada Sistem Saraf Pusat. J. Neuroinflamm. 2015, 12, 233. [Referensi Silang] [PubMed]

94. Qian, F.; Goel, G.; Meng, H.; Wang, X.; Anda, F.; Devine, L.; Raddassi, K.; Garcia, MN; Murray, KO; Bolen, CR; dkk. Sistem Imunologi Mengungkap Penanda Kerentanan terhadap Infeksi Virus West Nile. Klinik. Imunol Vaksin. 2015, 22, 6–16. [Ref Silang] [PubMed]

95. Suthar, MS; Brassil, MM; Blahnik, G.; McMillan, A.; Ramos, HJ; Proll, SC; Belisle, SE; Katze, MG; Gale, M. Pendekatan Biologi Sistem Mengungkap Bahwa Tropisme Jaringan pada Virus West Nile Diatur oleh Gen Antiviral dan Proses Seluler Imun Bawaan. Patog PLoS. 2013, 9, e1003168. [Referensi Silang]