Implikasi Efek Non-Spesifik Terhadap Pengujian, Persetujuan, dan Regulasi Vaksin
Sep 08, 2023
Abstrak
Kerangka kerja pengujian dan pengaturan vaksin yang ada saat ini ditetapkan sebelum adanya kesadaran bahwa vaksin, selain efeknya terhadap penyakit spesifik vaksin, juga dapat memiliki “efek non-spesifik” yang mempengaruhi risiko penyakit yang tidak terkait. Bukti-bukti yang dikumpulkan dari studi epidemiologi menunjukkan bahwa vaksin dalam situasi tertentu dapat mempengaruhi semua penyebab kematian dan kesakitan dengan cara yang tidak dapat dijelaskan oleh pencegahan penyakit yang ditargetkan oleh vaksin. Vaksin hidup yang dilemahkan terkadang dikaitkan dengan penurunan angka kematian dan kesakitan yang lebih besar dari yang diperkirakan. Sebaliknya, beberapa vaksin non-hidup dalam konteks tertentu dikaitkan dengan peningkatan semua penyebab kematian dan kesakitan. Dampak non-spesifik seringkali lebih besar pada perempuan dibandingkan laki-laki. Studi imunologi telah memberikan beberapa mekanisme yang menjelaskan bagaimana vaksin dapat memodulasi respons imun terhadap patogen yang tidak terkait, misalnya melalui imunitas bawaan yang terlatih, granulopoiesis darurat, dan imunitas sel T heterolog. Pemahaman ini menunjukkan bahwa kerangka pengujian, persetujuan, dan pengaturan vaksin perlu diperbarui untuk mengakomodasi dampak yang tidak spesifik. Saat ini, efek non-spesifik tidak secara rutin dicatat dalam uji klinis fase I–III atau pengawasan keamanan pasca-lisensi. Misalnya, infeksi Streptococcus pneumoniae yang terjadi beberapa bulan setelah vaksinasi difteri-tetanus-pertusis tidak dianggap sebagai akibat dari vaksinasi, meskipun bukti menunjukkan bahwa hal tersebut mungkin terjadi pada individu perempuan. Di sini, sebagai titik awal diskusi, kami mengusulkan kerangka kerja baru yang mempertimbangkan dampak non-spesifik vaksin baik pada uji coba fase III maupun pasca-lisensi.
manfaat suplemen cistanche-meningkatkan kekebalan tubuh
Poin Penting
Kerangka kerja yang ada untuk menguji, menyetujui, dan mengatur vaksin tidak mempertimbangkan bahwa vaksin mempunyai efek luas pada sistem kekebalan tubuh yang dapat mengubah risiko infeksi yang tidak terkait. Kini jelas bahwa vaksin dapat mempunyai efek non-spesifik penting yang terkadang sangat bermanfaat dan terkadang berbahaya. Dalam praktik saat ini, hal ini mungkin luput dari perhatian. Kami mengusulkan kerangka kerja baru untuk pengujian, persetujuan, dan pengaturan vaksin, dengan uji coba fase III, yang harus mengumpulkan data tentang semua gejala yang timbul selama masa tindak lanjut, dan dengan uji coba fase IV yang dirancang untuk menilai dampak vaksin terhadap kesehatan secara keseluruhan.
manfaat suplemen cistanche-cara memperkuat sistem kekebalan tubuh
Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Meningkatkan Imunitas
【Minta lebih lanjut】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikasi WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
1 Pendahuluan: Kerangka Pengujian, Persetujuan, dan Regulasi Vaksin Saat Ini
Vaksin digambarkan sebagai persiapan biologis yang menginduksi kekebalan terhadap patogen tertentu melalui induksi sel B yang memproduksi antibodi spesifik patogen, sel memori B, sel memori T, atau kombinasi respons seluler, yang mengingat patogen dan merespons. dengan cepat menghadapi tantangan menular. Telah diketahui bahwa vaksin dapat menyebabkan efek samping yang sering terjadi namun umumnya ringan, seperti nyeri di tempat suntikan, kemerahan, nyeri, dan mungkin demam atau kelelahan pada hari-hari setelah vaksinasi. Ada juga pendapat bahwa vaksin, dalam keadaan yang jarang terjadi, dapat menyebabkan reaksi merugikan yang serius yang dapat terjadi berminggu-minggu hingga berbulan-bulan setelah vaksinasi. Proses pengujian dan persetujuan klinis saat ini didasarkan pada konsep yang diterima secara umum berikut ini. Selama uji coba fase I, sekelompok kecil sukarelawan yang sehat menerima calon vaksin. Pada tahap II, vaksin diberikan kepada individu dengan karakteristik yang sesuai dengan tujuan vaksin baru tersebut. Pada fase III, vaksin diberikan kepada ribuan peserta secara acak dan buta, dengan kelompok intervensi dan kontrol, untuk menguji kemanjuran dan keamanannya. Kemanjuran biasanya merupakan tujuan utama; keselamatan umumnya merupakan tujuan sekunder. Kemanjuran biasanya dinilai dengan membandingkan kelompok yang divaksinasi dan kelompok kontrol mengenai kejadian penyakit spesifik vaksin dan/atau korelasi perlindungan terhadap penyakit klinis. Tidak ada protokol standar mengenai bagaimana uji coba fase III harus mengumpulkan data tentang keamanan, namun ada beberapa pedoman [1]. Biasanya, data keselamatan dikumpulkan dan dilaporkan dalam dua kelompok. Efek samping yang "diminta" (AE) adalah kejadian yang diperkirakan terkait dengan reaktogenisitas, seperti nyeri, kemerahan, dan bengkak di tempat suntikan, dan biasanya dikumpulkan hingga 2 minggu setelah vaksinasi. Peristiwa yang “tidak diminta” adalah kejadian tak terduga yang dilaporkan secara spontan oleh partisipan. Mereka biasanya dikumpulkan hingga 4 minggu setelah dosis terakhir. Selain itu, peserta dipantau untuk AE serius (SAE; kematian dan rawat inap karena sebab apa pun) dan AE minat khusus yang telah ditentukan sebelumnya selama 6 bulan setelah dosis terakhir. Untuk vaksin yang mengandung bahan pembantu baru, disarankan untuk melakukan tindak lanjut setidaknya 12 bulan setelah dosis terakhir untuk memungkinkan dokumentasi penyakit autoimun atau AE yang diperantarai kekebalan lainnya [1]. AE yang jarang terjadi biasanya tidak muncul dalam program uji klinis, dan bahkan jika muncul, biasanya terdapat terlalu sedikit kasus untuk menyimpulkan hubungan sebab dan akibat. Misalnya, jika suatu vaksin menyebabkan reaksi merugikan yang serius pada 1 dari 10,000 kasus, diperlukan penelitian terhadap 30,000 subjek untuk memiliki peluang 95% dalam mendeteksi satu kasus saja [2 ]. Oleh karena itu, setelah vaksin masuk ke pasaran, terdapat sistem pelaporan dimana penyedia vaksin dan masyarakat dapat melaporkan gangguan kesehatan (“pengawasan keamanan pasca-lisensi”). Jika ada keraguan mengenai efektivitas dan keamanan vaksin dalam kehidupan nyata, regulator juga dapat mewajibkan uji coba fase IV, yaitu studi keamanan pasca-otorisasi, untuk dilakukan [3]. Kerangka kerja ini telah berhasil dengan baik dalam meluncurkan sejumlah vaksin baru ke pasar; vaksin yang efektif melawan penyakit tertentu yang menjadi sasaran vaksin tersebut dan kami memiliki jaminan yang masuk akal bahwa vaksin tersebut tidak terkait dengan kejadian serius yang sering terjadi yang akan mengubah keseimbangan manfaat/risiko. Namun, kini terbukti bahwa vaksin dapat mempengaruhi risiko penyakit lain dengan cara yang tidak diperkirakan sebelumnya ketika kerangka kerja yang ada saat ini ditetapkan. Di sini, kami mengusulkan diperlukannya kerangka kerja baru untuk pengujian, persetujuan, dan pengaturan vaksin. Kerangka kerja ini mencakup penilaian dampak vaksin terhadap infeksi selain infeksi target, dan terhadap kesehatan secara keseluruhan (seperti semua penyebab kematian, semua penyebab rawat inap, atau tingkat konsultasi semua penyebab).
Berikut kami berikan latar belakang usulan tersebut, yang didasarkan pada penemuan efek non-spesifik dari vaksin. Selanjutnya, kami menguraikan kontur kerangka kerja yang diusulkan, sebagai titik awal diskusi.
tanaman cistanche meningkatkan sistem kekebalan tubuh
1.1 Pengamatan Efek Non-Spesifik Vaksin: Studi Epidemiologi
Secara historis, terdapat bukti anekdotal bahwa vaksin cacar mengurangi risiko beberapa penyakit lainnya [4]. Calmette, salah satu penemu vaksin Bacillus Calmette-Guérin (BCG), mencatat bahwa angka kematian berkurang sebesar 75% di antara anak-anak yang menerima vaksinasi BCG di Paris, jauh lebih besar daripada yang dapat dijelaskan oleh pencegahan tuberkulosis; dia berspekulasi bahwa vaksin tersebut mungkin memiliki manfaat tambahan, memperkuat resistensi umum terhadap infeksi lain [5]. Pada tahun 1960an dan 1970an, ahli virologi Rusia Voroshilova melakukan uji coba besar terhadap enterovirus hidup, termasuk vaksin polio oral, dan menemukan bahwa vaksin tersebut secara signifikan mengurangi risiko infeksi influenza [6]. Pada tahun 1980-an, ketika stasiun lapangan Ban Dim Health Project di Denmark-Guinea memulai penyelidikan sistematis terhadap dampak kesehatan secara keseluruhan dari vaksin anak-anak yang digunakan secara rutin, menjadi jelas bahwa sebagian besar vaksin lebih berdampak pada semua penyebab kematian dan kesakitan dibandingkan dengan pencegahan penyakit. penyakit sasaran. Efek ini disebut dengan “efek non-spesifik” dari vaksin [7]. Sebuah pola muncul dengan perbedaan efek antara vaksin hidup yang dilemahkan dan vaksin tidak hidup. Vaksin hidup yang dilemahkan memiliki efek non-spesifik yang bermanfaat secara luas [8], efek non-spesifik menguntungkan yang terlihat ketika vaksin tersebut diberikan terakhir kali. Misalnya, anak-anak di Afrika, yang menerima vaksin hidup, mempunyai angka kematian yang jauh lebih rendah karena semua penyebab dibandingkan dengan anak-anak yang tidak menerima vaksin hidup, dan perbedaan tersebut tidak disebabkan oleh perbedaan angka kematian akibat infeksi yang ditargetkan oleh vaksin [8]. Karena angka kematian di negara-negara tersebut sebagian besar disebabkan oleh penyakit menular, hal ini menunjukkan bahwa vaksin mengurangi kerentanan terhadap infeksi yang tidak terkait atau tingkat keparahannya, dan jika dimungkinkan untuk membuat stratifikasi berdasarkan penyebab kematian, penelitian menunjukkan adanya efek khusus terhadap kematian akibat penyakit menular [ 9, 10]. Kematian karena semua penyebab yang lebih rendah dari perkiraan telah diamati pada empat vaksin hidup: vaksin yang mengandung campak, vaksin cacar, vaksin BCG, dan vaksin polio oral [8]. Data awal berasal dari studi observasional. Sulit untuk menguji vaksin yang telah disetujui dalam uji coba secara acak, namun dalam beberapa situasi, hal ini dapat dilakukan, misalnya dengan mengacak anak-anak untuk menerima vaksin pada usia yang berbeda, sehingga memungkinkan perbandingan yang tidak memihak dalam jangka waktu antara saat kelompok awal dan kelompok yang terlambat divaksinasi. Percobaan acak tersebut sebagian besar telah menguatkan efek non-spesifik yang menguntungkan dari vaksin BCG [9, 11], vaksin campak [12, 13], dan vaksin polio oral [14]. Namun, temuan ini tidak selalu konsisten [15-17], ditafsirkan sebagai kemungkinan karena perbedaan strain vaksin, beberapa strain mempunyai efek imunologi yang lebih kuat dibandingkan yang lain[18], atau karena interaksi dengan vaksin lain yang frekuensinya bervariasi antar uji coba. pengaturan [19]. Dengan demikian, efek non-spesifik bergantung pada konteks [20]. Berbeda dengan vaksin hidup, beberapa vaksin tidak hidup, meskipun memberikan perlindungan terhadap penyakit target vaksin, dapat meningkatkan risiko infeksi lain, terutama pada perempuan, dalam konteks tertentu. Misalnya, di daerah berpendapatan rendah, perempuan yang menerima vaksin difteri-tetanus-pertusis (DTP) tidak hidup memiliki angka kematian 1,5–2 kali lebih tinggi dibandingkan perempuan yang tidak menerima vaksin dan peningkatan risiko serupa. di atas individu laki-laki yang divaksinasi dengan DTP [21]. Pola ini telah diamati pada enam vaksin tidak hidup: [8] vaksin DTP, vaksin pentavalen [22] (vaksin DTP plus hepatitis B dan Haemophilus influenza tipe B), vaksin hepatitis B [23], vaksin polio yang tidak aktif [24], Vaksin influenza H1N1 [25], dan vaksin malaria RTS, S [26]. Hal ini tidak konsisten di semua penelitian [27, 28], sehingga efek non-spesifik, positif maupun negatif, dapat dimodifikasi—paling jelas berdasarkan jenis kelamin [8, 21], tetapi juga oleh faktor-faktor seperti pemberian obat lain. jenis vaksin [8]. Efek non-spesifik ini paling terasa ketika vaksin yang diberikan merupakan vaksin terbaru. Sebagian besar penelitian telah dilakukan pada anak-anak, yang biasanya sering menerima vaksinasi, dan oleh karena itu hanya ada sedikit penelitian mengenai durasi efek non-spesifik, jika vaksin lain tidak diberikan. Namun, efek non-spesifik tampaknya bertahan setidaknya 6 bulan [8, 29] dan kadang-kadang bertahan selama bertahun-tahun [30, 31]. Efek non-spesifik dari vaksin pada awalnya diamati di negara-negara berpendapatan rendah dengan angka kematian yang tinggi akibat penyakit menular, namun efek non-spesifik juga telah dilaporkan dalam beberapa penelitian di negara-negara berpendapatan tinggi, yang menilai risiko penyakit menular yang tidak ditargetkan. rawat inap karena penyakit [32, 33], menguatkan bahwa vaksin dapat mempengaruhi risiko infeksi yang tidak terkait.
manfaat cistanche untuk pria-memperkuat sistem kekebalan tubuh
1.2 Mekanisme Imun yang Mendasari Efek Non-Spesifik Vaksin
Mendukung pengamatan yang konsisten dari studi epidemiologi, studi imunologi telah menunjukkan setidaknya tiga efek yang dimediasi vaksin pada sistem kekebalan yang dapat menjelaskan bagaimana vaksin dapat mempengaruhi risiko infeksi yang tidak terkait. Pertama, telah terbukti bahwa beberapa vaksin mengubah kemampuan sel imun bawaan untuk merespons tantangan berikutnya yang tidak terkait, yaitu “imunitas bawaan yang terlatih” [34]. Monosit dan sel pembunuh alami dari manusia yang divaksinasi dengan BCG menunjukkan peningkatan produksi sitokin proinflamasi, tidak hanya ketika ditantang oleh Mycobacterium tuberkulosis (patogen spesifik) tetapi juga ketika ditantang dengan patogen yang tidak terkait seperti Staphylococcus aureus dan Candida albicans [35]. Hal ini dimediasi melalui perubahan epigenetik pada promotor dan peningkat gen sitokin proinflamasi. Implikasi klinisnya telah dibuktikan: ketika vaksin BCG diberikan kepada sukarelawan sebelum diberikan vaksin demam kuning hidup, viral load demam kuning dalam sirkulasi berkurang [36]. Demikian pula, dalam penelitian eksperimental pada manusia, vaksin BCG memodifikasi perjalanan infeksi malaria eksperimental [37]. Dalam sebuah penelitian baru-baru ini, BCG intravesika pada pasien dengan kanker kandung kemih menginduksi imunitas terlatih dan menurunkan risiko infeksi saluran pernafasan [38]. Pelatihan kekebalan bawaan telah dibuktikan untuk vaksin hidup seperti vaksin BCG dan vaksin cacar [39] dan yang terbaru juga vaksin COVID-19 berbasis adenovirus [40], dan mungkin menjelaskan mengapa vaksin ini memiliki manfaat non-spesifik yang bermanfaat. efek. Sebaliknya, beberapa vaksin non-hidup (vaksin DTP [41, 42], vaksin tifoid [43], dan vaksin cacar yang tidak bereplikasi [39]) telah terbukti menginduksi toleransi imun bawaan terhadap tantangan patogenik yang tidak terkait. Meningkatnya toleransi bawaan terhadap patogen lain mungkin menjelaskan mengapa vaksin tidak hidup dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap infeksi lain. Namun, pola vaksin hidup yang menginduksi pelatihan kekebalan bawaan dan vaksin tidak hidup yang menginduksi toleransi bawaan tidak sepenuhnya konsisten karena baru-baru ini beberapa vaksin tidak hidup seperti vaksin influenza yang dilemahkan telah dikaitkan dengan induksi imunitas terlatih, meskipun efek ini muncul. tergantung pada bahan pembantu dalam formulasi [44, 45]. Kedua, telah terbukti bahwa vaksin BCG yang diberikan kepada neonatus menyebabkan granulopoiesis darurat yang memperluas kumpulan penyimpanan neutrofil, sehingga melepaskannya dalam jumlah yang lebih besar sebagai respons terhadap infeksi patogen non-vaksin yang sedang berlangsung atau selanjutnya [46], sebuah penjelasan yang masuk akal untuk hal tersebut. efek perlindungan yang kuat dari vaksin BCG yang diberikan saat lahir terhadap semua penyebab kematian selama bulan pertama kehidupan [9]. Ketiga, vaksin dapat menginduksi sel T dengan perlindungan silang yang dapat merespons patogen yang tidak terkait dengan patogen vaksin. Misalnya, pada manusia, sel T CD8+ spesifik virus influenza reaktif silang dapat berkontribusi pada limfoproliferasi pada mononukleosis menular terkait virus Epstein-Barr [47] Mekanisme imunologis yang mendasari perbedaan jenis kelamin dalam efek non-spesifik Vaksinasi belum sepenuhnya dipahami, namun telah diketahui bahwa individu laki-laki dan perempuan mempunyai respon imun yang berbeda terhadap tantangan patogen dan mereka menunjukkan dinamika dan kinetika yang berbeda [48, 49]. Oleh karena itu, hasil berdasarkan jenis kelamin yang berbeda harus diantisipasi [48, 49]. Meskipun masih terdapat sedikit penelitian yang menghubungkan efek imunologis non-spesifik dengan efek heterolog klinis, kini jelas bahwa vaksin mempengaruhi sistem kekebalan dengan cara lain selain menginduksi kekebalan spesifik vaksin. Hal ini menambah masuk akal secara biologis pada studi epidemiologi yang menunjukkan bahwa vaksin dapat mempengaruhi risiko infeksi yang tidak terkait. Pengetahuan baru ini memerlukan evaluasi ulang terhadap kerangka pengujian, persetujuan, dan regulasi vaksin yang ada saat ini.
2 Kesenjangan dalam Praktek Saat Ini
2.1 Penilaian yang Kurang mengenai Pengaruh Vaksin terhadap Penyakit Menular yang Tidak Terkait dan Semua Penyebab Kematian dan Morbiditas
Uji coba fase III saat ini dapat menangkap infeksi yang tidak terkait sebagai AE, namun kejadian seperti itu “tidak diminta” dan dilaporkan hanya jika ada kecurigaan dari peserta penelitian atau peneliti. Jika infeksi yang tidak berhubungan selama masa tindak lanjut menyebabkan kematian atau rawat inap, maka infeksi tersebut akan dianggap sebagai SAE, namun penelitian biasanya tidak dapat mendeteksi perbedaan SAE yang signifikan antar kelompok. Jika terdapat perbedaan yang signifikan secara statistik dalam tingkat SAE antar perlakuan, pedoman tersebut menetapkan bahwa perbedaan tersebut harus ditafsirkan dengan hati-hati kecuali uji coba tersebut dirancang untuk menjawab hipotesis yang telah ditentukan sebelumnya mengenai titik akhir tersebut [1]. Lebih lanjut ditetapkan bahwa masuk akal secara biologis bahwa SAE mungkin terkait dengan vaksinasi harus dipertimbangkan ketika memutuskan perlunya uji coba lebih lanjut sebelum atau sesudah izin untuk menyelidiki dan mengukur potensi risiko [1]. Dengan pandangan saat ini bahwa efek yang ditimbulkan oleh vaksin hanya bersifat spesifik terhadap patogen: jika terdapat perbedaan yang signifikan dalam terjadinya SAE akibat infeksi yang tidak terkait pada kedua kelompok—risiko intervensi lebih rendah atau lebih tinggi dibandingkan risiko pada intervensi kelompok kontrol—hal ini mungkin dianggap hanya kebetulan, karena secara biologis tidak masuk akal bahwa hal ini disebabkan oleh vaksin. Pasca-perizinan, para profesional kesehatan dan masyarakat awam tidak menyadari bahwa infeksi-infeksi yang tidak terkait yang terjadi mungkin berminggu-minggu hingga berbulan-bulan pasca-vaksinasi mungkin berhubungan dengan dampak setelah vaksinasi, sehingga tidak ada atau sangat sedikit laporan mengenai kejadian-kejadian tersebut. Oleh karena itu, dalam program vaksinasi, dimungkinkan untuk memperkenalkan vaksin baru yang mempunyai dampak terhadap infeksi lain serta semua penyebab kematian dan kesakitan—positif atau negatif—tanpa terdeteksi. Sebagai contoh, vaksin campak “titer tinggi” (HTMV) yang diperkenalkan oleh Organisasi Kesehatan Dunia pada tahun 1989 di daerah dengan insiden infeksi campak yang tinggi memberikan perlindungan penuh terhadap campak. Pengenalannya didasarkan pada kemampuannya untuk menginduksi serokonversi dengan adanya antibodi ibu dan kurangnya efek samping bila dibandingkan dengan beberapa ratus anak yang menerima vaksin campak standar dan 63 anak yang tidak divaksinasi [50]. Ketika peneliti independen meneliti efek non-spesifik vaksin dalam uji coba secara acak, membandingkan HTMV dengan vaksin campak standar, HTMV dikaitkan dengan dua kali lipat angka kematian pada individu perempuan dibandingkan dengan vaksin campak standar [51]. Sebagai tanggapannya, Organisasi Kesehatan Dunia menarik HTMV pada tahun 1992 [52], ketika temuan ini telah direplikasi beberapa kali. Hasil meta-analisis yang dilakukan setelahnya [53] menunjukkan bahwa dengan tingkat kematian di Afrika pada saat itu, penggunaan HTMV secara terus-menerus dapat menyebabkan hingga 500,{22}} kelebihan kematian perempuan per tahun di Afrika. Seandainya peneliti independen tidak menilai dampak HTMV terhadap kesehatan secara keseluruhan, dampak negatif non-spesifik dan fatal dari penggunaan HTMV pada individu perempuan kemungkinan besar tidak akan diketahui. Bahkan jika angka kematian yang berlebihan telah diamati, dengan persepsi saat ini mengenai mekanisme vaksin, kemungkinan bahwa pengenalan HTMV akan dikaitkan dengan efek non-spesifik yang fatal, tidak banyak yang dipikirkan, karena vaksin dinilai efektif dan aman. Demikian pula, praktik yang ada saat ini tidak memungkinkan untuk mendeteksi efek menguntungkan yang tidak spesifik dari vaksin.
2.2 Independensi Konteks versus Ketergantungan Konteks
Banyak penelitian menunjukkan bahwa individu perempuan merespons dengan respons antibodi yang lebih kuat tetapi juga memiliki lebih banyak efek samping dibandingkan individu laki-laki [54-57]. Meskipun kekuatan respon imun bervariasi berdasarkan jenis kelamin dan faktor lain seperti usia [55-57] dan garis lintang geografis, praktik klinis saat ini sebagian besar berasumsi bahwa efek vaksin tidak bergantung pada konteks, yaitu bahwa vaksin yang diterapkan dengan benar akan menginduksi penyakit tertentu. perlindungan pada sebagian besar individu. Uji coba fase III seringkali bertujuan untuk memasukkan kedua jenis kelamin, namun seringkali menggunakan kriteria inklusi dan eksklusi yang cukup sempit. Intervensi kesehatan lain yang mungkin mempengaruhi sistem kekebalan tubuh, seperti vaksin lain yang diterima sebelum atau selama masa tindak lanjut, jarang diperhitungkan; vaksin yang diberikan secara bersamaan dapat diselidiki, tetapi hanya untuk mendeteksi apakah terdapat gangguan dalam pembentukan respons imun atau reaktogenisitas yang tidak dapat diterima. Sebaliknya, seperti yang ditunjukkan dalam Pendahuluan, efek non-spesifik dari vaksin sangat bervariasi berdasarkan konteks [8, 20]. Respon imun terhadap suatu vaksin tidak terbatas pada sel B dan T tertentu tetapi dipengaruhi oleh keadaan sistem imun pada saat vaksinasi, termasuk intervensi lain dan faktor eksternal yang mempengaruhi sistem imun. Interaksi seperti ini mungkin tidak dipertimbangkan oleh ahli vaksin, namun sudah dikenal luas dalam bidang farmakologi, dimana merupakan praktik standar untuk mencari interaksi, misalnya, antara obat yang mempengaruhi sitokrom P450 [58]. Efek non-spesifik sangat bergantung pada urutan vaksinasi sementara [8]. Misalnya, vaksin DTP tidak hidup yang diberikan setelah vaksin campak hidup dikaitkan dengan peningkatan semua penyebab kematian pada individu perempuan, sedangkan vaksin campak yang diberikan setelah vaksin DTP dikaitkan dengan penurunan semua penyebab kematian [27 ]. Pengubah efek terkait lainnya termasuk intervensi yang mempengaruhi sistem kekebalan tubuh, seperti suplemen vitamin A, dan penyakit penyerta yang mempengaruhi status kekebalan tubuh. Efek dari suplementasi vitamin A telah terbukti lebih bergantung pada vaksin yang diberikan dibandingkan pada tingkat kekurangan vitamin A, dan sangat bermanfaat bila diberikan pada saat vaksin campak hidup diberikan, namun tidak pada saat itu. dari vaksin DTP non-hidup untuk individu perempuan [59]. Interaksi juga bisa terjadi lintas generasi. Pemberian vaksin kepada ibu dapat mempengaruhi respons non-spesifik anaknya terhadap vaksin, misalnya, vaksinasi BCG secara signifikan lebih bermanfaat bagi anak-anak dari perempuan yang menerima vaksinasi BCG dibandingkan anak-anak dari perempuan yang tidak menerima vaksinasi BCG [60, 61]. Oleh karena itu, praktik yang ada saat ini memiliki dua kelemahan penting: praktik ini tidak menekankan penilaian sistematis terhadap dampak non-spesifik terhadap infeksi yang tidak terkait dan dampak kesehatan secara keseluruhan, dan jarang mempertimbangkan pengubah dampak.
3 Usulan Kerangka Kerja Baru
Untuk mendeteksi apakah suatu vaksin mempunyai efek non-spesifik yang penting dan berdampak terhadap kesehatan secara keseluruhan, kami mengusulkan kerangka kerja baru untuk menguji, menyetujui, dan mengatur vaksin terhadap penyakit yang belum ada vaksinnya (Tabel 1) [Jika ada sudah merupakan vaksin yang disetujui untuk melawan penyakit ini, maka terdapat pertimbangan lain: misalnya, apakah vaksin baru dan vaksin yang disetujui harus dibandingkan secara langsung dalam uji coba secara acak; hal ini masuk akal jika vaksin yang disetujui telah dinilai efek non-spesifiknya].
3.1 Uji Coba Tahap III
• Uji coba harus mencakup populasi target yang diantisipasi, seperti yang telah direkomendasikan, namun tidak selalu diikuti [62]. • Kelompok kontrol sebaiknya hanya diberikan saline, pengobatan netral lainnya, atau tanpa intervensi—bukan vaksin atau bahan pembantu lain yang mungkin memiliki efek non-spesifik, sehingga bukan merupakan kontrol yang sebenarnya [63]. • Uji coba tersebut idealnya, jika memungkinkan, dilakukan dengan populasi penelitian yang cukup besar untuk menyingkirkan, dengan tingkat kepastian yang telah ditentukan, segala risiko besar yang mengakibatkan hasil serius dari vaksin tersebut, seperti meningkatnya semua penyebab kematian atau rawat inap.
Tabel 1 Penilaian keamanan vaksin saat ini dan yang diusulkan
• Tindak lanjut yang sistematis untuk semua gejala harus dilakukan setidaknya selama 12 bulan untuk mencatat semua penyebab hasil kesehatan, dampak non-spesifik (positif dan negatif), dan kemungkinan dampak negatifnya. Semua gejala yang terjadi selama durasi penuh harus diberi kode berdasarkan kategori gejala/penyakit dan berdasarkan jenis kelamin dan usia. Hal ini harus dilaporkan dalam publikasi uji coba dan kepada pihak berwenang dengan rincian yang memadai agar peneliti independen dapat melakukan pengawasan. • Penilaian terhadap kemungkinan biologis harus mencakup kemungkinan bahwa infeksi yang tidak berhubungan atau peningkatan keparahan infeksi dapat disebabkan oleh efek yang tidak spesifik, misalnya infeksi Streptococcus pneumoniae yang terjadi beberapa bulan setelah vaksinasi DTP mungkin merupakan efek dari vaksin. • Efek vaksin yang spesifik maupun non-spesifik harus dianalisis dan dilaporkan, dengan menerapkan prinsip niat untuk mengobati sejak hari pengacakan. • Uji coba vaksin harus mencatat secara sistematis dan melaporkan intervensi lain yang diberikan selama masa tindak lanjut yang mungkin berdampak pada sistem kekebalan tubuh, misalnya jika peserta menerima vaksin lain. Kemanjuran dan keamanan harus dilaporkan sebelum dan sesudah intervensi tambahan tersebut. • Secara paralel, direkomendasikan untuk mencari biomarker yang sesuai untuk efek non-spesifik positif dan negatif. Di masa depan, biomarker tersebut berpotensi berfungsi sebagai sinyal “stop-go” yang sudah ada dalam uji coba fase I/II.
3.2 Pengujian Pasca-Lisensi
Setelah suatu vaksin disetujui, vaksin tersebut harus dialokasikan secara acak untuk memastikan bahwa kelompok besar yang terdiri dari kelompok populasi yang telah divaksinasi dan tidak divaksinasi dapat diikuti dan dibandingkan seiring berjalannya waktu. Hal ini akan memungkinkan deteksi perbedaan kejadian atau tingkat keparahan penyakit lain dan memberikan penilaian terhadap dampak vaksin terhadap kesehatan secara keseluruhan dan efektivitas biayanya. Ada beberapa cara untuk melakukan ini. Salah satu caranya adalah dengan memperkenalkan vaksin baru dalam bentuk uji coba cluster secara acak; unit pengacakan dapat berupa klinik praktik umum, kota, atau wilayah. Percobaan acak berbasis populasi telah dilakukan di Finlandia (64). Alternatifnya, vaksin dapat diberikan secara bertahap, dengan desain bertahap. Misalnya, memulai vaksinasi di suatu wilayah dan secara bertahap, selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun, memperkenalkannya ke wilayah lain. Rancangan akhir penilaian pasca-lisensi (baik dilakukan sebagai uji coba secara acak atau bertahap atau yang lainnya) harus ditriangulasi berdasarkan pengetahuan sebelumnya dari uji coba fase III dan informasi tentang jenis vaksin. . Berdasarkan bukti yang ada saat ini, jika vaksin tersebut merupakan jenis vaksin baru, atau jika vaksin tersebut tidak hidup, maka uji coba secara acak harus dilakukan. Lebih jauh lagi, jika uji coba fase III tidak menunjukkan dampak terhadap semua penyebab mortalitas atau morbiditas yang sejalan dengan apa yang diantisipasi berdasarkan efek vaksin terhadap penyakit target, dan/atau jika biomarker dan/atau studi imunologi yang dikumpulkan mengungkapkan hal yang sama. sinyal peningkatan toleransi imun bawaan, hal ini akan mendorong evaluasi fase IV yang lebih menyeluruh. Yang penting, penilaian pasca-lisensi ini harus mencakup informasi mengenai konteksnya karena, sebagaimana telah disebutkan, dampak suatu vaksin terhadap kesehatan secara keseluruhan bergantung pada faktor-faktor seperti jenis kelamin dan dapat diubah oleh status vaksinasi penerima, oleh vaksin dan intervensi lain. yang diterima penerima selama masa tindak lanjut, dan faktor lain yang dapat mempengaruhi sistem kekebalan. Minimal, sebuah program harus menilai dampak kesehatan secara keseluruhan dari vaksin baru secara terpisah terhadap individu perempuan dan laki-laki. Rekomendasi-rekomendasi ini secara bertahap akan mengarah pada pembentukan basis data pengetahuan global mengenai interaksi vaksin dengan konsekuensi klinis, dan cara untuk mengujinya.
3.3 Pertimbangan Ekonomi
Biaya uji coba vaksin fase III saat ini menjadi tanggung jawab pengembang. Prospek perluasan uji coba fase III untuk melibatkan lebih banyak peserta menimbulkan biaya yang cukup besar. Namun, dengan hasil yang lebih kuat, hal ini dapat mengurangi kebutuhan akan beberapa penelitian pasca-lisensi dan manfaat kesehatan tambahan di luar perlindungan penyakit tertentu dapat mengakibatkan penggunaan vaksin yang lebih luas, yang tentunya didukung oleh pemerintah dan otoritas kesehatan. Oleh karena itu, terdapat potensi kerjasama antara pemerintah dan swasta dalam uji coba vaksin fase III. Evaluasi pasca-lisensi dapat dilakukan dalam bentuk uji coba tahap IV, yang disponsori oleh pengembang yang bermitra dengan pemerintah. Memang benar, akan lebih baik jika pengawasan terhadap evaluasi pasca-lisensi berada dalam yurisdiksi otoritas kesehatan, untuk memastikan keasliannya.
3.4 Pertimbangan Etis
Kerangka kerja yang diusulkan menimbulkan beberapa pertimbangan etis yang penting. Bahkan dalam situasi tanpa vaksin, beberapa orang berpendapat bahwa kelompok kontrol harus melakukan beberapa jenis intervensi. Namun, sebagaimana didukung oleh panel ahli Organisasi Kesehatan Dunia, penggunaan plasebo dalam uji coba vaksin dapat diterima secara etis ketika tidak ada vaksin yang manjur dan aman [65]. Uji coba fase III yang lebih besar dan jangka waktu lebih lama dapat menyebabkan tertundanya peluncuran vaksin baru. Peluncuran vaksin baru secara acak atau bertahap berarti bahwa vaksin tersebut tidak akan tersedia untuk semua orang sejak tanggal persetujuan. Namun, mengingat keterbatasan kapasitas produksi dan lambatnya peluncuran vaksin baru, kerangka kerja yang disarankan tidak hanya realistis tetapi juga mungkin lebih bermanfaat bagi kesehatan masyarakat secara keseluruhan. Kita tidak bisa lagi mengabaikan bukti-bukti yang terkumpul bahwa vaksin mempunyai dampak yang luas terhadap sistem kekebalan tubuh, sehingga menimbulkan risiko infeksi lain, dan pada akhirnya menimbulkan risiko semua penyebab kematian dan kesakitan. Mengabaikan efek non-spesifik vaksin akan menyebabkan vaksin baru meningkatkan semua penyebab kesakitan dan bahkan kematian, sehingga sangat melemahkan kredibilitas program vaksin. Misalnya, pengenalan HTMV akan menyebabkan peningkatan besar angka kematian anak jika efek non-spesifiknya tidak terdeteksi oleh peneliti independen. Ada kekhawatiran bahwa usulan perubahan terhadap kerangka pengujian, persetujuan, dan pengaturan vaksin yang ada saat ini dapat membuka pintu bagi diskusi yang tidak beralasan mengenai keamanan vaksin, sehingga memperkuat gerakan anti-vaksinasi. Namun, dalam pandangan kami, akan sangat merugikan jika gerakan anti-vaksinasi diberi kewenangan untuk mendefinisikan, dan mungkin membatasi, penggunaan metode ilmiah yang baik ke depan. Kami yakin masyarakat akan memahami logika pendekatan yang masuk akal ini, dari segi kesehatan, ilmiah, dan ekonomi. Kemungkinan besar, inisiatif ini akan mengatasi masalah keamanan dan meningkatkan kepercayaan pada otoritas kesehatan untuk mengurangi keraguan terhadap vaksin dan melawan retorika gerakan anti-vaksinasi.
Bubuk Cistanche
4. Kesimpulan
Saat ini, terdapat kerangka kerja yang dikembangkan dengan baik untuk menguji, menyetujui, dan mengatur vaksin. Namun, berdasarkan apa yang kita ketahui saat ini, kita belum melakukan pengujian vaksin secara optimal sebelum diperkenalkan. Ada semakin banyak bukti bahwa vaksin mempunyai dampak luas pada sistem kekebalan tubuh dan risiko infeksi yang tidak terkait. Untuk mengoptimalkan manfaat vaksin, mengurangi kemungkinan bahaya, dan menjaga kepercayaan masyarakat, penting untuk mendokumentasikan bahwa vaksin tertentu mempunyai efek menguntungkan terhadap kesehatan secara keseluruhan. Dengan makalah ini, kami berharap dapat memulai diskusi tentang cara terbaik untuk mencapai hal ini.
Referensi
1. SIAPA. Pedoman evaluasi klinis vaksin: ekspektasi peraturan; 2017. Laporan Teknis WHO Seri 1004, Lampiran 9, 2017. Tersedia di https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-web-annex-9
2. Onakpoya IJ. Efek samping yang jarang terjadi dalam uji klinis: memahami aturan tiga. Med Berbasis BMJ Evid. 2018;23(1):6.
3. Peter G. Smith, Richard H. Morrow, David A. Ross (Eds) Uji coba lapangan intervensi kesehatan: sebuah kotak peralatan. Oxford: Pers Universitas Oxford; 2015
4. Mayr A. Memanfaatkan efek samping positif dari vaksinasi cacar. J Vet Med B Menularkan Dis Vet Kesehatan Masyarakat. 2004;51(5):199–201.
5. Calmette A. Vaksinasi preventif tuberkulosis dengan BCG. Proc R Soc Med. 1931;24(11):1481–90.
6.Voroshilova MK. Potensi penggunaan enterovirus nonpatogenik untuk mengendalikan penyakit manusia. Prog Med Virol. 1989;36:191–202.
7. Aaby P, Benn CS. Mengembangkan konsep efek menguntungkan nonspesifik dari vaksin hidup dengan studi epidemiologi. Infeksi Mikrobiol Clin. 2019;25(12):1459–67.
8. Teknologi Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Vac: saatnya mengubah paradigma? Lancet Menginfeksi Dis. 2020;20(10):e274–83.
9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB, dkk. BCG-Denmark dini dan kematian neonatal di antara bayi dengan berat badan<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90.
10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel H, dkk. Vaksinasi Bacille Calmette Guérin segera untuk neonatus yang memerlukan perawatan perinatal di bangsal bersalin di Guinea-Bissau: uji coba terkontrol secara acak. J Menginfeksi Dis. 2021;224(11):1935–44.
11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H, dkk. Efek non-spesifik yang diinduksi BCG pada penyakit menular heterolog pada neonatus Uganda: uji coba terkontrol secara acak tanpa penyelidik. Lancet Menginfeksi Dis. 2021;21(7):993–1003.
12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A, dkk. Efek non-spesifik dari vaksin campak standar pada usia 4,5 dan 9 bulan terhadap kematian anak: uji coba terkontrol secara acak. BMJ. 2010;341:c6495.
13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL, dkk. Pengaruh dosis kedua vaksin campak pada usia 18 bulan terhadap kematian yang tidak disengaja dan rawat inap di Guinea-Bissau: analisis sementara dari uji coba terkontrol secara acak. Klinik Menginfeksi Dis. 2022;75(8):1370–8.
14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S, dkk. Pengaruh vaksin polio oral saat lahir terhadap kematian bayi: uji coba secara acak. Klinik Menginfeksi Dis. 2015;61(10):1504–11.
15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi M, dkk. Dua uji coba acak mengenai pengaruh Bacillus Calmette-Guérin strain Rusia saja atau dengan vaksin polio oral terhadap kematian neonatal pada bayi dengan berat badan<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202.
16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C, dkk. Pengaruh vaksinasi campak dua dosis dini terhadap kematian anak dan modifikasi antibodi campak ibu di Guinea-Bissau, Afrika Barat: uji coba terkontrol acak berlabel terbuka dengan pusat tunggal. Kedokteran Eklinis. 2022;49: 101467.
17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A, dkk. Percobaan acak di dua pusat mengenai dosis awal tambahan vaksin campak: efek terhadap kematian dan tingkat antibodi campak. Klinik Menginfeksi Dis. 2018;66(10):1573–80.
18. Curtis N. Vaksinasi BCG dan semua penyebab kematian neonatal. Pedi atr Menginfeksi Dis J. 2019;38(2):195–7.
19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC, dkk. Apakah vaksin polio oral mempunyai efek non-spesifik terhadap semua penyebab kematian? Eksperimen alami dalam uji coba terkontrol secara acak terhadap vaksin campak dini. BMJ Terbuka. 2016;6(12): e013335.
20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Efek non-spesifik yang menguntungkan dari vaksin hidup terhadap COVID-19 dan infeksi lain yang tidak terkait. Lancet Menginfeksi Dis. 2023;23(1):e34-42.
21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Apakah difteri-tetanus-pertusis (DTP) berhubungan dengan peningkatan angka kematian pada perempuan? Sebuah meta-analisis yang menguji hipotesis efek non-spesifik diferensial jenis kelamin dari vaksin DTP. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016;110(10):570–81.
22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS, dkk. Pemberian bersama vaksin campak hidup dan demam kuning serta vaksin pentavalen yang tidak aktif dikaitkan dengan peningkatan angka kematian dibandingkan dengan vaksin campak dan demam kuning saja. Sebuah studi observasional dari Guinea-Bissau. Vaksin. 2014;32(5):598–605.
23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM, dkk. Vaksinasi hepatitis B dikaitkan dengan angka kematian perempuan yang lebih tinggi dibandingkan laki-laki di Guinea-Bissau: sebuah studi observasional. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086–92.
24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C, dkk. Peningkatan rasio kematian perempuan-laki-laki terkait dengan vaksin polio dan difteri-tetanus-pertusis yang tidak aktif: pengamatan dari uji coba vaksinasi di Guinea-Bissau. Pediatr Menginfeksi Dis J. 2007;26(3):247–52.
25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N, dkk. Kampanye imunisasi nasional dengan vaksin polio oral mengurangi semua penyebab kematian: sebuah eksperimen alami dalam tujuh uji coba acak. Kesehatan Masyarakat Depan. 2018;6:13.
26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S vaksin malaria dan peningkatan angka kematian pada anak perempuan. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.
27. Higgins JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K, Christensen H, dkk. Asosiasi BCG, DTP, dan vaksin yang mengandung campak dengan kematian anak: tinjauan sistematis. BMJ. 2016;13(355): i5170.
28. Aaby P, Ravn H, Benn CS. Tinjauan WHO mengenai kemungkinan efek nonspesifik dari vaksin difteri-tetanus-pertusis. Pedi atr Menginfeksi Dis J. 2016;35(11):1247–57.
29. PE Baik, Smith PG. "Efek vaksin yang tidak spesifik": wawasan analitis yang penting, dan perlu diadakannya lokakarya. Trop Med Int Kesehatan. 2007;12(1):1–4.
30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A, dkk. Vaksinasi terhadap cacar dan tuberkulosis dikaitkan dengan kelangsungan hidup jangka panjang yang lebih baik: studi kasus kohort di Denmark tahun 1971–2010. Epidemiol Int J. 2017;46(2):695–705.
31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, dkk. Asosiasi vaksinasi BCG pada masa kanak-kanak dengan diagnosis kanker berikutnya: uji klinis lanjutan selama 60-tahun. JAMA Netw Terbuka. 2019;2(9): e1912014.
32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Vaksin hidup terhadap campak, gondok, dan rubella dan risiko masuk rumah sakit untuk infeksi yang tidak ditargetkan. JAMA. 2014;311(8):826–35.
33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Risiko rawat inap penyakit menular yang tidak ditargetkan di antara anak-anak AS setelah vaksin yang tidak aktif dan hidup, 2005–2014. Klinik Menginfeksi Dis. 2017;65(5):729–37.
34. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Imunitas terlatih: memori untuk pertahanan tubuh bawaan. Mikroba Inang Sel. 2011;9(5):355–61.
35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, dkk. Bacille Calmette-Guerin menginduksi perlindungan nonspesifik yang bergantung pada NOD2-dari infeksi ulang melalui pemrograman ulang epigenetik monosit. Proc Natl Acad Sci AS. 2012;109(43):17537–42.
36. Seni RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, dkk. Vaksinasi BCG melindungi terhadap infeksi virus eksperimental pada manusia melalui induksi sitokin yang berhubungan dengan kekebalan terlatih. Mikroba Inang Sel. 2018;23(1):89-100.e5.
37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M, dkk. Hasil infeksi malaria pada manusia yang terkendali setelah vaksinasi BCG. Nat Komuni. 2019;10(1):874.
38. van Pufelen JH, Novakovic B, van Emst L, Kooper D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH, dkk. BCG intravesika pada pasien dengan kanker kandung kemih invasif non-otot menginduksi kekebalan yang terlatih dan menurunkan infeksi saluran pernapasan. J Imun Kanker. 2023;11(1): e005518.
39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard A, van Crevel R, Benn CS, dkk. Efek berlawanan dari Vaccinia dan Vaccinia Ankara yang dimodifikasi pada kekebalan terlatih. Eur J Clin Mikrobiol Menginfeksi Dis. 2019;38(3):449–56.
40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ, dkk. Kekebalan terlatih diinduksi pada manusia setelah imunisasi dengan vaksin COVID-19 vektor adenoviral. J Clin Investasikan. 2023;133(2): e162581.
41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P, dkk. Efek imunologis yang berinteraksi, nonspesifik, dari vaksinasi polio yang diinaktivasi Bacille Calmette-Guerin dan tetanus-difteri-pertusis: percobaan eksploratif dan acak. Klinik Menginfeksi Dis. 2020;70(3):455–63.
42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT, dkk. Efek imunologi non-spesifik non-vaksin yang berbeda jenis kelamin dari vaksinasi difteri-tetanus-pertusis dan campak. Klinik Menginfeksi Dis. 2016;63(9):1213–26.
43. Blok BA, Seni RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS, dkk. Efek diferensial dari vaksin BCG terhadap respon imun yang disebabkan oleh vaksinasi demam tifoid polisakarida vi: uji coba acak eksploratif. Eur J Clin Mikrobiol Menginfeksi Dis. 2020;39(6):1177–84.
44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C, dkk. Lanskap imunitas epigenomik dan transkripsional sel tunggal terhadap vaksinasi influenza. Sel. 2021;184(15):3915-35. e21.
45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilic G, Zoodsma M, Liu Z, dkk. Induksi kekebalan terlatih melalui vaksinasi influenza: dampak terhadap COVID-19. Patog PLoS. 2021;17(10): e1009928.
46. Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R, dkk. Granulopoiesis darurat yang dipicu oleh vaksinasi BCG memberikan perlindungan cepat dari sepsis neonatal. Kedokteran Terjemahan Sains. 2020;12(542):eaax4517.
47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K, dkk. Sel T CD8+ spesifik virus influenza reaktif silang berkontribusi terhadap limfoproliferasi pada mononukleosis menular terkait virus Epstein Barr. J Clin Investasikan. 2005;115(12):3602–12.
48. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Perbedaan jenis kelamin dan gender dalam hasil vaksinasi sepanjang hidup. Biol Pengembang Sel Annu Rev. 2017;6(33):577–99.
49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek NE, Marriott I, Marchant A, Selin L, dkk. Perbedaan jenis kelamin dalam efek vaksin yang spesifik dan tidak ditargetkan. Vaksin. 2011;29(13):2349–54.
50. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER, dkk. Imunisasi bayi usia enam bulan dengan dosis vaksin campak Edmonston-Zagreb dan Schwarz yang berbeda. N Engl J Med. 1990;322(9):580–7.
51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J, dkk. Perbedaan angka kematian berdasarkan jenis kelamin setelah imunisasi campak dosis tinggi di pedesaan Senegal. Organ Kesehatan Dunia Banteng. 1994;72(5):761–70.
52. Program Perluasan Imunisasi (EPI). Keamanan vaksin campak titer tinggi. Epidemiol Mingguan Rek. 1992;67(48):357–61.
53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F, dkk. Kematian anak setelah imunisasi campak standar, titer sedang atau tinggi di Afrika Barat. Epidemiol Int J. 1996;25(3):665–73.
54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Seks biologis mempengaruhi kemanjuran vaksin dan perlindungan terhadap influenza pada tikus. Proc Natl Acad Sci AS. 2018;115(49):12477–82.
55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H, dkk. Efek usia dan indeks massa tubuh berdasarkan jenis kelamin terhadap respons antibodi terhadap vaksin influenza musiman pada petugas layanan kesehatan. Vaksin. 2022;40(11):1634–42.
56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M, dkk. Asosiasi kelemahan, usia, dan jenis kelamin biologis dengan sindrom pernapasan akut parah yang disebabkan oleh vaksin virus corona 2 messenger RNA pada orang dewasa yang lebih tua. Klinik Menginfeksi Dis. 2022;75(Tambahan_1):S61–71.
57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L, dkk. Perubahan terkait usia dalam dampak steroid seks terhadap respons vaksin influenza pada pria dan wanita. Vaksin NPJ. 2019;4:29.
58. Ogu CC, Maxa JL. Interaksi obat akibat sitokrom P450. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000;13(4):421–3.
59. Benn CS, Aaby P, Seni RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. Sebuah teka-teki: mengapa suplementasi vitamin A tidak selalu menurunkan angka kematian meskipun kekurangan vitamin A dikaitkan dengan peningkatan angka kematian. Epidemiol Int J. 2015;44(3):906–18.
60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT, dkk. Vaksinasi BCG saat lahir dan tingkat rawat inap karena infeksi hingga usia 15 bulan pada anak-anak Denmark: uji coba klinis multisenter secara acak. J Pediatric Menginfeksi Dis Soc. 2019;8(3):213–20.
61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H, dkk. Perawatan ibu: Bekas luka akibat vaksin Bacillus Calmette-Guerin (BCG) pada ibu meningkatkan kelangsungan hidup anak mereka yang terkena bekas luka vaksin BCG. J Pediatr Menginfeksi Dis Soc. 2020;9(2):166–72.
62. Doshi P. Akankah-19 vaksin COVID menyelamatkan nyawa? Uji coba saat ini tidak dirancang untuk memberi tahu kita. BMJ. 2020;371: m4037.
63. Byberg S, Benn CS. Penggunaan plasebo dalam uji coba vaksin: hati-hati saat menggunakan vaksin aktif sebagai plasebo. Vaksin. 2015;35(9):1211.
64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H, dkk. Efektivitas langsung dan tidak langsung 10-vaksin konjugat pneumokokus valensi terhadap pembawa dalam uji coba cluster secara acak. Pediatr Menginfeksi Dis J. 2017;36(12):1193–200.
65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, dkk. Penggunaan plasebo dalam uji coba vaksin: rekomendasi panel ahli WHO. Vaksin. 2014;32(37):4708–12.
