Hipotermia yang Dipicu Oleh Oxcarbazepine Setelah Iskemia Otak Depan Sementara Mengerahkan Perlindungan Saraf Terapeutik Melalui Potensi Reseptor Sementara Vanilloid Tipe 1 dan 4 pada Gerbil Bagian 1

Abstrak:

Dalam penelitian ini, kami menyelidiki efek neuroprotektif pengobatan pasca-iskemik dengan oxcarbazepine (OXC; senyawa antikonvulsan) terhadap cedera iskemik yang disebabkan oleh iskemia otak depan sementara dan mekanismenya pada gerbil.

Oxcarbazepine adalah obat yang digunakan untuk mengobati penyakit mental seperti depresi dan kecemasan. Banyak orang khawatir mengonsumsi oxcarbazepine akan merusak ingatan mereka. Namun, apakah kekhawatiran ini beralasan?

Pertama, kita harus memahami bahwa pembentukan memori merupakan proses kompleks di otak manusia. Neuron di otak mengkomunikasikan informasi antar bahan kimia untuk mencapai fungsi berpikir dan memori. Oxcarbazepine bekerja dengan cara mengurangi pengaruh bahan kimia di otak yang disebut serotonin, sehingga meningkatkan keadaan emosi pasien. Obat ini tidak secara spesifik ditujukan pada fungsi memori masyarakat, sehingga dalam praktik klinis umumnya tidak menimbulkan efek buruk pada memori masyarakat.

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pasien yang menggunakan oxcarbazepine untuk mengobati penyakit mental seperti depresi dan kecemasan sering kali mengalami peningkatan fungsi memori. Peningkatan ini mungkin terkait dengan peningkatan emosi mereka, karena stabilitas emosi juga dapat meningkatkan kemampuan memori mereka dalam pekerjaan dan kehidupan.

Tentu saja, ini tidak berarti bahwa kita harus menggunakan oxcarbazepine sesuka hati untuk meningkatkan daya ingat kita. Menggunakan obat-obatan tersebut di bawah anjuran dokter dan meminumnya sesuai dosis dan petunjuk penggunaan obat dapat mengurangi dampak negatifnya terhadap kesehatan. Cara yang lebih baik adalah meningkatkan daya ingat dan kesehatan Anda secara keseluruhan melalui metode pertumbuhan nyata seperti melatih otak dan mempertahankan kebiasaan hidup yang baik.

Singkatnya, oxcarbazepine tidak berdampak buruk pada ingatan orang normal. Dalam pengobatan klinis, ini dapat membantu beberapa pasien meringankan penyakit mental seperti depresi dan kecemasan serta dapat membantu meningkatkan fungsi memori mereka. Namun kita harus menggunakannya dengan bijak dan hati-hati, menggunakannya di bawah anjuran dokter, dan menggunakan metode lain untuk meningkatkan daya ingat dan kesehatan kita. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat kita, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat kita secara signifikan karena Cistanche merupakan pengobatan tradisional Tiongkok yang memiliki banyak efek unik, salah satunya adalah meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche berasal dari berbagai bahan aktifnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll, yang dapat meningkatkan kesehatan otak dalam berbagai cara.

Klik suplemen tahu untuk meningkatkan daya ingat

Iskemia transien diinduksi di otak depan dengan oklusi kedua arteri karotis komunis selama 5 menit dalam kondisi normotermik (37 ± 0.2 ◦C). Gerbil iskemik diobati dengan kendaraan, hipotermia (pendinginan seluruh tubuh; 33. 0 ± 0.2 ◦C), atau 200 mg/kg OXC.

Perawatan pasca-iskemik dengan kendaraan dan hipotermia masing-masing gagal melemahkan dan memperbaiki hiperaktif akibat iskemia dan gangguan kognitif (penurunan memori spasial dan jangka pendek). Namun, pengobatan pasca-iskemik dengan OXC secara signifikan melemahkan hiperaktif dan gangguan kognitif, menunjukkan bahwa pengobatan OXC secara signifikan menurunkan suhu tubuh (hingga sekitar 33 ◦C).

Ketika hipokampus diperiksa secara histopatologis, sel-sel piramidal (neuron utama) mati (hilang) di subbidang Cornu Ammonis 1 (CA1) dari gerbil yang diobati dengan kendaraan dan hipotermia pada Hari ke 4 setelah iskemia, tetapi sel-sel ini disimpan dalam gerbil yang diobati dengan OXC .

Pada gerbil yang diobati dengan OXC setelah iskemia, ekspresi potensial reseptor transien vanilloid tipe 1 (TRPV1; salah satu saluran kation potensial reseptor sementara) meningkat secara signifikan di wilayah CA1 dibandingkan dengan gerbil yang diobati dengan kendaraan dan hipotermia.

Singkatnya, hasil kami menunjukkan bahwa hipotermia yang diinduksi OXC setelah iskemia otak depan sementara secara efektif melindungi terhadap cedera reperfusi iskemia melalui peningkatan ekspresi TRPV1 di wilayah gerbil hippocampal CA1, yang menunjukkan bahwa TRPV1 terlibat dalam hipotermia yang diinduksi OXC.

Kata Kunci : obat antiepilepsi; pengartian; hipokampus; iskemia-reperfusi; sel piramidal; saluran kation potensial reseptor sementara

1. Pendahuluan

Suhu tubuh dapat mempengaruhi hasil iskemia otak [1-3]. Hipotermia adalah salah satu terapi yang tersedia untuk stroke, sebagaimana dievaluasi berdasarkan kriteria Meja Bundar Industri Akademik Terapi Stroke [4].

Efek neuroprotektif dari hipotermia telah ditetapkan dalam model eksperimental [5,6]. Meskipun mekanisme pasti bagaimana hipotermia melindungi terhadap kematian sel saraf tidak diketahui, hipotermia kemungkinan besar bekerja pada beberapa jalur yang pada akhirnya mencegah kematian sel saraf [7,8]. Dalam sebagian besar studi klinis, hipotermia disebabkan oleh pendinginan permukaan tubuh.

Sayangnya, metode pendinginan paksa ini lambat dan tidak praktis. Dibutuhkan beberapa jam untuk mencapai target suhu inti tubuh, dan harus dipantau secara ketat untuk memastikan bahwa suhu target tercapai [9].

Baru-baru ini, metode penggunaan agen untuk terapi stroke telah disarankan sebagai cara untuk mengurangi suhu inti tubuh lebih efisien dan cepat dibandingkan pendinginan permukaan [10-12].

Dengan demikian, penggunaan hipotermia yang diinduksi oleh agen dapat membantu mengatasi hambatan yang disebutkan di atas. Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa obat antiepilepsi memiliki efek menguntungkan untuk melawan kerusakan saraf akibat kerusakan otak yang diinduksi secara eksperimental, seperti stroke iskemik, perdarahan intraserebral, dan cedera otak traumatis [13 –15].

OXC adalah senyawa antikonvulsan yang umum digunakan dalam pengobatan epilepsi [16]. Mekanisme hebat OXC dilaporkan menghambat saluran natrium yang bergantung pada tegangan [17].

Selain itu, OXC memberikan efek menguntungkan dengan mencegah pelepasan glutamat ekstraseluler dan mengubah depolarisasi berulang [18]. Lebih lanjut, OXC mengurangi masuknya Ca2+ melalui blokade saluran sinaptik Ca2+ pada irisan hipokampus tikus [19].

Secara khusus, kami baru-baru ini melaporkan bahwa pengobatan OXC setelah iskemia otak depan sementara pada gerbil memberikan perlindungan saraf terhadap cedera iskemik dengan mengaktifkan jalur pertahanan Nrf2 [20].

Namun, mekanisme efek neuroprotektif OXC terhadap kerusakan iskemik masih belum jelas. Telah dilaporkan bahwa saluran kation potensial reseptor transien (saluran TRP) sangat penting dalam pengaturan suhu [21,22].

Di antara anggota saluran TRP, potensi reseptor transien vanilloid tipe 1 (TRPV1), yang juga disebut reseptor capsaicin-vanilloid-1, diekspresikan secara luas di sistem saraf pusat (SSP) [23,24] dan berperan penting peran dalam termoregulasi [25-27].

Selain itu, TRPV4, sebagai saluran kation non-selektif, merespons rangsangan mekanis, termal, dan kimia [28,29].

Meskipun terdapat bukti yang menunjukkan bahwa TRPV memiliki peran fisiologis yang beragam dalam SSP, hanya sedikit yang diketahui mengenai peran patofisiologinya dalam gangguan neurologis, terutama pada cedera iskemik serebral.

Oleh karena itu, berdasarkan fungsi TRPV, tujuan penelitian ini adalah untuk menyelidiki efek terapeutik OXC terhadap cedera iskemik dan mekanismenya di hipokampus, yang sangat rentan terhadap cedera iskemia-reperfusi, setelah iskemia otak depan transien (tFI) pada gerbil.

Selain itu, efek terapeutik OXC terhadap cedera iskemik dibandingkan dengan efek pendinginan seluruh tubuh (hipotermia).

2. Hasil

2.1. Suhu Tubuh

Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1, suhu tubuh gerbil yang diberi kendaraan (saline) setelah operasi palsu (kelompok palsu+kendaraan) tidak berubah setelah operasi.

Namun, pada gerbil yang dirawat dengan kendaraan setelah tFI (kelompok kendaraan + tFI), suhu tubuh tiba-tiba meningkat (hingga sekitar 39 ◦C) pada satu dan dua jam setelah tFI dan kemudian menurun secara bertahap (normothermia pada enam jam setelah tFI).

Pada gerbil yang diobati dengan OXC setelah tFI (kelompok tFI+OXC), suhu tubuh menurun secara signifikan (hingga sekitar 33 ◦C) pada satu dan dua jam setelah tFI dan kemudian meningkat secara bertahap (hingga sekitar 35 ◦C pada enam jam setelah tFI): efeknya signifikan secara statistik (p <0.05) bila dibandingkan dengan kelompok kendaraan tFI+ (Gambar 1).

Ingerbil yang diobati dengan hipotermia (HyT, pendinginan seluruh tubuh) (kelompok tFI+HyT), perubahan suhu tubuh serupa dengan yang ditunjukkan pada kelompok tFI+OXC.

Gambar 1. Perubahan suhu tubuh selama enam jam setelah operasi tFI atau sham. Suhu tubuh secara signifikan lebih rendah pada kelompok tFI+HyT dan tFI+OXC jika dibandingkan dengan suhu tubuh pada kelompok tFI+kendaraan.

Panah putih menunjukkan waktu induksi hipotermia dan pengobatan OXC. Batang menunjukkan rata-rata ± SEM (n {{0}} untuk setiap grup; * p < 0,05 vs. grup kendaraan+palsu, # p < 0,05 vs. waktu yang sesuai dari tFI+kendaraan kelompok). BL, garis dasar; OP, operasi (palsu atau membujuk mereka).
2.2. Hiperaktif

Untuk menguji perubahan hiperaktif, tes aktivitas motorik spontan (SMA) dilakukan pada semua kelompok (Gambar 2).

Pada kelompok kendaraan palsu+, jarak tempuh rata-rata adalah 208,4 m. Jarak tempuh rata-rata (masing-masing 211,0 m dan 207,9 m) pada kelompok sham+HyT dan sham+OXC serupa dengan yang ditunjukkan pada kelompok sham+kendaraan.

Namun, pada kelompok tFI+kendaraan dan tFI+HyT, rata-rata jarak tempuh (masing-masing 600,1 m dan 588,4 m) meningkat secara signifikan bila dibandingkan dengan jarak yang ditunjukkan pada kelompok kendaraan palsu. Sebaliknya, gerbil pada kelompok tFI+OXC menempuh jarak yang jauh lebih pendek (239,1) dibandingkan dengan gerbil pada kelompok kendaraan tFI+.

Gambar 2. Tes SMA pada 24 jam setelah palsu atau operasi. Pada kelompok kendaraan tFI+ dan kelompok tFI+HyT, jarak tempuh rata-rata secara signifikan lebih panjang dibandingkan dengan yang dievaluasi pada kelompok kendaraan palsu.

Sebaliknya, pada kelompok tFI+OXC, jarak tempuh rata-rata serupa dengan yang ditunjukkan pada kelompok kendaraan palsu. Batang menunjukkan rata-rata ± SEM (n=7 untuk setiap grup; * p < 0.05 vs.sham+grup kendaraan dan # p < 0,05 vs. waktu yang sesuai dari tFI+grup kendaraan).

2.3. Fungsi Kognitif

2.3.1. Memori Spasial

Untuk menguji perubahan memori spasial, uji labirin lengan radial (RAMT) dilakukan pada semua kelompok (Gambar 3A). Pada satu, dua, dan tiga hari sebelum tFI atau operasi palsu, perubahan jumlah kesalahan tidak berbeda secara signifikan di semua kelompok: temuan ini menunjukkan bahwa semua hewan telah menjalani pra-pelatihan yang sama untuk RAMT.

Pada kelompok allsham, perbedaan jumlah kesalahan yang signifikan tidak ditemukan setiap saat (satu hari, dua hari, tiga hari, dan empat hari) setelah operasi sham.

Di sisi lain, jumlah kesalahan pada kelompok kendaraan tFI+ secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok kendaraan palsu pada Hari ke-1, 2, 3, dan 4 setelah pengoperasian tFI. Selain itu, jumlah yang dievaluasi pada kelompok tFI+HyT serupa dengan jumlah pada kelompok kendaraan tFI+.

Namun, pada kelompok tFI+OXC, jumlah kesalahan secara signifikan lebih rendah dibandingkan yang ditunjukkan pada kelompok kendaraan tFI+.

Gambar 3. (A) Jumlah rata-rata kesalahan dalam RAMT di keenam kelompok pada 72, 48, dan 24 jam sebelum operasi tFI/sham dan 24, 48, 72, dan 96 jam setelah operasi tFI/sham.

Jumlah kesalahan pada kelompok tFI+OXC menurun secara signifikan dari 48 jam setelah tFI bila dibandingkan dengan kendaraan intFI+ tersebut. (B) Waktu latensi (detik) dalam PAT di semua grup pada 24 jam sebelum operasi tFI/sham dan 96 jam setelah operasi tFI/sham.

Waktu latensi yang ditunjukkan pada kelompok tFI+OXC meningkat secara signifikan bila dibandingkan dengan kelompok kendaraan tFI+. Batang menunjukkan rata-rata ± SEM(n=7 untuk setiap grup; * p < 0.05 vs. grup kendaraan palsu+; # p < 0,05 vs. waktu yang sesuai dari tFI +grup kendaraan).

2.3.2. Memori Jangka Pendek

Tes penghindaran pasif (PAT) dilakukan untuk menguji perubahan memori jangka pendek di semua kelompok (Gambar 3B). Satu hari sebelum tFI atau operasi palsu, perbedaan waktu latensi yang signifikan tidak terdeteksi pada semua kelompok: temuan ini menyiratkan bahwa semua gerbil telah menjalani pra-pelatihan yang sama.

Di semua kelompok palsu, waktu latensi dievaluasi pada Hari ke-4 setelah tFI dan serupa dengan yang ditemukan satu hari sebelum tFI. Namun, pada kelompok kendaraan tFI+, waktu latensi yang lebih pendek secara signifikan diperoleh pada Hari 1 setelah tFI.

Selain itu, waktu latensi pada kelompok tFI+HyT serupa dengan waktu latensi pada kelompok kendaraan tFI+. Sebaliknya, waktu latensi yang dievaluasi pada kelompok tFI+OXC diperpanjang secara signifikan dibandingkan dengan yang ditunjukkan pada kelompok kendaraan tFI+.

2.4. Tingkat TRPV1 dan TRPV4

Perubahan tingkat ekspresi TRPV1 dan TRPV4 di wilayah CA1 semua kelompok diperiksa menggunakan teknik Western blot (Gambar 4).

Di semua kelompok palsu, tingkat TRPV1 terdeteksi secara mendasar, dan tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat TRPV1 yang ditemukan di seluruh kelompok palsu (Gambar 4A, B).

Pada kelompok kendaraan tFI+, tingkat TRPV1 dipertahankan hingga dua hari setelah tFI (Gambar 4A, B). Selain itu, pada kelompok tFI+HyT, level TRPV1 tidak berubah secara signifikan hingga dua hari setelah tFI (Gambar 4A, B).

Pada dua kelompok ini, empat hari setelah tFI, terjadi penurunan kadar TRPV1 yang signifikan (masing-masing 37,1% dan 39,8% vs kelompok kendaraan palsu+) (Gambar 4A, B).

Namun, pada kelompok tFI+OXC, kadar TRPV1 meningkat secara signifikan (154,8% vs kelompok kendaraan palsu+) pada 30 menit setelah tFI, dan peningkatan kadar TRPV1 dipertahankan hingga empat hari setelah tFI (Gambar 4A, B).

Gambar 4. (A) Immunoblot yang representatif dari TRPV 1 di semua kelompok pada 30 menit, 12, 24, 48, dan 96 jam setelah operasi TFI atau operasi palsu.

Pada kelompok kendaraan tFI+ dan kelompok tFI+HyT, kadar TRPV1 dan TRPV4 tidak berubah secara signifikan hingga 48 jam setelah tFI, namun kadarnya menurun drastis pada 96 jam setelah tFI dibandingkan dengan kelompok kendaraan palsu yang bersangkutan.

Pada kelompok tFI+OXC, level TRPV1 dan TRPV4 meningkat secara signifikan masing-masing pada 30 menit dan 12 jam, setelah tFI dan peningkatan level dipertahankan hingga 96 jam setelah tFI. (B, C) Kadar protein dinormalisasi menjadi -aktin TRPV1 (B) dan TRPV4 (C).

Batang menunjukkan rata-rata ± SEM (n {{0}} untuk setiap grup; * p < 0,05 vs. grup kendaraan+palsu, # p < 0,05 vs. waktu yang sesuai dari tFI+ kelompok kendaraan).

Tingkat TRPV4 pada dasarnya ditemukan di semua kelompok palsu, dan tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat yang ditemukan di seluruh kelompok palsu (Gambar 4A, C). Pada kelompok tFI+kendaraan dan tFI+HyT, tingkat TRPV4 tidak berubah sampai dua hari setelah tFI (Gambar 4A, C).

Pada kelompok ini, tingkat TRPV4 berkurang secara signifikan (masing-masing 39,8% dan 43,6% vs kelompok kendaraan palsu) pada empat hari setelah tFI (Gambar 4A, C).

Namun, pada kelompok tFI+OXC, kadar TRPV4 meningkat secara signifikan (132,1% vs kelompok kendaraan palsu+) pada 12 jam setelah TFI, dan peningkatan kadar tersebut dipertahankan hingga empat hari setelah tFI (Gambar 4A, C).

For more information:1950477648nn@gmail.com