Seberapa Pentingkah Sintesis Nitric Oxide Bagi Ginjal?

Untuk informasi selengkapnya:ali.ma@wecistanche.com

Bagian : Pensinyalan oksida nitrat dalam regulasi ginjal dan kesehatan kardiometabolik

Mattias Carlström

KLIK DI SINI UNTUK BAGIAN

Modulasi transpor natrium oleh NO (Oksida nitrat)

Homeostasis natrium dan air terutama diatur melalui kerja hormon (yaitu aldosteron dan vasopresin) diginjalserta pensinyalan Ang II dan endotelin. Namun, senyawa endogen lain yang tidak bersirkulasi pada tingkat tinggi, seperti NO (Oksida nitrat), berkontribusi besar pada penanganan natrium dan air melalui mekanisme yang berbeda. Secara umum, TIDAK (Oksida nitrat)menghambat reabsorpsi natrium tubular di sepanjang nefron; Namun, tindakan akut dan kronis NO (Oksida nitrat)di segmen tubular tertentu selama kesehatan dan penyakit memerlukan penyelidikan lebih lanjut. Secara khusus, efek NO (Oksida nitrat) pada reabsorpsi natrium dan cairan di tubulus proksimal diperdebatkan karena interaksi dengan Ang II dan efek bifasik telah dilaporkan. Efek yang berbeda ini dapat dijelaskan oleh pengaturan eksperimental yang berbeda, model dan perbedaan spesies".

Mengingat waktu paruh NO . yang pendek (Oksida nitrat)in vivo, tindakannya terutama dianggap dimediasi melalui pensinyalan autokrin atau parakrin. Namun, TIDAK (Oksida nitrat)mungkin juga bertindak sebagai hormon endokrin, berpotensi melalui heme-NO (Oksida nitrat)sinyal. Seperti dibahas di atas, TIDAK dalamginjaltidak hanya berasal dari eNOS (Sintesis oksida nitrat)dalam pembuluh darah tetapi juga dari epitel tubulus nNOS (Sintesis oksida nitrat)dan berpotensi iNOS (Sintesis oksida nitrat)selama kondisi patologis yang terkait dengan peradangan. Studi awal yang menggunakan pendekatan farmakologis untuk menyelidiki peran spesifik NOS (Sintesis oksida nitrat)-turunan NO (Oksida nitrat)pada fungsi tubular kadang-kadang sulit untuk ditafsirkan karena penghambatan non-selektif NO2 sistemik (Oksida nitrat)peningkatan tekanan darah, penurunan perfusi ginjal, dan mekanisme autoregulasi ginjal yang terpengaruh. Namun, penelitian selanjutnya menggunakan inhibitor farmakologis yang lebih selektif atau pendekatan KO genetik menunjukkan bahwa NOS (Sintesis oksida nitrat)penghambatan dapat mengurangi ekskresi natrium dan cairan tanpa menyebabkan perubahan hemodinamik yang substansial*5.

Sepanjang nefron, sekitar 67 persen dari beban natrium yang disaring diserap kembali di tubulus berbelit-belit proksimal; 25 persen di TAL lengkung Henle;5 persen di tubulus kontortus distal, tubulus penghubung dan tubulus pengumpul awal; dan 3 persen di saluran pengumpul meduler bagian dalam4.nNOS (Sintesis oksida nitrat)dan/atau eNOS (Sintesis oksida nitrat)-turunan NO (Oksida nitrat)telah dilaporkan menghambat pompa natrium-kalium basolateral (Nat/K plus -ATPase) di tubulus proksimal, penukar natrium/hidrogen apikal 3 (NHE3; juga dikenal sebagai SLC9A3) di tubulus proksimal dan TAL lengkung Henle , NKCC2 apikal di TAL lengkung Henle dan saluran natrium epitel apikal (ENaC) di saluran pengumpul kortikal19 (Gbr.4). Meskipun nNOS (Sintesis oksida nitrat)diekspresikan dalam tubulus distal, peran potensialnya dalam memodulasi transporter di bagian nefron ini (misalnya, Nat/Cl-cotransporter (NCC; juga dikenal sebagai SLC12A3)) tidak jelas.

Studi awal yang menggunakan administrasi sistemik NOS (Sintesis oksida nitrat)inhibitor mendukung efek penghambatan NO (Oksida nitrat)pada reabsorpsi natrium tubulus proksimal67. Namun, sebuah studi tahun 2014 menggunakan tubulus proksimal manusia yang terisolasi menunjukkan bahwa Ang II yang bergantung pada dosis merangsang transpor natrium tubular proksimal (seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan aktivitas NHE3 dan Nat'-HCO,-cotransporter basolateral) melalui fosforilasi ERK8 yang dimediasi NO-CGMP . Studi ini juga menunjukkan bahwa pengobatan dengan natrium nitroprusside donor NO mengurangi aktivitas transporter natrium pada tubulus proksimal tikus dan tikus, tetapi memiliki efek sebaliknya pada tubulus proksimal manusia. Penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk memahami alasan perbedaan ini dan untuk mengklarifikasi jika fenomena serupa ada untuk pengangkut lain dan di segmen lain dari nefron. Efek NO pada reabsorpsi tubulus berpotensi bergantung pada konsentrasi dan melibatkan interaksi dengan sistem hormonal pengatur seperti RAAS. Meskipun efek reabsorpsi tubulus proksimal NOon masih diperdebatkan, NO jelas memiliki peran penting dalamginjalfisiologi dan bioaktivitas NO yang dikompromikan dikaitkan denganginjalpenyakitdan gangguan kardiovaskular dan metabolisme terkait7, s,9.

Klik ke toko vitamin Cistanche dan Cistanche untuk penyakit ginjal

Penanganan tabung NO (Oksida nitrat)metabolisme

Seperti disebutkan di atas, TIDAK (Oksida nitrat)dimetabolisme dengan cepat untuk membentuk nitrit dan nitrat, yang terutama diekskresikan olehginjal. Meskipun ekskresi NOx urin sering dilaporkan, pengukuran ini terutama mencerminkan nitrat, yang ditemukan dalam plasma pada konsentrasi hampir 1,000-kali lipat lebih tinggi dan memiliki waktu paruh yang jauh lebih lama daripada nitrit (ty~6h versus,~30min). ); dengan demikian, jauh lebih stabil dalam urin. Karena diet merupakan kontributor utama dari kumpulan nitrat dan nitrit yang bersirkulasi dalam tubuh, akumulasi ekskresi NOx hanya dapat digunakan untuk memperkirakan NOS. (Sintesis oksida nitrat)berfungsi selama pembatasan diet ketat. Lebih-lebih lagi,ginjalNOS (Sintesis oksida nitrat)aktivitas mungkin secara substansial mempengaruhi total ekskresi NOx, setidaknya selama asupan garam yang tinggi. Di antara tikus yang diberi diet garam tinggi, tikus dengan penghapusan nNOS (Sintesis oksida nitrat)di saluran pengumpul memiliki ekskresi NOx sekitar 50 persen lebih rendah daripada kontrol dan mengembangkan hipertensi.

Studi awal pada sukarelawan muda yang sehat menunjukkan bahwa hanya 60 persen dari 15N-nitrat yang diberikan secara oral diekskresikan dalam urin sebagai nitrat dalam waktu 48 jam, dengan jumlah minimal (0.1 persen ) diekskresikan dalam tinja ,101. Sejumlah kecil nitrat berlabel 15N juga diekskresikan sebagai amonia atau urea dalam urin (2-4 persen ) dan feses (0,2 persen ), tetapi penanganan dan/atau pembuangan dosis yang tersisa (36-38 persen ) masih belum jelas. Beberapa nitrat kemungkinan didistribusikan ke kumpulan otot dan eliminasi dari tubuh melalui pernafasan gas nitrogen juga dimungkinkan.

Sebuah studi klinis kecil menunjukkan bahwa sukarelawan sehat denganginjalfungsi(eGFR>60ml/menit/1,73m2)memiliki ekskresi fraksional nitrat yang jauh lebih tinggi (median 16,3 persen ;95 persen CI8.7-22.8)dibandingkan pasien dengan CKD dan eGFR Kurang dari atau sama dengan 30ml/menit/1,73 m²（median 10,3 persen ,95 persen CI96.9-4.4)10.Pada pasien dengan CKD, pembersihan nitrat ginjal berkorelasi positif denganginjalfungsi. Pengurangan ekskresi fraksional nitrat pada pasien dengan penurunan eGFR dikaitkan dengan peningkatan kadar nitrat plasma. Temuan ini mungkin dapat dijelaskan dengan perubahan filtrasi glomerulus dan penanganan tubular nitrat selamapenyakit ginjal, tetapi juga dapat dikaitkan dengan pengurangan NOS (Sintesis oksida nitrat)bioaktivitas yang diturunkan pada pasien dengan CKD, yang menyebabkan pengurangan produksi NO . teroksidasi (Oksida nitrat)metabolit dalam sirkulasi yangginjalmungkin beradaptasi dengan mereabsorbsi lebih banyak atau mensekresi lebih sedikit nitrat.

Sebuah uji coba terkontrol secara acak yang menyelidiki perbedaan jenis kelamin dalam penanganan nitrat ginjal pada orang dewasa (n=231) dengan tekanan darah tinggi melaporkan bahwa selama pembatasan diet nitrat, konsentrasi nitrat urin, jumlah nitrat yang diekskresikan, pembersihan nitrat ginjal dan ekskresi fraksi nitrat secara signifikan lebih rendah pada wanita dibandingkan pada pria13. Namun, TIDAK (Oksida nitrat)hubungan diamati antara konsentrasi nitrat plasma atau ekskresi fraksional nitrat dan GFR pada kedua jenis kelamin. Setelah asupan nitrat diet tinggi selama 5 minggu, ekskresi fraksi nitrat meningkat tajam dan tidak ada perbedaan jenis kelamin dalam penanganan nitrat ginjal yang diamati. Studi ini menunjukkan bahwa reabsorpsi nitrat tubular mungkin lebih tinggi pada wanita daripada pria, tetapi mekanisme yang mendasari memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Dengan tidak adanya pembentukan intrarenal, ekskresi fraksional nitrat berkorelasi linier dengan kadar plasma dan telah dihitung kira-kira 3-10 persen pada anjing dan tikus yang dibius, dengan reabsorpsi utama terjadi di tubulus proksimal4,105. Pada sukarelawan sehat, penghambatan karbonat anhidrase menggunakan acetazolamide menurunkan reabsorpsi tubulus proksimal nitrit dan nitrat dan meningkatkan kandungannya dalam urin, menunjukkan peran mekanisme yang bergantung pada karbonat anhidrase dalam reabsorpsi ini. Bukti menunjukkan bahwa reabsorpsi nitrat juga terjadi di segmen nefron selanjutnya; studi clearance dan stop-flow pada anjing menunjukkan bahwa penghambatan NKCC2 dengan furosemide mengurangi reabsorpsi tubular nitrat dari 97 persen menjadi 87 persen selama penghambatan NOS intrarenal. (Sintesis oksida nitrat)dan dari 90 persen menjadi 84 persen tanpa NOS (Sintesis oksida nitrat)penghambatan1.

Kandidat lain yang mungkin untuk reabsorpsi nitrat adalah pendrin penukar klorida-bikarbonat (juga dikenal sebagai SLC26A4), yang diekspresikan dalam sel interkalasi di tubulus distal, tubulus penghubung, dan saluran pengumpul kortikal8. Studi in vitro telah menunjukkan bahwa ekspresi pendrin berkurang pada saluran pengumpul korteks tikus dan tubulus penghubung dengan adanya NO (Oksida nitrat)donor, dan diregulasi selama penghambatan NOs (Sintesis oksida nitrat)1.Sialin (juga dikenal sebagai SLC17A5) mengangkut nitrat dari plasma ke dalam kelenjar ludah4. Ekspresi pensinyalan apikal yang tinggi telah dilaporkan pada sel tubulus distal1, menunjukkan bahwa pengangkut ini mungkin juga berkontribusi pada reabsorpsi nitrat oleh ginjal.

Sebagian besar pengetahuan saat ini mengenai penanganan tubular nitrat dan nitrit didasarkan pada ekskresi nitrat. Kedua anion ini secara bebas disaring di glomeruli tetapi apakah mekanisme transpor tubular yang serupa ada untuk nitrat dan nitrit di sepanjang nefron tidak diketahui. Studi lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi nitrat dan transporter nitrat pada manusiaginjal. Studi semacam itu tidak hanya akan memajukan pemahaman tentang nitrat-nitrit-NO (Oksida nitrat)jalur dalam kesehatan dan penyakit tetapi berpotensi mengarah pada strategi terapi baru.

Metabolisme NO (Nitric oxide) di ginjal

Pendekatan untuk memulihkan NO (Oksida nitrat)bioaktivitas

Meskipun beberapa dekade penelitian berfokus pada pemahaman NO (Oksida nitrat)biologi dan mengembangkan alat baru untuk meningkatkan bioaktivitas molekul pensinyalan ini dalam berbagai gangguan, terutama dalam sistem kardiovaskular, jumlah aplikasi klinis yang disetujui terbatas. Empat pendekatan utama berpotensi meningkatkan NO (Oksida nitrat)bioaktivitas (Gbr.5). Pertama, meningkatkan atau memulihkan NOS . endogen (Sintesis oksida nitrat)aktivitas, misalnya, dengan suplementasi dengan L-arginin, L-sitrulin, atau BH; menghambat aktivitas arginase; menurunkan tingkat endogen NOS (Sintesis oksida nitrat)inhibitor; merangsang pembentukan hidrogen sulfida (H, S); atau menggunakan obat-obatan seperti statin, aktivator ACE2, agonis reseptor angiotensin II (AT,) tipe-2 dan agonis reseptor Mas yang dapat meredam stres oksidatif dan memfasilitasi eNOS (Sintesis oksida nitrat)pengaktifan. Kedua, pemberian zat yang secara langsung meningkatkan NO (Oksida nitrat)generasi secara independen dari NOS (Sintesis oksida nitrat)sistem, misalnya, NO . yang dihirup (Oksida nitrat)gas atau nitrit anorganik, obat hibrida yang melampirkan NO (Oksida nitrat)-melepaskan sebagian ke agen farmakologis yang ada, meningkatkan pensinyalan H, S, pengobatan dengan nitrat organik, atau suplementasi dengan nitrat atau nitrit anorganik. Ketiga, membatasi NO (Oksida nitrat)metabolisme, misalnya, dengan meredam stres oksidatif dan dengan demikian mencegah pemulungan NO (Oksida nitrat), dan keempat, memfasilitasi jalur pensinyalan hilir, misalnya, menggunakan inhibitor fosfodiesterase, stimulator sGC, atau aktivator sGC. Beberapa pendekatan masa depan yang ada dan menjanjikan untuk meningkatkan NO (Oksida nitrat)pembangkitan dan pensinyalan dibahas di bawah ini.

Terhirup NO (Oksida nitrat)gas

Sejak persetujuan FDA untuk NO . yang dihirup (Oksida nitrat)untuk pengobatan hipertensi pulmonal persisten pada neonatus pada tahun 1999, pendekatan ini telah digunakan secara off-label di berbagai pengaturan klinis. Kekhawatiran ada mengenai penggunaan kronis NO . yang dihirup (Oksida nitrat), terutama pada pasien dengan kegagalan multi-organ, karena risiko pembentukan methemoglobin (karena pengikatan NO (Oksida nitrat)hemoglobin, yang mengurangi kapasitas pembawa oksigennya) dan perkembanganginjalpenyelewengan fungsi. Tinjauan sistematis dan meta-analisis dari uji coba acak menunjukkan bahwa NO (Oksida nitrat)terapi inhalasi meningkatkan risikoakutginjalcedera(AKI) pada pasien dengan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) tetapi tidak pada populasi non-ARDS13. Mekanisme yang mendasari kemungkinan melibatkan modulasi resistensi arteriol pra-dan pasca-glomerulus dan penanganan tubular garam dan air yang berubah, yang didukung oleh penelitian pada hewan dan manusia sebelumnya13.Ginjalfungsidan penanda AKI karenanya harus dipantau secara ketat pada pasien yang membutuhkan NO . inhalasi (Oksida nitrat)terapi.

Nitrat organik

Nitrogliserin (juga dikenal sebagai gliseril trinitrat) melebarkan pembuluh kapasitansi vena, aorta, arteri koroner sedang hingga besar, dan kolateral. Nitrat organik dan senyawa struktural serupa digunakan untuk mengobati angina, infark miokard akut, dan hipertensi berat bahkan sebelum ditemukannya peran NO. (Oksida nitrat)dalam fisiologi4. Penggunaan kronis nitrat organik telah dikaitkan dengan toleransi dan risiko efek samping, termasuk hipotensi dan disfungsi endotel, yang membatasi aplikasi terapeutik mereka.

penghambatan arginase

NOS (Sintesis oksida nitrat)isoform bersaing untuk L-arginin dengan dua enzim lain, arginase, dan arginin metiltransferase, yang mengubah L-arginin menjadi urea dan L-ornitin atau dimetilarginin asimetris (ADMA), masing-masing. ADMA pada gilirannya menghambat NOS (Sintesis oksida nitrat)aktivitas dengan bersaing langsung dengan L-arginin untuk mengikat NOS (Sintesis oksida nitrat), mengarah ke NOS (Sintesis oksida nitrat)memisahkanl5. Ada dua isozim arginase; arginase 1 terutama terletak di sitoplasma hepatosit dan sel darah merah16, sedangkan arginase 2 terletak di mitokondria beberapa jaringan tubuh, dengan kelimpahan tinggi diginjal(Atlas Protein Manusia). Peningkatan aktivitas arginase dan peningkatan kadar ADMA, bersama dengan penurunan NO (Oksida nitrat)sintesis, telah dikaitkan dengan disfungsi endotel dan peningkatan risiko kardiovaskular pada pasien dengan CKD.Penyakit ginjal kronis). Selain itu, penghambatan arginase telah terbukti meningkatkan fungsi endotel mikrovaskular pada pasien dengan penyakit arteri koroner dan T2DM9,1x0.

Studi eksperimental telah menunjukkan bahwa diet nitrat anorganik dapat menurunkan ekspresi dan aktivitas arginase, yang dapat berkontribusi pada efek menguntungkan dari nitrat pada penyakit kardiovaskular dan metabolik21.122. Peningkatan ekspresi dan aktivitas arginase 2 telah dikaitkan denganginjalkegagalan, diabetesginjalpenyakit(DKD), dan nefropati hipertensi, dan efek yang menguntungkan dari penghambatan arginase telah ditunjukkan pada model penyakit ginjal,18. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki potensi manfaat klinis dari pelemahan fungsi arginase pada pasien denganginjalpenyakit.

Hubungan antara penyakit ginjal kronis dan sintesis oksida nitrat

Pembentukan dan pensinyalan H, S

Molekul pensinyalan H, S memiliki banyak kesamaan dengan NO (Oksida nitrat)dan mempengaruhi berbagai fungsi fisiologis, termasuk modulasi sistem kardiovaskular, ginjal, dan metabolisme23-12. H, S dibentuk secara endogen di sebagian besar organ, termasukginjal, melalui reaksi enzimatik dan non-enzimatik24. Stimulasi produksi H, S mungkin meningkatkan NO (Oksida nitrat)-sGC-cGMP-PKGpathway dengan meningkatkan produksi NO dan pensinyalan hilirnya. H, S juga dapat meningkatkan eNOS (Sintesis oksida nitrat)aktivasi melalui mekanisme yang melibatkan mobilisasi Ca2 plus intraseluler dan promosi fosforilasi26127. Selain itu, H, S dapat meningkatkan NO (Oksida nitrat)produksi independen dari NOS (Sintesis oksida nitrat)melalui stimulasi reduksi nitrit yang bergantung pada XOR menjadi NO128.H, Shas juga telah terbukti mengaktifkan sGC dan/atau secara langsung meningkatkan kadar cGMP melalui penghambatan fosfodiesterase. Interaksi dan crosstalk yang terjadi antara sistem pensinyalan NO dan H, S bersifat kompleks dan melibatkan pembentukan spesies hibrida S/N. Pengobatan dengan donor H, S yang melepaskan lambat dikaitkan dengan efek perlindungan pada model hewan kardiovaskular,ginjal, dan penyakit metabolik2-12, tetapi hasil ini menunggu terjemahan klinis lebih lanjut.

Penghambatan fosfodiesterase

cGMP dihidrolisis menjadi guanosin monofosfat (GMP) oleh fosfodiesterase. Sampai saat ini, fosfodiesterase 5 (PDE5), yang diekspresikan dalam berbagai jaringan termasuk sistem kardiovaskular dan ginjal, telah menjadi fokus utama penelitian, tetapi isozim fosfodiesterase lainnya juga telah disarankan untuk memodulasi NO (Oksida nitrat)pensinyalan yang bergantung dan independen cGMP yang dimediasi.

Inhibitor PDE5 memblokir kerusakan cGMP dan dengan demikian menyebabkan peningkatan atau pemanjangan NO (Oksida nitrat)sinyal. Senyawa ini telah terbukti menurunkan tekanan darah dalam studi praklinis dan klinis dan untuk mengerahkanginjaldan efek perlindungan kardiovaskular dalam berbagai model eksperimental IRI, gagal jantung], CKD dan DKD12. PDE5 sangat diekspresikan dalamginjal(di glomeruli, sel mesangial, tubulus kortikal, dan duktus kolektivus medula dalam) danginjal-efek protektif dari inhibitor PDE5 diperkirakan jauh melampaui efek antihipertensinya3.Pada 5/6 tikus yang dinefrektomi, 8 minggu pengobatan dengan inhibitor PDE5 dimulai segera setelah nefrektomi mencegah perkembangan hipertensi dan memperbaikiginjalcederadan proteinuria3. Namun, ini sangat dalamginjalperlindungan hilang jika penghambatan PDE5 dimulai pada tahap selanjutnya (yaitu, 4 minggu setelah nefrektomi) ketika proteinuria sudah terbukti.

Inhibitor PDE5 saat ini disetujui secara klinis untuk pengobatan hipertensi pulmonal, disfungsi ereksi, dan gejala saluran kemih bagian bawah. Namun, temuan klinis praklinis dan awal yang menjanjikan menunjukkan bahwa indikasi terapi tambahan dapat dimungkinkan di masa depan. Sebagai contoh, percobaan fase II menunjukkan bahwa pengobatan sekali sehari dengan inhibitor PDE5 kerja bersama selama 12 minggu menurunkan albuminuria pada 256 pasien dengan DMT2 dan nefropati5. Yang penting, iniginjal-pelindungmemengaruhidiamati meskipun pengobatan simultan dengan RAAS blocker dan independen dari setiap perubahan tekanan darah atau GFR.

KLIK DI SINI UNTUK BAGIAN