Menjelajahi Target Molekuler pada Penyakit Ginjal Diabetik Ⅱ

Target molekuler baru dan pilihan pengobatan

Banyak agen terapi prospektif baru telah dikembangkan, dan beberapa di antaranya telah diuji secara klinis.

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN 25% ECHINACOSIDE CISTANCHE KUALITAS TERBAIK UNTUK FUNGSI GINJAL

Metil bardoksolon

Pengobatan DKDtelah berfokus pada menekan penurunan fungsi ginjal. Bardoxolone methyl adalah agen pertama yang menunjukkan peningkatan GFR dalam uji klinis, yang menarik perhatian.

Bardoxolone metil adalah triterpenoid sintetik yang mengaktifkan faktor transkripsi faktor nuklir eritroid 2-faktor terkait 2 (Nrf2), yang memiliki efek antiinflamasi dan antioksidan. Protein terkait ECH seperti Kelch 1 (Keap1) membentuk kompleks ligase ubiquitin E3 dengan Cul lin3 dan poliubiquitinat Nrf2 di sitoplasma. Dalam kondisi normal, Nrf2 terus terdegradasi. Namun, di bawah tekanan oksidatif, residu sistein reaktif Keap1 dimodifikasi secara langsung, dan aktivitas ligase ubiquitin E3 menurun, yang mengarah pada stabilisasi Nrf2. Nrf2 kemudian bertranslokasi ke dalam nukleus dan berikatan dengan elemen respon antioksidan dengan fibrosarcoma musculoaponeurotic kecil dan menginduksi ekspresi gen targetnya [41]. Nrf2 mengatur ekspresi lebih dari 250 gen, termasuk gen yang mengkode antioksidan dan enzim detoksifikasi fase 2 serta protein terkait, seperti katalase, superoksida dismutase, uridin 5'-difosfogluku ronosiltransferase, NAD(P)H: kuinon oksidoreduktase{{23 }}, heme oksigenase-1, glutamat sistein ligase, glutathione S-transferase, glutathione peroksidase, dan thioredoxin [42]. Metil Bardoxolone menginduksi perubahan konformasi pada Keap1 yang memungkinkan Nrf2 mentranslokasi ke dalam nukleus dan menunjukkan efek anti-inflamasi dan antioksidan. Dilaporkan bahwa Nrf2 menekan respon inflamasi makrofag dengan menghalangi transkripsi sitokin proinflamasi [43]. Metil Bardoxolone juga memblokir jalur NF-κB dengan menekan inhibitor subunit kinase NF-κB [44].

Metil Bardoxolone pertama kali dikembangkan sebagai agen antitumor. Namun, dalam uji klinis untuk keganasan, ditemukan peningkatan eGFR, sehingga penelitiannya diperluas ke area ginjal. Metil Bardoxolone berhubungan dengan faktor anti-inflamasi dan antioksidan; oleh karena itu, kemanjurannya pada DKD dipertimbangkan karena kedua faktor tersebut mempengaruhi perkembangan DKD. Dalam uji klinis BEAM fase 2 (52-Minggu Perawatan Metil Bardoxol satu: Fungsi Ginjal pada CKD/Diabetes Tipe 2), metil bardoxolone secara signifikan meningkatkan eGFR pasien diabetes tipe 2 dan CKD yang eGFRnya 20 hingga 45 mL per menit per 1,73 m2 luas permukaan tubuh [45]. Namun, uji klinis BEACON (Evaluasi Metil Bardoxolone pada Pasien CKD dan Diabetes Melitus Tipe 2: Terjadinya Kejadian Ginjal) fase 3 yang melibatkan pasien dengan diabetes tipe 2 dan CKD stadium 4 dihentikan sebelum waktunya karena tingginya tingkat kejadian kardiovaskular di Amerika. pasien yang menerima bar doxolone metil [46]. Analisis selanjutnya mengungkapkan bahwa peningkatan peptida natriuretik tipe B pada awal dan rawat inap sebelumnya karena gagal jantung merupakan faktor risiko kejadian kardiovaskular yang terkait dengan pengobatan metil bardoxolone [47]. Di Jepang, uji klinis fase 2 lainnya, uji coba TSUBAKI (Studi Fase 2 Bardoxolone Methyl pada Pasien CKD dan Diabetes Tipe 2), dimulai dan hanya mendaftarkan pasien diabetes tipe 2 dan CKD stadium 3-4 tanpa faktor risiko kardiovaskular sebelumnya. [48]. Kelompok metil bardoxolone dalam percobaan tersebut menunjukkan peningkatan signifikan dalam GFR yang diukur dengan pembersihan inulin tanpa adanya kematian kardiovaskular atau kasus gagal jantung. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa metil bardoxolone mungkin merupakan pengobatan yang aman dan efektif untuk pasien DKD dan bebas dari faktor risiko yang relevan. Untuk menguji keamanan dan kemanjurannya dalam jangka panjang, uji coba fase 3, AYAME (Studi Fase 3 Bardoxolone Methyl pada Pasien DenganPenyakit Ginjal Diabetik) uji coba, saat ini sedang berlangsung.

Beberapa uji klinis telah melaporkan bahwa metil bardoxolone meningkatkan albuminuria [49], kemungkinan disebabkan oleh peningkatan GFR [50]. Penurunan reabsorpsi albumin pada tubulus proksimal mengurangi peradangan pada tubulus proksimal, yang mungkin berhubungan dengan peningkatan GFR [49,50]. Namun, masih belum dipahami dengan baik apakah peningkatan GFR dan albuminuria memberikan efek protektif terhadap DKD dalam jangka waktu yang lama. Uji coba AYAME diharapkan dapat memperjelas hal-hal tersebut.

Antagonis reseptor endothelin-1 A

ET-1 adalah peptida vasokonstriktor yang terutama disekresikan dari sel endotel dan bekerja melalui dua jenis reseptor: reseptor ET-A dan ET-B. ET-1 dilaporkan mengkonstriksi arteriol aferen lebih kuat dibandingkan arteriol eferen melalui reseptor ET-A pada model tikus [51]. Aktivasi reseptor ET-A juga berkontribusi terhadap jalur pro-apoptosis, yang menyebabkan hilangnya podosit, albuminuria, dan penghancuran kapiler glomerulus in vivo [52]. ET-1 merusak pembuluh darah menginduksi fibrosis dan meningkatkan infiltrasi sel inflamasi, dan pada sel mesangial, ET-1 menyebabkan proliferasi dan akumulasi matriks ekstraseluler [53]. Oleh karena itu, terdapat hipotesis bahwa antagonis reseptor ET-A mungkin merupakan agen terapi untuk DKD. Namun, ASCEND (Studi Kelompok Paralel Acak, Tersamar Ganda, Terkendali Plasebo, untuk Menilai Pengaruh Antagonis Reseptor Endothelin Avosentan Tepat Waktu terhadap Penggandaan Kreatinin Serum, Penyakit Ginjal Tahap Akhir atau Kematian pada Pasien Diabetes Tipe 2 Uji klinis fase 3 Mellitus dan Diabetik Nefropati) dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan insiden kejadian kardiovaskular pada kelompok avosentan, terutama gagal jantung kongestif dan kelebihan cairan [54]. Avosentan dosis tinggi mungkin tidak cukup selektif terhadap reseptor ET-A dan menghambat reseptor ET-B yang menghambat reabsorpsi natrium di tubulus proksimal dan saluran pengumpul. Berdasarkan hasil tersebut, antagonis dengan efikasi dan selektivitas yang lebih tinggi terhadap reseptor ET-A, atrasentan, diperiksa dalam jangka pendek dan ditemukan dapat mengurangi albuminuria tanpa menyebabkan retensi cairan yang signifikan [55]. Setelah itu, uji klinis atrasentan fase 3 SONAR dimulai [56]. Dalam uji coba SONAR (Studi Nefropati Diabetik Dengan Atrasentan), responden terhadap atrasentan yang mengalami penurunan albu minuria tanpa retensi cairan selama periode label terbuka awal 6-minggu didaftarkan dan diacak. Selama masa tindak lanjut rata-rata 2,2 tahun, atrasentan secara signifikan menurunkan risiko penggandaan penyakitkreatinin serumDanESKDdibandingkan dengan plasebo. Bahkan dengan pendekatan kehati-hatian tersebut, rawat inap di rumah sakit karena gagal jantung lebih tinggi pada kelompok atrasentan, yang menunjukkan perlunya pemantauan yang cermat. Ant-1 reseptor A antagonis memerlukan strategi untuk mengontrol retensi cairan agar penggunaan aman.

Saat ini, spartan, antagonis reseptor angiotensin dan endotelin kerja ganda yang dapat menghambat reseptor ET-A dan reseptor angiotensin II tipe 1 RAS, sedang diselidiki dalam uji klinis fase 3 melawan glomerulosklerosis segmental fokal (DUPLEX [A Randomized, Multicenter, Studi Double-Blind, Paralel, Kontrol Aktif Tentang Pengaruh Sparsentan, Reseptor Endotelin Ganda Dan Penghambat Reseptor Angiotensin, Pada Hasil Ginjal Pada Pasien Dengan Uji Coba Glomerulosklero Segmental Fokus Primer) dan nefritis imunoglobulin A (PROTECT [Studi tentang Efek dan Keamanan Sparsentan dalam Pengobatan Pasien Dengan Nefropati IgA] (percobaan). Ketika tersedia, hasil tersebut mungkin memberikan wawasan tentang strategi untuk mengendalikan retensi cairan.

Pentoxifylline

Pentoxifylline adalah penghambat fosfodiesterase nonspesifik (PDE) yang digunakan secara klinis untuk mengobati penyakit pembuluh darah perifer. Menghambat aktivitas PDE meningkatkan kadar adenosin-3,5-monofosfat siklik dan mengaktifkan protein kinase A, yang menyebabkan penurunan produksi sitokin proinflamasi. Pentoxifylline memodulasi kadar TNF- dan sitokin proinflamasi lainnya, termasuk IL-1, IL-6, interferon, dan molekul lain seperti ICAM1, molekul adhesi sel vaskular 1 (VCAM1), dan protein C-reaktif [ 57]. Efek anti-inflamasinya dapat melindungi terhadap DKD, dan banyak uji klinis menunjukkan bahwa ia memiliki efek terapeutik pada DKD. Percobaan PREDIAN (Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy) pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan CKD G3-4 yang memakai inhibitor RAS standar melaporkan bahwa pengobatan pentoxifylline selama 2 tahun secara signifikan memperlambat penurunan eGFR dan menurunkan albuminuria dan ekskresi TNF- urin [58 ]. Baru-baru ini, sitokin pro-inflamasi TNF- dan penginduksi lemah apoptosis seperti faktor nekrosis tumor dilaporkan mengurangi ekspresi Klotho ginjal yang dimediasi oleh NF-κB pada tikus dan kultur sel (59). Analisis post hoc terbaru dari uji coba PREDIAN juga menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam konsentrasi serum dan urin Klotho [60]. Ini mungkin juga terkait dengan efek pentoxifylline pada ginjal. Uji klinis acak yang lebih besar (Pengidentifikasi pemerintah: NCT03625648) sedang berlangsung untuk memeriksa waktu terjadinya ESKD atau kematian.

Inhibitor kinase pengatur sinyal apoptosis-1

Kinase pengatur sinyal apoptosis (ASK)-1, serin/treonin kinase, adalah kinase pensinyalan hulu dari p38 MAPK dan c-Jun N-terminal kinase (JNK). ASK-1 biasanya terikat dan ditekan oleh thioredoxin, protein antioksidan. Namun, di bawah tekanan oksidatif, tioredoksin teroksidasi berdisosiasi dari ASK-1, mengaktifkannya. Jalur hilir p38 MAPK dan JNK menginduksi sinyal apoptosis, inflamasi, dan fibrotik. Peningkatan aktivasi p38 MAPK di DKD telah ditunjukkan dalam analisis biopsi ginjal manusia [61]. Dalam model tikus knockout DKD eNOS, penghambatan ASK-1 farmakologis menghentikan penurunan progresif GFR dan penurunan albuminuria dengan mengurangi apoptosis dan fibrosis dalam kompartemen glomerulus dan tubulointerstitial dan menjaga kepadatan podosit [61]. Uji klinis fase 2 selonsertib, penghambat ASK-1 selektif, tidak menemukan perbedaan dalam hasil primer, perubahan dari awal eGFR pada minggu ke-48, antara kelompok selonsertib dan plasebo [62]. Namun, penurunan akut eGFR yang tidak terduga terjadi pada 4 minggu pertama pada kelompok selonsertib 18-mg, yang mungkin mengacaukan hasil utama. Efek akut selonsertib pada konsentrasi kreatinin diperkirakan merupakan akibat dari penghambatan protein ekstrusi multi-obat dan toksin 1 dan 2 K. Analisis post hoc mengungkapkan bahwa laju penurunan eGFR antara 4 dan 48 minggu berkurang sebesar 71% untuk { {23}}mg kelompok selonsertib relatif terhadap kelompok plasebo. Efek pada rasio albumin-kreatinin urin tidak dikonfirmasi. Uji klinis MOSAIC (Studi Evaluasi Khasiat dan Keamanan Selonsertib pada Peserta Dengan Penyakit Ginjal Diabetik Sedang hingga Lanjut) fase 2b sedang berlangsung pada pasien diabetes tipe 2 dengan DKD sedang hingga lanjut untuk mengevaluasi apakah selonsertib dapat memperlambat penurunan fungsi ginjal.

Penghambat reseptor kemokin CC 2

Ligan motif Chemokine CC 2 (CCL2), juga dikenal sebagai protein kemoatraktan monosit-1, adalah kemoatraktan untuk monosit, sel T memori, dan sel pembunuh alami yang bekerja dengan mengaktifkan CC chemokine receptor 2 (CCR2) dan CCR4. CCL2 telah disarankan sebagai penanda potensial untuk DKD [63]. Menghambat CCL2 dan CCR2 dengan berbagai metode, seperti antibodi penetral, antagonis reseptor, inhibitor, vaksin DNA, gen mutan, dan oligonukleotida RNA enansiomer, menurunkan albuminuria, kerusakan ginjal, dan peradangan pada model penyakit ginjal eksperimental, termasuk DKD (64). Beberapa metode yang diuji telah berkembang ke uji klinis.

CCX140-B, penghambat selektif CCR2, dilaporkan mengurangi rasio albumin terhadap kreatinin urin setelah 52 minggu pengobatan pada pasien diabetes tipe 2 yang menggunakan penghambat RAS. Dalam uji klinis fase 2, 5 mg CCX140-B mengurangi rasio albumin terhadap kreatinin urin sebesar 16% dibandingkan dengan plasebo tanpa efek samping yang besar. Perubahan eGFR tidak signifikan dibandingkan dengan kelompok plasebo [65].

Penghambatan jalur CCL2/CCR2 bisa menjadi pendekatan terapi yang menjanjikan untuk DKD. Namun, diperlukan lebih banyak penelitian untuk mengevaluasi apakah hal ini dapat menunda atau menghentikan perkembangan DKD.

Janus kinase-1/2 penghambat

Jalur transduser sinyal JAK dan aktivator transkripsi (STAT) terlibat dalam transmisi sinyal seperti sitokin dan kemokin dari ligan ekstraseluler langsung ke nukleus dan menginduksi berbagai respons seluler. Ekspresi beberapa anggota keluarga JAK-STAT meningkat pada ginjal pasien DKD [66]. Selain itu, percobaan praklinis telah menunjukkan bahwa ekspresi berlebih JAK2 spesifik podosit memperburuk cedera ginjal (67), dan model knockdown Stat3 mengurangi albuminuria dan peradangan ginjal pada tikus diabetes (68). Berdasarkan bukti aktivasi JAK-STAT di DKD, uji klinis fase 2 dengan inhibitor baricitinib JAK1/2 dilakukan, dan pengobatan baricitinib selama 24 minggu secara signifikan mengurangi albuminuria [69]. Dengan pengobatan baricitinib, biomarker inflamasi seperti kemokin motif CXC urin 10, CCL2 urin, reseptor faktor nekrosis tumor terlarut plasma 1 dan 2, serum amiloid A, VCAM1, dan ICAM1 menurunkan dosis tergantung dari awal. Pengurangan peradangan lokal mungkin meningkatkan perkembangan DKD. Namun, tidak ada perubahan fungsi ginjal yang dapat diukur dengan kreatinin serum, bersihan kreatinin urin 24-jam, atau eGFR berbasis cystatin C. Selain itu, pada 6 bulan, kelompok baricitinib dosis tinggi mengalami penurunan hemoglobin yang signifikan secara statistik dibandingkan dengan kelompok plasebo, sebagai efek samping yang penting. Anemia mungkin disebabkan oleh penurunan lebih lanjut kerja eritropoietin melalui penghambatan JAK2 pada mereka yang sudah memiliki kadar eritropoietin rendah.

Regulator penting lainnya dari pensinyalan JAK-STAT adalah penekan pensinyalan sitokin (SOCS). Peningkatan ekspresi SOCS menghambat pensinyalan JAK-STAT dan dapat membantu mencegah perkembangan DKD [70].

Stimulator dan aktivator guanylate cyclase yang larut

Siklase guanylate terlarut (sGC) membentuk heterodimer yang terdiri dari dua subunit, dan . Nitrit oksida (NO) mengaktifkan sGC dengan mengikat gugus heme yang ada pada sub unit, menyebabkan peningkatan siklik guanosin monofosfat (cGMP). Peningkatan cGMP meningkatkan vasodilatasi dan menghambat proliferasi otot polos, rekrutmen leukosit, agregasi trombosit, dan remodeling vaskular [71]. NO/cGMP mengatur aliran darah ginjal, dan peningkatan cGMP melebarkan arteriol eferen, yang tampaknya bermanfaat untuk pencegahan kerusakan glomerulus dan glomerulosklerosis. Peningkatan sinyal NO/sGC/cGMP dapat menghambat peradangan ginjal dan fibrosis [72], berpotensi mencegah atau memperlambat perkembangan DKD.

Stimulator dan aktivator sGC berbeda-beda tergantung targetnya. Heme dalam sGC rentan terhadap oksidasi di bawah tekanan oksidatif, yang menghasilkan bentuk sGC bebas heme. Stimulator sGC dan aktivator sGC masing-masing menstimulasi sGC yang mengandung heme dan sGC bebas heme, dengan cara yang tidak bergantung pada NO. Mengaktifkan pensinyalan sGC dengan cinaciguat, sebuah aktivator sGC, secara nyata meningkatkan GFR, kreatinin serum, ekspansi mesangial, dan fibrosis ginjal pada tikus knockout eNOS diabetes yang diinduksi streptozocin [73]. aktivasi sGC oleh cinaciguat memulihkan konten cGMP glomerulus dan mengurangi ekspresi TGF- 1 dan fosforilasi ERK1/2, melemahkan cedera podosit, proteinuria, proliferasi sel glomerulus, dan apoptosis pada model tikus diabetes tipe-1 [74 ]. Dalam uji coba fase 2, praliciguat stimulator sGC tidak mengurangi albuminuria secara signifikan dibandingkan dengan plasebo. Di sisi lain, praliciguat dikaitkan dengan sedikit penurunan tekanan darah, hemoglobin A1c, dan kolesterol, yang dapat mendukung penyelidikan lebih lanjut mengenai praliciguat di DKD [75].

Obat lain dalam studi praklinis

Banyak obat lain yang menargetkan molekul yang terkait dengan patologi DKD sedang dalam pengembangan, dan beberapa di antaranya telah menunjukkan efek yang menjanjikan dalam percobaan pada hewan.

Misalnya, inhibitor faktor prolil hidroksilase (HIF-PH) yang diinduksi hipoksia membalikkan perubahan metabolisme energi yang terjadi pada tahap awal DKD pada tikus dan mencit dan memperbaiki akumulasi glikolisis dan metabolit siklus asam trikarboksilat pada jaringan kortikal ginjal penderita diabetes, yang diperkirakan mempengaruhi perkembangan DKD [76]. Pada model tikus diabetes tipe 2 yang mengalami obesitas, inhibitor HIF-PH meningkatkan sensitivitas insulin, menurunkan albuminuria, dan memperbaiki kerusakan epitel dan endotel glomerulus [77].

Modalitas penghambatan AGE-RAGE memiliki potensi terapeutik, namun kemanjuran klinisnya masih menunggu konfirmasi. Demikian pula, pendekatan yang menargetkan epigenetika, seperti penghambat histon demetilase, penghambat DNA metiltransferase, dan pembungkaman farmakologis mikro RNA sedang diselidiki, dan beberapa di antaranya telah menunjukkan sifat renoprotektif pada percobaan pada hewan.

Kesimpulan

Penghambat RAS telah menjadi pusat pengobatan DKD sejak lama. Uji coba hasil kardiovaskular baru-baru ini terhadap agen penurun glukosa, seperti penghambat SGLT2 dan agonis reseptor GLP-1, telah menetapkan peran renoprotektif dari agen tersebut. Keamanan dan kemanjuran MRA nonsteroid sedang diuji dalam uji klinis besar. Mengungkap patofisiologi DKD dapat memungkinkan identifikasi target terapi baru yang dapat digunakan untuk mencegah atau memperlambat perkembangan DKD.

Referensi

1. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, dkk. Penyakit ginjal diabetik:laporan dari Konferensi Konsensus ADA.Perawatan Diabetes2014;37:2864–2883. 

2. Mogensen CE, Christensen CK, Vittinghus E. Tahapan dalampenyakit ginjal diabetik: dengan penekanan pada stadium baru jadinefropati diabetik.Diabetes1983;32 Tambahan 2:64–78.

3. Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K, dkk. Klasifikasi patologisdari nefropati diabetik.J Am Soc Nefrol 2010;21:556–563.

4. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, dkk. Manifestasi klinispenyakit ginjal di kalangan orang dewasa AS yang menderita diabetes, 1988-2014.JAMA 2016;316:602–610.

5. Tonneijck L, Muskiet MH, Smits MM, dkk. Hiperfiltrasi glomeruluspada diabetes: mekanisme, signifikansi klinis, dan pengobatan. J Am Soc Nefrol2017;28:1023–1039.

6. Chagnac A, Zingerman B, Rozen-Zvi B, Herman-Edelstein M.Konsekuensi hiperfiltrasi glomerulus: peran fisikkekuatan dalam patogenesis penyakit ginjal kronis pada diabetesdan obesitas.Nefron 2019;143:38–42.

7. Brownlee M. Biokimia dan biologi sel molekul diabeteskomplikasi yang berbahaya.Alam 2001;414:813–820. 

8. Rayego-Mateos S, Morgado-Pascual JL, Opazo-Ríos L, dkk.Jalur patogen dan pendekatan terapeutik menargetkan peradanganpada nefropati diabetik.Int J Mol Sci2020;21:3798.

9. Jha JC, Banal C, Chow BS, Cooper ME, Jandeleit-Dahm K. Diabetesdan penyakit ginjal: peran stres oksidatif.Redoks AntioksidanSinyal2016;25:657–684. 10. Garrido AM, Griendling KK. NADPH oksidase dan angiotensin IIsinyal reseptor.Endokrinol Sel Mol2009;302:148–158.

Layanan Pendukung Wecistanche-Ekspor cistanche terbesar di Cina:

Surel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Telp:+86 15292862950

Toko:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop