Endositosis yang Diinduksi Eksitotoksisitas Sebagai Target Potensial Untuk Perlindungan Saraf Stroke Bagian 1

Penurunan sinyal kelangsungan hidup saraf dan kerusakan otak: Stroke adalah penyebab utama kematian di seluruh dunia, penyebab utama kecacatan pada orang dewasa, dan penyebab kedua demensia. Meskipun gangguan ini mempunyai arti penting secara sosial dan ekonomi, dan setelah penelitian intensif, belum ada obat yang efektif yang sampai ke klinik.

Demensia merupakan penyakit neurodegeneratif progresif yang mengakibatkan penurunan fungsi kognitif dan kemampuan melakukan aktivitas sehari-hari secara bertahap akibat kerusakan otak. Manifestasi klinisnya terutama mencakup gejala seperti kehilangan ingatan, gangguan kemampuan berpikir, dan perubahan perilaku.

Ada banyak faktor yang berhubungan dengan kehilangan ingatan, salah satu gejala paling umum pada pasien demensia: berkurangnya “plastisitas”, kegagalan integrasi, gangguan yang menyebabkan kelupaan ingatan, dll. Namun, bukan berarti penderita demensia kehilangan seluruh ingatannya. Sebaliknya, retensi memori bergantung pada jejak memori yang pernah terukir di otak. Meskipun demensia sulit disembuhkan, diagnosis dini dapat membantu mengendalikan perkembangan penyakit dan mengatasi gejalanya. Mempertahankan sikap positif terhadap kehidupan dan menciptakan lingkungan hidup atau aktivitas yang bermakna dan menyenangkan bagi penderita demensia akan melindungi dan meningkatkan daya ingat sampai batas tertentu. Misalnya, berbagai aktivitas seperti membaca, menciptakan karya seni, bersosialisasi, dan jalan-jalan dapat memberikan kondisi mental yang lebih baik bagi pasien sekaligus meningkatkan kemampuannya.

Yang terpenting, kita harus memperlakukan penderita demensia dengan rasa hormat yang sama, kepedulian, dan persahabatan seperti yang kita lakukan pada penyakit lainnya. Keadaan psikologis yang baik dapat secara efektif meringankan gejala dan efek yang secara bertahap memburuk seiring berjalannya waktu, dan membantu keluarga pasien menghadapi dan menangani penyakitnya dengan lebih baik.

Meskipun demensia mempengaruhi ingatan pasien sampai batas tertentu, bukan berarti mereka kehilangan segalanya sepenuhnya. Sikap positif terhadap kehidupan, metode pengobatan yang benar, konsultasi psikologis yang baik, dan persahabatan semuanya dapat membantu pasien meningkatkan daya ingat dan meringankan kondisinya. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche deserticola merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche deserticola berasal dari banyaknya bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak melalui berbagai jalur.

Klik tahu 10 cara meningkatkan daya ingat

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85% dari total kasus).

Kerusakan dalam situasi ini disebabkan oleh oklusi trombotik atau emboli pada arteri serebral yang menyebabkan penurunan aliran darah ke area spesifik parenkim otak, sehingga neuron menjadi sangat sensitif terhadap pengurangan pasokan glukosa dan oksigen.

Oleh karena itu, merupakan prioritas untuk mengembangkan strategi neuroprotektif yang mampu melindungi neuron dari cedera iskemik dan, dengan cara ini, mengurangi kerusakan otak dan kecacatan pasien. Pendekatan yang menjanjikan melibatkan penyelamatan area penumbra di sekitar infark, suatu wilayah yang secara fungsional tidak bersuara namun secara struktural masih utuh.

Namun, neuron di penumbra dapat mengalami proses kematian tertunda yang dikenal sebagai eksitotoksisitas, yang disebabkan oleh stimulasi berlebih dari reseptor glutamat rangsang tipe N-metilD-aspartat (NMDARs).

Peran penting yang dimainkan oleh reseptor ini dalam plastisitas sinaptik, pembelajaran, dan memori, serta fungsi ganda dalam kelangsungan hidup dan kematian neuron (Hardingham dkk., 2002), mendasari kegagalan blokade NMDAR sebelumnya sebagai target terapi pada stroke.

Namun demikian, memantine antagonis NMDAR yang tidak kompetitif dengan afinitas rendah masih mampu meningkatkan fungsi kognitif dan gangguan perilaku pada penyakit Alzheimer sedang hingga berat, suatu kelainan neurodegeneratif yang juga terkait dengan eksitotoksisitas.

Bagaimanapun, untuk pengobatan stroke, kami saat ini sedang menjajaki strategi alternatif seperti penghambatan protein neurotoksik yang bekerja di bagian hilir NMDAR yang terlalu aktif atau diarahkan untuk meningkatkan jalur kelangsungan hidup neuron.

Mengenai hal terakhir, beberapa laboratorium telah memilih untuk menganalisis peningkatan jalur kelangsungan hidup yang bergantung pada neurotropin melalui pengobatan dengan faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) sebagai strategi yang mungkin untuk perlindungan saraf pada stroke, tetapi juga gangguan akut atau kronis lainnya pada sistem saraf pusat. Namun, peringatan potensial dari pendekatan ini adalah bahwa sinyal yang dimediasi oleh BDNF secara dramatis ditumbangkan oleh eksitotoksisitas, sebuah proses yang tidak hanya penting dalam stroke namun, sebagaimana telah disebutkan, juga terkait dengan banyak gangguan neurologis lainnya (Tejeda dan Diaz-Guerra, 2017).

Dalam model stroke dan sampel manusia, eksitotoksisitas menginduksi mekanisme transkripsional dan proteolitik yang sangat terkait dengan degenerasi saraf yang mengubah ekspresi dua isoform otak utama dari reseptor BDNF, tropomyosin-related kinase B (TrkB): reseptor full-length yang aktif secara katalitik (TrkB-FL) dan a reseptor terpotong yang tidak memiliki domain tirosin kinase (TrkB-T1) (Vidaurre et al., 2012; Tejeda et al.,2016).

Meskipun demikian, penelitian terbaru dari kelompok saya menunjukkan bahwa ada kemungkinan untuk mengganggu degradasi TrkB-FL pada stroke dan, dengan cara ini, mengurangi kematian saraf dan kerusakan otak (Tejeda et al., 2019). Menariknya, hasil ini dicapai terutama dengan mencegah endositosis TrkB-FL, yang sangat diinduksi oleh eksitotoksisitas dan mendahului pemrosesan reseptor (Gambar 1).

Dalam perspektif ini, kita akan membahas prospek penggunaan modulasi endositosis yang diinduksi eksitotoksisitas, dan pelestarian selanjutnya dari protein kelangsungan hidup membran, sebagai strategi terapi neuroprotektif untuk gangguan otak akut (stroke, epilepsi, atau trauma) dan gangguan kronis terkait eksitotoksisitas (misalnya, Penyakit Alzheimer, Parkinson, Huntington).

Peran ganda endositosis dalam kelangsungan hidup dan kematian neuron: Endositosis adalah proses fisiologis di mana-mana yang memediasi pengambilan nutrisi, internalisasi reseptor, dan pensinyalan, serta peristiwa penting untuk pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel.

Pada neuron, endositosis diperlukan pada celah sinaptik setelah pelepasan neurotransmitter untuk daur ulang membran dan protein permukaan. Sementara itu, pada membran pascasinaps neuron glutaminergik, endositosis berperan penting dalam pengurangan depresi jangka panjang pada reseptor glutamat permukaan, sebagian besar pada -amino{{2 }}keluarga asam hidroksi-5-metil4-isoksazolpropionat.

NMDAR juga mengalami internalisasi sebagai respons terhadap pengikatan ligan, pematangan sinapsis, atau depresi jangka panjang. Sementara urutan C-terminal subunit GluN2A/B mengarahkan NMDAR yang diendositosis ke endosom daur ulang, motif yang dilestarikan di dekat wilayah juxtamembran GluN1 dan GluN2A/B mendorong reseptor ke endosom akhir dan degradasi (Scott et al., 2004).

Khususnya, perdagangan isoform TrkB juga sangat penting untuk sinyal neurotropin dalam kondisi fisiologis. Setelah pengikatan BDNF, kedua isoform diinternalisasi dengan cepat dan efisien dalam cara yang bergantung pada clathrin dan membentuk endosom pemberi sinyal.

Namun, meskipun TrkB-T1 sebagian besar mendaur ulang kembali ke permukaan sel melalui mekanisme default, daur ulang TrkB-FL kurang efisien, bergantung pada aktivitas tirosin kinase, dan diatur oleh pengikatan protein Hrs (substrat tirosin kinase yang diatur oleh faktor pertumbuhan hepatosit) ke a wilayah juxtamembran reseptor yang terletak di antara domain transmembran dan tyrosinekinase (Huang et al., 2009).

Selain itu, endositosis memainkan fungsi yang dilestarikan secara evolusioner dalam penghancuran sel melalui nekrosis, suatu bentuk kematian yang disebabkan oleh stroke dan penyakit lain yang mempengaruhi sistem saraf pusat (Troulinaki dan Tavernarakis, 2012).

Peningkatan regulasi sementara aktivitas Perspektif Endositik Margarita Díaz-Guerra * telah diamati sejak awal setelah induksi kematian sel yang terkait dengan perubahan homeostasis kalsium yang terjadi seiring degenerasi saraf.

NMDAR adalah saluran kalsium yang efisien dan aktivasi berlebihannya, di antara mekanisme lainnya, sangat mengubah regulasi intraseluler ion ini. Sejalan dengan itu, endositosis meningkatkan ineksitotoksisitas melalui mekanisme yang dimediasi oleh clathrin/dynamin yang mendahului kematian neuron invitro atau dalam model iskemia, di mana neuron yang tertekan namun masih hidup wilayah iskemik telah digambarkan sebagai sangat endositik (Vaslin et al., 2009).

Persilangan antara endositosis dan aktivasi oleh Ca2+ dari proteasecalpain juga telah dijelaskan. Setelah stimulasi berlebihan NMDAR, pembelahan oleh calpain pada substrat yang berbeda memicu berbagai mekanisme neurotoksisitas, khususnya peningkatan kelebihan kalsium, gangguan struktur sel, dan peningkatan sinyal kematian sel melalui degradasi protein antiapoptosis atau yang terlibat dalam sinyal neuroprotektif seperti TrkB-FL (Vidaurre at al., 2012).

Lokalisasi subseluler dari aktivasi calpain saat ini sedang dibahas. Aktivasi lebih disukai di dekat plasma dan membran endosom tetapi juga dapat terjadi di mikrodomain dengan [Ca{0}}] lokal yang tinggi serta kompartemen sel lainnya (mitokondria, nukleus, atau membran Golgi).

Khususnya, beberapa komponen vesikel berlapis clathrin, termasuk dan 2-subunit kompleks protein adaptor2 (AP-2), merupakan substrat calpain dan mengakibatkan hidrolisis pada iskemia eksperimental dan otak pasien penyakit Alzheimer ( Rudinskiye dkk., 2009). Pembelahan protein AP-2 ini telah disarankan sebagai mekanisme untuk mengurangi vesikel berlapis clathrin dan endositosis moderat pada tahap akhir kematian sel nekrotik.

For more information:1950477648nn@gmail.com