Koagulasi, Reseptor yang Diaktivasi Protease, dan Penyakit Ginjal Diabetik: Pelajaran dari Tikus yang Defisiensi ENOS
Feb 02, 2024
Blokade Ganda PAR1 dan PAR2 pada Tikus Diabetes dengan Penurunan eNOS
Kami telah menunjukkan bahwa PAR1 dan PAR2 secara kooperatif berkontribusi terhadap patogenesis DKD (Mitsui dkk. 2020). Dalam penelitian ini, tikus Akita penderita diabetes tipe I jantan heterozigot untuk eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-) digunakan sebagai model DKD. Tikus ini diobati dengan kendaraan, antagonis PAR1 (E5555, 60 mg/kg/hari), antagonis PAR2 (FSLLRY, 3 mg/kg/hari), atau E5555 + FSLLRY selama 4 minggu. Pemberian antagonis PAR1 atau PAR2 saja dapat melemahkan cedera glomerulus, seperti perluasan mesangial dan deposisi kolagen IV, dibandingkan dengan pemberian kendaraan. Efek terapeutik sinergis dari penghambatan PAR1 dan PAR2 diamati, dan rasio albumin terhadap kreatinin urin berkurang secara signifikan ketika PAR1 dan PAR2 diblok dengan E5555 +
Layanan Pendukung Wecistanche-Ekspor cistanche terbesar di Cina:
Surel:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Telp:+86 15292862950
Belanja Untuk Detail Spesifikasi Lebih Lanjut:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-toko
KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN EKSTRAK CISTANCHE ORGANIK ALAMI DENGAN 25% ECHINACOSIDE DAN 9% ACTEOSIDE UNTUK FUNGSI GINJAL
FSLLRY dibandingkan dengan administrasi kendaraan. Lebih jauh lagi, blokade ganda PAR1 dan PAR2 oleh E5555 + FSLLRY secara sinergis memperbaiki cedera histologis, termasuk ekspansi mesangial, infiltrasi makrofag glomerulus, dan deposisi kolagen tipe IV. Tingkat ekspresi gen yang berhubungan dengan peradangan dan fibrosis di ginjal juga berkurang (Tabel 1).
Kami fokus pada efek pro-inflamasi agonis PAR1 dan PAR2 pada sel endotel manusia (Mitsui dkk. 2020). Hasil penelitian menunjukkan bahwa stimulasi dengan agonis PAR1 dan PAR2 secara sinergis meningkatkan tingkat ekspresi mRNA MCP1 dan PAI1. Efek agonis PAR1 dihambat oleh inhibitor NF-κB, sedangkan efek agonis PAR2 dihambat oleh inhibitor NF-kB dan MAPK. Secara kolektif, PAR1 dan PAR2 secara kooperatif berkontribusi terhadap peradangan pembuluh darah dan DKD melalui jalur sinyal yang berbeda (Gbr. 3).
Layanan Pendukung Wecistanche-Ekspor cistanche terbesar di Cina:
Surel:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Telp:+86 15292862950
Belanja Untuk Detail Spesifikasi Lebih Lanjut:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-toko
KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN EKSTRAK CISTANCHE ORGANIK ALAMI DENGAN 25% ECHINACOSIDE DAN 9% ACTEOSIDE UNTUK FUNGSI GINJAL
Kesimpulan
Dalam ulasan ini, kami fokus pada hubungan antara jalur koagulasi protease-PAR dan defisiensi eNOS pada tikus diabetes. Produksi eNOS yang rendah dikaitkan dengan hiperkoagulabilitas dan peningkatan sinyal PAR, yang berbahaya pada DKD. Temuan ini mungkin menunjukkan peran patologisnya pada fase DKD lanjut atau lanjut (misalnya, pada gagal ginjal dan/atau proteinuria masif). Inhibitor FXa oral banyak digunakan untuk mencegah trombosis (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). Penggunaannya dalam pengobatan DKD merupakan pilihan yang menjanjikan. Selain itu, beberapa antagonis PAR1, termasuk atopaxar dan vorapaxar, dapat digunakan dalam terapi antiplatelet untuk mencegah sindrom koroner akut (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). Selain itu, terdapat kemajuan luar biasa dalam pengembangan antagonis PAR2 (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018), dan antagonis ini dapat menjadi pilihan terapi baru untuk mengobati pasien DKD.
Ucapan Terima Kasih
Penelitian ini didukung oleh Gonryo Medical Foundation. Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada Editage (https://www.editage.com) untuk pengeditan bahasa Inggris. Konflik Kepentingan Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Referensi
Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013)
Penyakit ginjal dan peningkatan risiko kematian pada diabetes tipe 2. Selai. sosial. Nefrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018)
Pemodelan nefropati diabetik pada tikus. Nat. Pendeta Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., dkk. (2009) Model tikus nefropati diabetik. Selai. sosial. Nefrol., 20, 2503-2512.
Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Faktor jaringan dan aktivasi bergantung faktor X dari reseptor yang diaktifkan protease 2 oleh faktor VIIa. Proses. Natal. Akademik. Sains. AS, 97, 5255-5260. Chen, D. & Dorling, A. (2009)
Peran penting trombin dalam peradangan akut dan kronis. J. Trombus. Haemost., 7 Tambahan 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Peningkatan aktivitas sintase oksida nitrat endotel menghambat perkembangan nefropati diabetik pada tikus db/ db. Ginjal Int.,
82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., dkk. (2017) Wawasan struktural tentang modulasi alosterik dari reseptor yang diaktifkan protease 2. Nature, 545, 112-115.
