Atenuasi Jantung PI3K P110 Menunda Penuaan Dan Memperpanjang Umur

Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) adalah komponen kunci jalur pensinyalan insulin yang mengontrol metabolisme dan pertumbuhan sel. Mutasi kehilangan fungsi dalam pensinyalan PI3K dan efektor hilir lainnya dari jalur pensinyalan insulin memperpanjang umur berbagai organisme model. Namun, efek umur panjang tampaknya spesifik untuk jenis kelamin dan tikus muda dengan pensinyalan PI3K yang berkurang memiliki peningkatan risiko penyakit jantung. Oleh karena itu, masih sulit dipahami apakah penghambatan PI3K merupakan strategi yang valid untuk menunda penuaan dan memperpanjang rentang kesehatan pada manusia. Kami baru-baru ini menunjukkan bahwa penurunan aktivitas PI3K dalam kardiomiosit menunda pertumbuhan jantung, menyebabkan kontraktilitas subnormal dan kapasitas fungsional kardiopulmoner, serta peningkatan risiko kematian pada usia muda. Sebaliknya, pada tikus tua, pelemahan eksperimental pensinyalan PI3K mengurangi penurunan fungsi jantung yang bergantung pada usia dan memperpanjang umur maksimal, menunjukkan efek bifasik PI3K pada kesehatan jantung dan kelangsungan hidup. Efek anti-penuaan jantung dari penurunan aktivitas PI3K bertepatan dengan peningkatan fosforilasi oksidatif dan membutuhkan peningkatan fluks autofagik. Pada manusia, gagal jantung yang dijelaskan menunjukkan peningkatan pensinyalan PI3K, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan fosforilasi AKT serin/treonin-protein kinase. Oleh karena itu, penargetan PI3K khusus jantung di akhir kehidupan mungkin memiliki potensi terapeutik pada penuaan jantung dan penyakit terkait.

Kata kunci:PI3K, IGF1, pensinyalan insulin, kardiomiopati, gagal jantung, penuaan, autophagy, disfungsi mitokondria

Menurut studi yang relevan,cistancheadalah ramuan umum yang dikenal sebagai "ramuan ajaib yang memperpanjang hidup". Komponen utamanya adalah cistanoside, yang memiliki berbagai efek sepertiantioksidan, antiinflamasi,Danpromosi fungsi kekebalan tubuh. Mekanisme antara cistanche dankulit memutihkanterletak pada efek antioksidan cistancheglikosida. Melanin pada kulit manusia dihasilkan dari oksidasi tirosin yang dikatalisis olehtirosinase, dan reaksi oksidasi membutuhkan partisipasi oksigen, sehingga radikal bebas oksigen dalam tubuh menjadi faktor penting yang mempengaruhi produksi melanin. Cistanche berisicistanoside, yang merupakan antioksidan dan dapat mengurangi pembentukan radikal bebas dalam tubuh, sehingga menghambat produksi melanin.

cistanche para que serve

Klik Suplemen Cistanche Tubulosa

Untuk info lebih lanjut:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

Harapan hidup terus meningkat di seluruh dunia, begitu pula prevalensi dan beban sosial ekonomi dari penyakit kronis yang berkaitan dengan usia. Di antaranya, gangguan kardiovaskular tetap menjadi penyebab utama hilangnya tahun-tahun hidup sehat dan kematian berikutnya. Dengan demikian, mendefinisikan mekanisme molekuler dan seluler yang menentukan laju penuaan jantung diperlukan untuk pengembangan intervensi baru yang dapat meningkatkan hasil penyakit kardiovaskular, di luar penghindaran faktor risiko tradisional. Penghambatan jalur insulin/insulin-like growth factor-1 signaling (IIS) adalah mekanisme yang dilestarikan secara evolusioner untuk menunda penuaan organisme. Mutasi kehilangan fungsi pada komponen kunci jalur IIS memperpanjang umur berbagai organisme, mulai dari ragi hingga hewan pengerat [1, 2]. Namun, besarnya efek anti-penuaan tampaknya bergantung pada jenis kelamin dan latar belakang genetik hewan uji [3]. Karena IIS diperlukan untuk pertumbuhan dan metabolisme normal, penelitian lebih lanjut – pada target druggable dari jalur IIS dan lebih disukai dengan cara spesifik tipe sel – harus menentukan apakah menghambat jalur IIS adalah strategi yang valid dan aman untuk menekan morbiditas di usia lanjut. manusia. Dalam hal ini, tikus tua dengan penurunan aktivitas jantung fosfoinositida 3-kinase (PI3K), efektor hilir utama jalur IIS, menunjukkan fungsi jantung yang terjaga dan ekspresi penanda penuaan yang berkurang [4]. Sebaliknya, tikus muda dengan penekanan PI3K spesifik kardiomiosit lebih rentan terhadap kardiomiopati dilatasi dan iskemik, setidaknya ketika diinduksi pembedahan pada usia muda [5, 6]. Untuk menyelesaikan temuan yang berbeda ini, kami melakukan studi jangka panjang yang komprehensif, di mana kami menilai kesehatan jantung dan kelangsungan hidup dua model tikus transgenik dengan pensinyalan PI3K jantung yang meningkat atau berkurang sepanjang hidup [7].

Kami mengamati bahwa tikus yang menyimpan isoform PI3K p110 yang tidak aktif khususnya dalam miosit jantung (dnPI3K) menunjukkan pertumbuhan jantung yang tertunda, kontraktilitas subnormal, dan kapasitas fungsional kardiopulmoner yang dilemahkan, yang menyebabkan peningkatan risiko kematian yang tidak normal selama awal kehidupan. Sebaliknya, tikus tua dnPI3K menunjukkan penurunan fungsi jantung sistolik dan diastolik yang bergantung pada usia, mempertahankan cadangan fungsional jantung, mengurangi remodeling jantung serta peningkatan bioenergi miokard, yang dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang diperpanjang selama tahap akhir kehidupan. Secara mekanis, penuaan jantung yang tertunda pada tikus dnPI3K bertepatan dengan fluks autofagik aktif di jantung. Penghambatan autophagy menggunakan agen lysosomotropic hydroxychloroquine menghapus sebagian besar manfaat yang diamati pada jantung dnPI3K yang sudah tua, menunjukkan bahwa autophagy fungsional memiliki peran kausal dalam efek kardioprotektif akhir kehidupan dari penurunan aktivitas PI3K.

cistanche amazon

Sebaliknya, peningkatan pensinyalan IIS-PI3K pada tikus yang mengekspresikan faktor pertumbuhan seperti insulin manusia-1 secara berlebihan dalam miosit jantung (IGF1Rtg) menyebabkan peningkatan pertumbuhan jantung, fungsi kontraktil supranormal, dan peningkatan kapasitas olahraga. Namun, tikus tua IGF1Rtg mengembangkan tanda-tanda penuaan jantung yang dipercepat, seperti yang ditunjukkan oleh kontraktilitas yang berkurang dan disfungsi diastolik yang memburuk, yang menyebabkan intoleransi usaha, kapasitas fungsional kardiopulmoner yang terganggu, kongesti paru-paru, dan umur yang lebih pendek. Tikus tua IGF1Rtg juga menunjukkan peningkatan fibrosis ventrikel kiri serta remodeling atrium kiri yang parah, menunjukkan pergeseran terkait usia dari hipertrofi fisiologis ke kardiomiopati hipertrofik. Penuaan jantung dini pada tikus IGF1Rtg berkorelasi dengan disfungsi mitokondria dan potensi anti-oksidatif yang berkurang, kemungkinan karena autophagy jantung yang tersumbat. Untuk mendukung gagasan ini, fluks autofagik yang berkurang terjadi sebelum perkembangan efek jantung yang berbahaya ini, sementara pengaktifan kembali autofag oleh spermidine mimesis pembatasan kalori mencegah kerusakan fosforilasi oksidatif dan mekanisme resistensi stres, dengan demikian menjaga fungsi jantung dan melindungi tikus tua IGF1Rtg dari jantung. kegagalan [8].

Temuan kami kemungkinan relevan secara klinis karena kami mengamati ekspresi berlebih IGF1R jantung dan peningkatan fosforilasi AKT serin / treonin-protein kinase dalam sampel ventrikel kiri pasien dengan kardiomiopati dilatasi non-iskemik, yang menunjukkan pensinyalan IIS-PI3K jantung teraktivasi pada gagal jantung. Hilir ke PI3K, kami mendeteksi peningkatan target mamalia dari fosforilasi penghambatan rapamycin (MTOR) yang bergantung pada unc-51-seperti autophagy mengaktifkan kinase 1 (ULK1) [9]. Menariknya, dan tidak seperti jantung manusia yang gagal, donor dengan hipertrofi terkompensasi (yaitu, fungsi yang diawetkan, meskipun terjadi peningkatan remodeling) tidak menunjukkan tanda-tanda peningkatan pensinyalan IIS-PI3K dibandingkan dengan kontrol yang sesuai usia tanpa riwayat penyakit jantung, menunjukkan potensi peran protektif penghambatan IIS-PI3K.

cistanche para que serve

Singkatnya, usia tampaknya menjadi faktor penentu utama yang menentukan peran pensinyalan PI3K di jantung. Pada usia muda, peningkatan aktivitas sumbu IIS-PI3K diperlukan untuk pertumbuhan dan perkembangan jantung yang normal. Namun, aktivitas PI3K yang berkurang di kemudian hari memberikan efek anti-penuaan, kemungkinan melalui memprioritaskan mekanisme kontrol kualitas kardioprotektif, seperti autophagy, daripada pertumbuhan jantung yang berlebihan (Gbr. 1). Hubungan bifasik antara kesehatan jantung dan aktivitas pensinyalan IIS-PI3K merekonsiliasi penelitian sebelumnya yang berlawanan [4, 6], dan menunjukkan bahwa penghambatan sebagian PI3K mungkin layak dipertimbangkan untuk pengobatan gagal jantung dan penyakit kronis terkait usia lainnya - meskipun pada dosis yang jauh lebih rendah dan lebih aman daripada yang diterapkan dalam terapi kanker [10, 11]. Atau, induser autophagy yang muncul dan mimetik pembatasan kalori, seperti prekursor spermidine dan nicotinamide adenine dinucleotide (NAD plus ) [8, 12-14], mungkin menawarkan strategi yang tersedia, dan mungkin lebih aman, untuk pengujian segera pada pasien jantung [15].

UCAPAN TERIMA KASIH

Karya ini didanai oleh Austrian Science Fund (FWF) melalui hibah P27637-B28 dan I3301-MINOTAUR kepada SS. MA mengakui dukungan dari Austrian Society of Cardiology (Präsidentenstipendium-ÖKG), Medical University of Graz (Start Fund) dan Komisi Eropa (H2020-MSCA-IF, Nr. 101025118). GK didukung oleh Ligue contre le Cancer (équipe labellisée); Agence National de la Recherche (ANR) – Projets blancs; AMMICa US23/CNRS UMS3655; Association pour la recherche sur le cancer (ARC); Asosiasi "Mawar Ruban"; Cancéropôle Ile-de-France; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); sumbangan dari Elior; Equipex Onco-Pheno-Layar; Program Bersama Eropa untuk Penyakit Langka (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, Proyek Cakrawala Uni Eropa 2020 Oncobiome dan Crimson; Fondation Carrefour; Program Pakar Asing Kelas Atas di Tiongkok (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Sisipan (HTE); Institut Universitaire de France; Immuno-Onkologi LabEx (ANR-18-IDEX-0001); Yayasan Leducq; RHU Torino Lumière; Yayasan Seerave; SIRIC Stratified Oncology Cell DNA Repair and Tumor Immune Elimination (SOCRATE); dan SIRIC Cancer Research and Personalized Medicine (CARPEM). Studi ini berkontribusi pada IdEx Université de Paris ANR-18-IDEX-0001. KT mengakui dukungan dari proyek MESI-STRAT (Perjanjian Hibah 754688), Jaringan Pelatihan Inovatif PoliMeR (Perjanjian Hibah Marie Skłodowska-Curie 812616), program ARDRE (perjanjian hibah Marie Skłodowska-Curie No 847681), yang semuanya menerima dana dari Eropa Program Penelitian dan Inovasi Union Horizon 2020, dan kemitraan PARC yang telah menerima dana dari Program Penelitian dan Inovasi Horizon Eropa Uni Eropa di bawah Perjanjian Hibah No 101057014. AH didukung oleh Dana Sains Tyrolean (TWF; perjanjian hibah F.33468/7 –2021).

cistanche para que serve

KONFLIK KEPENTINGAN

GK telah mengadakan kontrak penelitian dengan Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma. GK telah menjadi konsultan untuk Reithera. GK berada di Dewan Direksi Bristol Myers Squibb Foundation Prancis. GK adalah salah satu pendiri ilmiah everImmune, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, dan Therafast Bio. GK adalah penemu paten yang meliputi penargetan terapi penuaan, kanker, cystic fibrosis, dan gangguan metabolisme. Penulis lain tidak memiliki apa pun untuk diumumkan. TE memiliki kepentingan ekuitas dan merupakan penasihat untuk The Longevity Labs (TLL). TE juga penemu paten yang mencakup penggunaan spermidine untuk manfaat kesehatan. MA dan SS terlibat dalam aplikasi paten yang berhubungan dengan efek kardiometabolik dari mimetik pembatasan kalori, seperti spermidine dan nicotinamide.

cistanche tubulosa supplement

HAK CIPTA

REFERENSI

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ, dan Vanhaesebroeck B (2013). Inaktivasi p110 PI3K jangka panjang memberikan efek menguntungkan pada metabolisme. EMBO Mol Med 5(4): 563– 571. doi: 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM, dan Barzilai N (2016). Sumbu Somatotropik dalam Penuaan Manusia: Kerangka untuk Keadaan Pengetahuan Saat Ini dan Penelitian Masa Depan. Sel Metab 23(6): 980–989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

3. Jual C (2015). Tinjauan Mini: Kompleksitas Pensinyalan IGF/Insulin pada Penuaan: Mengapa Lalat dan Cacing Bukan Manusia. Mol Endokrinol 29(8): 1107–1113. doi 10.1210/saya.2015-1074

4. Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T, dan Shioi T (2009). Penekanan phosphoinositide 3-kinase mencegah penuaan jantung pada tikus. Sirkulasi 120(17): 1695–1703. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.871137

5. McMullen JR, Shioi T, Zhang L, Tarnavski O, Sherwood MC, Kang PM, and Izumo S (2003). Phosphoinositide 3-kinase(p110alpha) memainkan peran penting dalam induksi fisiologis, tetapi bukan hipertrofi jantung patologis. Proc Natl Acad Sci USA 100(21): 12355–12360. doi: 10.1073/pnas.1934654100

6. Lin RCY, Minggu KL, Gao XM, Williams RBH, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ, dan McMullen JR (2010). PI3K (p110 alpha) melindungi dari gagal jantung yang diinduksi infark miokard: identifikasi miRNA dan mRNA yang diatur PI3K. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30(4): 724–732. doi: 10.1161/AT VBAHA.109.201988

7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AM, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Schmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G, and Sedej S (2022). Fine-Tuning Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin Jantung 1 Pensinyalan Reseptor untuk Meningkatkan Kesehatan dan Umur Panjang. Sirkulasi 145(25): 1853–1866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059863

8. Abdellatif M, Madeo F, Kroemer G, and Sedej S (2022). Spermidine mengesampingkan INSR (reseptor insulin) -IGF1R (reseptor faktor pertumbuhan 1 seperti insulin) - penghambatan autophagy yang dimediasi di jantung yang menua. Autofagi 1–3. doi: 10.1080/15548627.2022.2095835

9. Zimmermann A, Madreiter-Sokolowski C, Stryeck S, dan Abdellatif M (2021). Menargetkan Sumbu Mitokondria-Proteostasis untuk Menunda Penuaan. Biol Dev Sel Depan 9: 656201.doi: 10.3389/cell.2021.656201

10. Nunnery SE, dan Mayer IA (2019). Manajemen toksisitas terhadap penghambat PI3K spesifik-isoform. Sejarah Onkologi 30: x21–x26. doi: 10.1093/annonc/mdz440

11. Sala V, Della Sala A, Ghigo A, and Hirsch E (2021). Peran phosphatidyl inositol 3 kinase gamma (PI3K ) pada penyakit pernapasan. Stres Sel 5(4): 40–51. doi: 10.15698/cst2021.04.246

12. Abdellatif M, Sedej S, dan Kroemer G (2021). NAD plus Metabolisme dalam Kesehatan Jantung, Penuaan, dan Penyakit. Sirkulasi 144(22): 1795–1817. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056589

13. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Schmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Hu Z, Kirsch A, Eller K, Carmona-Gutierrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Schrepfer E, Rockenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moreth K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Moustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorrano L , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Sigrist SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S, and Madeo F (2016). Kardioproteksi dan perpanjangan umur oleh spermidine poliamina alami. Nat Med 22(12): 1428–1438. doi 10.1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adão R, Vasques-Nóvoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Türk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMichel N, Ljubojevic-Holzer S, Schipke J, Brandenberger C, Auer M, Schreiber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Schmidt A, von Lewinski D, Scherr D, Rainer PP , von Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G, and Sedej S (2021 ). Nicotinamide untuk pengobatan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan. Sci Transl Med 13(580): eabd7064. doi: 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S, dan Abdellatif M (2022). Terapi metabolik untuk mengelola gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan. Kardiol Sel J Mol 168: 68–69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

Untuk info lebih lanjut: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Studi Perbandingan Sifat Dan Mekanisme Anti Penuaan: Resveratrol Dan Pembatasan Kalori

Efek Perlindungan Cistanche Tubulosa Terhadap Degradasi Kolagen Fibroblas Dermal yang diinduksi H2O2/UVB Melalui Hsa-microRNA-4535-mediated TGF /Smad Signaling