Defisiensi Autophagy pada Gangguan Perkembangan Saraf Bagian 3

FIP200 (juga dikenal sebagai Rb1cc1) adalah gen penting untuk induksi autophagy. Kelompok Guan sebelumnya melaporkan bahwa penipisan FIP200 menyebabkan hilangnya NSC secara progresif dan merusak diferensiasi saraf pada otak tikus pascakelahiran, yang dapat diselamatkan dengan pengobatan dengan antioksidan N-asetilsistein [58].

Dengan semakin mendalamnya penelitian genetika dalam beberapa tahun terakhir, masyarakat memiliki pemahaman yang lebih mendalam tentang hubungan antara gen dan memori. Masing-masing dari kita memiliki tingkat pengaruh genetik tertentu terhadap ingatan kita.

Beberapa orang dilahirkan dengan ingatan yang sangat baik, sementara yang lain mungkin lebih mudah lupa atau kesulitan mengingat. Faktor kuncinya terletak pada berbagai gen dalam tubuh kita dan cara gen tersebut diekspresikan. Beberapa dari gen ini dianggap sebagai "gen penting" dan memainkan peran penting dalam memori dan kemampuan kognitif kita.

Secara khusus, para peneliti menemukan bahwa gen penting merupakan faktor penting yang dapat mempengaruhi perkembangan dan fungsi otak kita. Gen-gen ini dapat memengaruhi fungsi sel kita dengan berbagai cara, memengaruhi kognisi dan perilaku kita.

Selain itu, gen penting diperkirakan mengubah sinapsis kita dan meningkatkan laju metabolisme otak, meningkatkan jumlah neuron, serta meningkatkan daya ingat dan pembelajaran. Oleh karena itu, penelitian genetik dapat membantu kita lebih memahami proses memori dan perkembangan kognitif serta cara menangani gangguan belajar dan memori.

Perlu disebutkan bahwa gen esensial menempati posisi tertentu dalam genom manusia. Lokasi-lokasi ini dianggap sebagai area yang terkait dengan perkembangan kognitif dan neurologis, yang menggambarkan pentingnya gen-gen ini bagi kecerdasan dan memori manusia.

Oleh karena itu, kita dapat mengatakan bahwa gen esensial merupakan bagian integral dari ingatan manusia dan memainkan peran penting dalam perkembangan kognitif dan intelektual kita. Dengan lebih memahami gen-gen ini, kita dapat memperoleh wawasan yang lebih luas mengenai sifat kemampuan memori, membantu kita mempelajari cara meningkatkan memori dan kemampuan kognitif. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola memiliki efek antioksidan, anti inflamasi, dan anti penuaan, yang dapat membantu mengurangi reaksi oksidasi dan inflamasi di otak, sehingga melindungi otak. kesehatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek ini dapat membantu meningkatkan daya ingat, kemampuan belajar, dan kecepatan berpikir, serta mencegah berkembangnya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik sekarang untuk meningkatkan memori kerja Anda

Baru-baru ini, kelompok yang sama menemukan bukti bahwa disregulasi mikroglial berkontribusi terhadap penurunan neurogenesis pada FIP200-null NSCs dari tikus FIP200;p53hGFAP 2cKO [59].

Secara mekanis, penelitian ini mengungkapkan bahwa ablasi FIP200 menyebabkan peningkatan infiltrasi mikroglia ke dalam zona subventrikular dan selanjutnya aktivasi mikroglia di FIP200; tikus p53hGFAP 2cKO [59].

Penghambatan infiltrasi dan aktivasi mikroglia dapat menyelamatkan neurogenesis yang rusak pada tikus 2cKO ini [59]. Temuan ini menunjukkan bahwa autophagy yang dimediasi FIP200-memainkan peran penting dalam mengatur neurogenesis di NSC pascakelahiran melalui kontrol migrasi dan aktivasi mikroglia. Selain neurogenesis embrionik, neurogenesis dewasa juga dapat diatur oleh autophagy [60].

Jalur pensinyalan Notch memiliki peran penting dalam neurogenesis dewasa [61]. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa aktivasi pensinyalan Notch menghambat proliferasi dan diferensiasi NSC di otak orang dewasa (62, 63).

Kelompok Rubinsztein baru-baru ini melaporkan bahwa Notch1, sebuah reseptor residen membran plasma dalam pensinyalan Notch, terdegradasi oleh autophagy melalui ATG16L1, protein autophagy penting. Mereka menunjukkan bahwa tingkat protein ATG16L1 berkurang, sedangkan tingkat protein pensinyalan Notch Notch1, NICD dan Hes1 meningkat secara signifikan di otak tikus hipomorf ATG16L1-[64]. Merekaselanjutnya menunjukkan penurunan diferensiasi NSC dan cortiplateslate yang lebih kecil pada hipomorf ATG16L1-dibandingkan dengan tikus kontrol[64]. Dengan menggunakan pelabelan BrdU, mereka menunjukkan bahwa jumlah sel positif BrdU berkurang secara signifikan pada tikus hipomorf ATG16L1-dibandingkan dengan kontrol pada usia 9-11 bulan [64]. Ituhasilnya menunjukkan bahwa autophagy yang dimediasi ATG16L1-mengontrol neurogenesis embrionik dan dewasa dengan mengatur degradasi protein dalam jalur pensinyalan Notch.

Protein Forkhead Box O (FOXO) adalah kelas faktor transkripsi yang dilestarikan yang mengontrol program ekspresi gen yang terlibat dalam jalur pensinyalan banyak sel [65]. Penelitian sebelumnya telah melaporkan peran protein FOXO dalam regulasi homeostasis NSC dewasa dan induksi autophagy [66-68].

Sebuah penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa FOXO3 secara langsung mengatur jalur autophagy untuk mempertahankan proteostasis pada NSC dewasa (69). Wurst dkk. baru-baru ini melaporkan bahwa KO bersyarat FOXO1/3/4 pada NSC dewasa dengan menggunakan GLAST::CreERT2 merusak autophagyflux baik in vitro dan in vivo (70). Defisiensi FOXO1/3 menyebabkan perubahan dendrit dan perkembangan tulang belakang neuron yang dihasilkan orang dewasa dan pada akhirnya mengganggu kelangsungan hidup jangka panjang [70].

Bukti lebih lanjut menunjukkan bahwa rapamycin penginduksi autophagy tidak hanya menyelamatkan gangguan fluks autophagy di NSC tetapi juga membalikkan gangguan fenotip dendrit dan tulang belakang neuron yang dihasilkan orang dewasa dengan defisiensi FOXO1/3/4 [70]. Temuan menunjukkan bahwa protein FOXO mengatur morfogenesis neuron melalui pemeliharaan fluks autophagy selama neurogenesis dewasa.

Autophagy mengatur perkembangan prasinaptik dan pascasinaptik serta aktivitas sinaptik
Neuron adalah sel postmitotik yang dipertahankan seumur hidup organisme. Namun, sinapsis neuron sangat dinamis, terutama pada masa awal kehidupan karena laju pertumbuhan sinapsis mengalami peningkatan awal dan selanjutnya penurunan sebelum akhirnya stabilisasi perkembangan sinapsis.

Selama perkembangan sinapsis, sifat-sifat sinapsis dapat diubah dan dibentuk kembali, sementara sirkuit saraf baru dikembangkan dalam keadaan seperti pembelajaran dan stres.

Bukti yang ada menunjukkan bahwa autophagy berperan dalam pembentukan dan pemangkasan sinapsis, suatu proses yang memfasilitasi penghapusan koneksi saraf yang berlebihan [71]. Selain itu, autophagy juga dapat mengatur aktivitas sinaptik, yang fungsinya bergantung pada transmisi dan plastisitas sinapsis.

Autophagy mengatur perkembangan prasinaps dan pascasinaps

Selama perkembangan awal, autophagy diperlukan untuk pencarian jalur dan pembentukan pengelompokan vesikel sinaptik selama sinaptogenesis awal [72-74]. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa hilangnya protein perancah autophagic ALFY menyebabkan kegagalan dalam panduan akson dan pertumbuhan dalam perkembangan otak tikus [75].

Penipisan ATG9 yang spesifik pada saraf menghasilkan perkembangan abnormal saluran akson di daerah otak tikus termasuk corpuscallosum dan komisura anterior [73]. Dalam C. elegansinterneuron, autophagy mengontrol perakitan presinaptik dan dinamika pertumbuhan akson, yang diatur secara spasial melalui koordinasi ATG9 dan kinesin vesikel sinaptik, KIF1A/UNC-104 [76].

Konsisten dengan gagasan ini, penelitian sebelumnya yang dilakukan di Drosophila menunjukkan bahwa Atg1 (ortolog dari ULK1 di S. cerevisiae) mutan menyebabkan berkurangnya area sambungan neuromuskuler total (NMJ) dan penurunan jumlah sinapsis [77].

Namun, ekspresi berlebih dari tipe liar Atg1 meningkatkan jumlah bouton sinaptik NMJ dengan cara yang bergantung pada autophagy [77]. Di situs postsinaptik, autophagy terbukti terlibat dalam pruni sinaptik. ]. Misalnya, kultur neuron hipokampus primer dengan penurunan ekspresi Atg7 menunjukkan peningkatan kepadatan PSD95, penanda kelimpahan pascasinaps [33] Hasil serupa ditunjukkan pada model tikus dengan Atg7knockdown [33].

Studi lain menunjukkan bahwa NMJ dari neuron yang kekurangan autophagy menunjukkan lipatan postsinaptik tanpa terminal akson presinaptik, yang menunjukkan adanya pemangkasan postsinaptik yang abnormal (78). Hasil ini menunjukkan bahwa autophagy basal mungkin memainkan peran penting dalam degradasi reseptor pascasinaptik spesifik dan pemangkasan tulang belakang pascakelahiran.

Autophagy mengatur aktivitas sinaptik

Berbagai bukti menunjukkan bahwa autophagy memodulasi pelepasan neurotransmitter dan plastisitas saraf. Marijn Kuijpers et al. baru-baru ini menemukan bahwa transmisi saraf dan sensitivitas kalsium meningkat secara signifikan pada neuron rangsang hipokampus primer pada tikus Atg5knock karena deregulasi pergantian ER [79].

Selain itu, penelitian sebelumnya menemukan bahwa penipisan autophagy dengan menggunakan tikus knock-out Atg7 spesifik neuron dopaminergik secara signifikan mempengaruhi pelepasan dan pengambilan kembali dopamin. Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa irisan striatal dari tikus Atg7 DAT::Cre telah meningkatkan pelepasan dopamin dalam percobaan voltametri siklik dan peningkatan pemulihan prasinaps setelah stimulasi denyut berpasangan.

Selain itu, pengobatan rapamycin mengurangi potongan pelepasan dopamin yang ditimbulkan oleh stimulus dari tikus Atg7 DAT::Cre [80] Penelitian ini memberikan bukti peran autophagy prasinaptik dalam regulasi transmisi saraf.

Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa autophagy mengatur plastisitas dan memori sinaptik terkait perkembangan [81]. Depresi jangka panjang yang bergantung pada reseptor NMDA (NMDAR-LTD) adalah bentuk plastisitas sinaptik yang bertahan lama [82]. Induksi NMDAR-LTD dimediasi oleh penghapusan reseptor AMPA dari membran pascasinaps ke endosom akhir untuk degradasi [83]. Hal ini disebabkan pada tahap awal perkembangan saraf, sementara sangat berkurang pada masa dewasa selama perkembangan SSP.

Penurunan regulasi NMDAR-LTD pada orang dewasa secara fisiologis signifikan untuk pembentukan memori. Shen dkk. mengungkapkan bahwa fluks autophagic pada neuron CA1 menurun secara sementara selama fase induksi NMDAR-LTD. Penghambatan autophagy menyebabkan pengurangan daur ulang endositik dan diperlukan untuk internalisasi reseptor AMPA dan depresi sinaptik pada neuron CA1 tikus.

Di masa dewasa, autophagy diatur untuk mengurangi indusibilitas LTD, sehingga mencegah efek buruk LTD berlebihan pada konsolidasi memori [81]. Selain itu, Compans dkk. menemukan bahwa autophagy diperlukan untuk degradasi bentuk T19-fosforilasi PSD95 dalam induksi NMDAR-LTD, yang memicu penipisan PSD95 dari sinapsis dan akhirnya meningkatkan plastisitas jangka pendek untuk meningkatkan respons neuronal dari sinapsis yang tertekan [84].

Sebuah studi terbaru menunjukkan bahwa induksi konstitutif autophagy yang bergantung pada mTOR menyelamatkan pencegahan NMDAR-LTD yang diinduksi dengan mengganggu aksi sinergis CREB dan CRTC1, dua faktor transkripsi penting untuk potensiasi sinaptik jangka panjang fase akhir [85]. fungsi autophagy dalam pengaturan plastisitas sinaptik dan memori (Gbr. 1).

Pernyataan yang meyakinkan

Semakin banyak bukti menyoroti peran penting autophagy dalam mengatur perkembangan saraf dan plastisitas sinaptik.

Perubahan autophagy dapat menyebabkan perkembangan saraf abnormal dan kerusakan sinapsis di otak. Studi genetika dan klinis manusia baru-baru ini telah mengidentifikasi hubungan mutasi bawaan pada gen yang berhubungan dengan keyautophagy dengan gangguan perkembangan saraf (Tabel 1).

Namun, kausalitas defisiensi autophagy pada penyakit ini menunggu klarifikasi lebih lanjut karena fungsi non-autophagy terkait dengan banyak gen yang berhubungan dengan autophagy. Mengatasi peran spesifik autophagy juga sangat menantang karena sulitnya memantau fungsi autophagy secara langsung di otak manusia. Meskipun model hewan pengerat adalah alat yang berharga untuk membedah atap autophagy dalam perkembangan saraf dan diferensiasi (misalnya, rekayasa penghapusan gen autophagy di CNS), kemungkinan fungsi diferensial dari gen autophagyhomolog antara manusia dan manusia tidak diperhatikan, dan dapat mempersulit interpretasi hasil [86].

Sebuah penelitian terbaru telah mengidentifikasi mutasi resesif dan hilangnya fungsi pada kedua alel ATG7 pada pasien dengan gangguan perkembangan saraf di lima keluarga yang tidak berhubungan [15]. Meskipun tidak ada protein ATG7 sama sekali, pasien yang membawa varian ATG7 missense telah mendekati harapan hidup populasi [15,87]. Sebaliknya, tikus yang kekurangan gen Atg7 mati dini setelah melahirkan.

Data menunjukkan bahwa manusia jauh lebih toleran terhadap hilangnya ATG7 atau ATG7-autophagy yang dimediasi. Penjelasan alternatifnya adalah bahwa fungsi seluler yang dapat mengkompensasi hilangnya fungsi ATG7 dalam kelangsungan hidup lebih kuat pada manusia dibandingkan pada hewan pengerat. Untuk membedah secara langsung autophagy yang dimediasi ATG7-dalam perkembangan saraf pada manusia, eksperimen di masa depan harus menggunakan neuron manusia yang membawa mutan yang sesuai. Ituneuron manusia yang berasal dari sel induk berpotensi majemuk terinduksi (iPSCs) akan memberikan model penting untuk menyelidiki mekanisme dimana defisiensi autophagy menyebabkan penyakit perkembangan saraf, dan untuk menguji strategi terapeutik dengan memulihkan fungsi autophagy.

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada anggota lab Yue dan lab Lu atas saran mereka.

Kontribusi penulis

ZY, JL, dan ZD menyusun proyek tersebut. ZD dan XZ mencari literatur dan menyusun naskah. ZY, JL, ZD, dan XZ mengedit dan merevisi naskah. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah keuangan.

Pendanaan

Studi ini didukung oleh Hibah Menteri Sains dan Teknologi TiongkokMoST-2017YFE0120100, Dana Pengembangan Sains dan Teknologi, Makau SAR (No. 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, Tiongkok), Universitas Macaugrants ( No. MYRG2019-00129-ICMS, Tiongkok) diberikan kepada Jia-Hong Lu, dan NIH/R01NS060123 dan R01 R01AG072520 diberikan kepada Zhenyu Yue.

Ketersediaan data dan bahan

Tak dapat diterapkan.

Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi

Tak dapat diterapkan.

Persetujuan untuk publikasi

Tak dapat diterapkan.

Kepentingan yang bersaing

Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing.

DetailOtomatisls

Laboratorium Kunci Negara untuk Penelitian Kualitas dalam Pengobatan Tiongkok, Institut Ilmu Kedokteran Tiongkok, Universitas Makau, Makau SAR 999078, Tiongkok. 2Departemen Neurologi, The Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine di Mount Sinai, New York, NY 10029, AS. 3Departemen Geriatri, Rumah Sakit Xiangya, Universitas Central Selatan, Changsha 410008, Hunan, Cina.

Referensi

1.Nixon RA. Peran autophagy dalam penyakit neurodegeneratif. Nat Med.2013;19:983–97.

2. Levine B, Kroemer G. Fungsi biologis gen autophagy: perspektif penyakit. Sel. 2019;176:11–42.

3. Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA Jr, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A, Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y. Nomenklatur terpadu untuk gen terkait autophagy ragi. Sel Pengembang. 2003;5:539–45.

4. Suzuki H, Kaizuka T, Mizushima N, Noda NN. Struktur kompleks Atg101Atg13 mengungkapkan peran penting Atg101 dalam inisiasi autophagy.Nat Struct Mol Biol. 2015;22:572–80.

5. Egan D, Kim J, Shaw RJ, Guan KL. kinase ULK1 yang memulai autophagy diatur melalui fosforilasi yang berlawanan oleh AMPK dan mTOR. Autophagy.2011;7:643–4.

6. Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP,Dillin A, Guan KL. ULK1 menginduksi autophagy dengan memfosforilasi Beclin-1dan mengaktifkan lipid kinase VPS34. Biol Sel Nat. 2013;15:741–50.

7. Wold MS, Lim J, Lachance V, Deng Z, Yue Z. ULK1-fosforilasi yang dimediasi ATG14 mendorong autophagy dan terganggu pada model penyakit Huntington. Neurodegen Mol. 2016;11:76.

8. Xie Z, DJ Klionsky. Pembentukan autofagosom: mesin inti dan adaptasi. Biol Sel Nat. 2007;9:1102–9.

9. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, KlionskyDJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. Sistem konjugasi protein yang penting untuk autophagy. Alam. 1998;395:395–8.

10. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, Mizush‑ima N, Tanida I, Kominami E, Ohsumi M, Noda T, Ohsumi Y. Sistem mirip ubiquitin memediasi lipidasi protein. Alam. 2000;408:488–92.

For more information:1950477648nn@gmail.com