Defisiensi Autophagy pada Gangguan Perkembangan Saraf Bagian 1

Abstrak

Autophagy adalah jalur pencernaan sel melalui lisosom dan memainkan peran penting dalam menjaga homeostasis seluler dan sitoproteksi. Karakterisasi gen yang berhubungan dengan autophagy dalam model sel dan hewan mengungkapkan beragam fungsi fisiologis autophagy dalam berbagai jenis sel dan jaringan.

Autophagy adalah salah satu topik penelitian terkini, dan ingatan adalah bagian penting dari kehidupan kita sehari-hari. Keduanya sepertinya tidak memiliki banyak hubungan, namun mereka memiliki hubungan yang sangat dekat.

Autophagy adalah proses dimana sel menangkap, memecah, dan menggunakan kembali komponennya. Proses ini ada di sebagian besar sel. Ini dapat memberikan nutrisi yang dibutuhkan sel sekaligus membersihkan zat berbahaya di dalam sel dan menjaga metabolisme normal sel.

Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian menemukan bahwa autophagy berkaitan erat dengan memori. Autophagy dapat membersihkan bahan limbah dan zat berbahaya di dalam sel, memengaruhi fungsi neuron sehingga memengaruhi pengoperasian normal memori. Selain itu, autophagy juga dapat meningkatkan metabolisme dan menghasilkan komponen seluler baru selama siklus sel, yang sangat bermanfaat untuk perbaikan neuron dan peningkatan daya ingat.

Selain itu, penelitian menemukan bahwa autophagy juga sangat bermanfaat dalam mencegah penyakit. Misalnya, autophagy dapat membersihkan akumulasi protein dalam sel, yang sering terlihat pada orang lanjut usia dan pasien dengan penyakit terkait usia. Membersihkan protein ini secara efektif dapat mencegah kematian dan degenerasi neuron, sehingga mengurangi terjadinya penyakit terkait usia.

Singkatnya, autophagy berperan sangat positif dalam meningkatkan daya ingat dan mencegah terjadinya penyakit. Kita harus memperhatikan pola hidup sehat dan menjaga olah raga serta pola makan yang tepat, yang dapat mendorong terjadinya autophagy, meningkatkan daya ingat, dan mencegah terjadinya penyakit. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche deserticola merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche deserticola berasal dari berbagai bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak melalui berbagai jalur.

Klik tahu 10 cara meningkatkan daya ingat

Di sistem saraf pusat, dengan mendaur ulang organel yang terluka dan kompleks atau agregat protein yang salah lipatan, autofagi diintegrasikan ke dalam fungsi sinaptik neuron dan tunduk pada regulasi berbeda di kompartemen saraf prasinaps dan pascasinaps.

Sejumlah besar penelitian telah menunjukkan fungsi neuroprotektif autophagy pada penyakit neurodegeneratif utama, seperti penyakit Alzheimer (AD), penyakit Parkinson (PD), penyakit Huntington (HD), dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

Bukti genetik dan genom manusia baru-baru ini telah menunjukkan peran autophagy yang signifikan dalam perkembangan otak manusia dan pencegahan spektrum gangguan perkembangan saraf.

Di sini kami akan meninjau bukti yang menunjukkan hubungan sebab akibat defisiensi autophagy dengan penyakit otak bawaan, mekanisme fungsi autophagy dalam perkembangan saraf, dan potensi terapeutik autophagy.

Kata Kunci: Gangguan perkembangan saraf, Autisme, Neuronal autophagy, Neurogenesis, Perkembangan sinaptik.

Perkenalan

Makroautofagi (selanjutnya disebut autofagi) adalah jalur degradasi mendasar di mana komponen seluler terdegradasi dan didaur ulang melalui lisosom.

Neuron otak pasca-mitosis yang berumur panjang mengandalkan autophagy untuk menghilangkan agregat protein dan organel yang disfungsional untuk mempertahankan homeostasis neuron. Pada neuron, defisiensi autophagy menyebabkan akumulasi protein di mana-mana, distrofi akson, transmisi sinaptik abnormal, dan degenerasi saraf berikutnya. Autophagic yang menyimpang aktivitas dikaitkan dengan berbagai penyakit sistem saraf pusat (SSP) manusia termasuk gangguan neurodegeneratif dan perkembangan saraf [1,2].

Sampai saat ini, serangkaian gen terkait autophagy (ATG) yang sangat terkonservasi telah dikarakterisasi bersama dengan perannya dalam proses autophagy [3]. Autophagy diawali dengan pembentukan kompleks UNC-51-like kinase (ULK1) yang terdiri dari ULK1, ATG13L, FIP200 dan ATG101 [4].

Menanggapi status nutrisi sel, kompleks ULK1 dapat difosforilasi oleh target mamalia dari protein kinase teraktivasi AMP (AMPK) atau kompleks rapamycin 1 (mTORC1) untuk masing-masing memulai atau mengakhiri autophagy [5].

Dalam kondisi penipisan nutrisi, ULK1 dilepaskan dari penghambatan mTORC1 dan selanjutnya memfosforilasi komponen kompleks Beclin1-VPS34 untuk mengatur aktivitas VPS34 kinase, yang diperlukan untuk nukleasi fagofor [6, 7]. Perluasan fagofor bergantung pada dua sistem konjugasi mirip ubiquitin yang dimediasi oleh ATG7 [8].

Sebagai enzim mirip E1-, ATG7 dapat mengkonjugasikan ATG5 dan ATG12 untuk membentuk kompleks ATG5-12 yang selanjutnya berikatan dengan ATG16L1. Dengan bantuan kompleks ATG16L1/ATG5-12, ATG7 juga dapat mendorong konjugasi protein LC3-I menjadi fosfoetanolamin untuk menghasilkan LC3-II, yang dapat mengikat membran autofagosom dan membantu inkargo perekrutan [9, 10].

Akhirnya, autofagosom menyatu dengan lisosom untuk membentuk autolisosom, di mana degradasi bahan sitoplasma dan organel terjadi dengan adanya enzim hidrolitik lisosom. Penelitian yang berkembang telah menunjukkan hubungan antara jalur sinyal yang menyimpang termasuk autophagy dengan gangguan perkembangan saraf. Gangguan perkembangan saraf adalah sekelompok penyakit mental yang memiliki banyak segi, yang ditandai dengan cacat kognitif dan gangguan perilaku.

Gangguan perkembangan yang paling umum adalah gangguan spektrum autisme (ASD) yang didiagnosis terutama oleh cacat dalam komunikasi dan interaksi sosial, serta perilaku terbatas dan berulang [11].

ASD sering disertai dengan penyakit penyerta lainnya termasuk cacat intelektual, cacat motorik, dan kelainan proses sensorik [11]. Sejumlah penelitian telah mengungkapkan etiologi ASD yang disebabkan oleh faktor genetik dan faktor non-genetik, seperti faktor lingkungan yang mempengaruhi risiko perkembangan ASD secara saling melengkapi [12, 13].

Subset dari ASD termasuk autisme, tuberous sclerosis, sindrom X rapuh, dan lain-lain [14]. Hubungan sebab akibat dari gangguan autophagy dengan gangguan perkembangan saraf disorot oleh laporan terbaru tentang varian ATG7 resesif yang merusak pada manusia (15).

Di sini, kami merangkum bukti yang menghubungkan disregulasi autophagy dengan gangguan perkembangan saraf dan meninjau peran singkat autophagy dalam perkembangan saraf dan fungsi sinaptik.

Bukti adanya disregulasi autophagy pada gangguan perkembangan saraf Mutasi genetik pada gen terkait autophagy pada gangguan perkembangan saraf

MENAMBAHKAN

ASD disebabkan oleh kombinasi faktor genetik dan lingkungan. Warisan ASD diperkirakan 60-90% dengan meta-analisis [16].

Studi genetika manusia dari kelompok besar pasien ASD dan kontrol telah mengidentifikasi banyak varian genetik langka termasuk varian copynumber (CNV) dan varian nukleotida tunggal (SNV) yang terkait dengan ASD (17, 18).

Dengan menerapkan eXomeHidden Markov Model (XHMM) pada sampel kasus dan kontrol ASD yang sesuai dengan keturunan, Buxbaum dan rekan-rekannya sebelumnya mengidentifikasi peningkatan CNV kecil dalam kasus ASD [19].

Dengan melakukan pengayaan dan analisis jalur gen yang terganggu oleh penghapusan dalam kasus ASD, mereka mengamati pengayaan signifikan dari lima gen terkait autophagy termasuk GABARAPL2, GABARAPL1, MAP1LC3A, GABARAP, dan MAP1LC3B, yang merupakan ortolog mamalia terhadap gen autophagy ragi Atg8 (19). Studi ini berimplikasi disregulasi autophagyin ASD.

Untuk mendukung gagasan tersebut, sebuah penelitian baru-baru ini melaporkan bahwa agregasi GABARAP meningkat pada otak postmortem pasien ASD dan berkurangnya autophagy pada interneuron GABAergik otak depan pada tikus remaja menyebabkan pembentukan spesies GABARAP dengan berat molekul tinggi [20]. Tikus dengan defisiensi autophagy ini menunjukkan serangkaian gangguan perilaku sosial mirip ASD yang tumpang tindih (20).

Leukoensefalopati genetik

Leukoencephalopathies genetik adalah serangkaian kelainan heterogen yang ditandai dengan cacat materi putih otak pada sistem saraf pusat (SSP), gangguan motorik, ataksia, dan gangguan perkembangan kognitif [21].

Protein VPS11, yang dikodekan oleh gen VPS11, adalah komponen inti kompleks protein CORVET (vakuola inti kelas C/penambatan endosom) yang terlibat dalam perdagangan membran dan fusi lisosom-endosom.

Dengan menggunakan keseluruhan exomesequencing, penelitian terbaru kami melaporkan homozigositas untuk varian missense VPS11 (C846G) pada lima orang dengan sindrom leukoensefalopati [14].

Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa mutasi C846G pada VPS11 menunjukkan hilangnya fungsi jalur autophagy pada sel manusia dan bahwa ikan zebra yang membawa mutasi VPS11 menunjukkan penurunan mielinisasi SSP secara signifikan [14]. Penelitian ini mengungkap adanya kerusakan pada jalur perdagangan autofagi-lisosom yang dimediasi VPS sebagai mekanisme yang mendasari beberapa bentuk leukoensefalopati.

Ataksia masa kecil

Ataksia masa kanak-kanak adalah penyakit langka yang menyebabkan kesulitan dalam koordinasi dan gerakan, serta masalah kognitif dan keterlambatan perkembangan pada anak-anak [22].

Sebuah penelitian baru-baru ini telah mengidentifikasi mutasi missense homozigot pada ATG5, gen inti dalam autophagy, pada dua saudara kandung dengan ataksia kongenital [22]. Sel-sel yang berasal dari subjek menunjukkan cacat pada aktivitas autophagy [22].

Ragi yang mengandung mutasi ATG5 homozigot menunjukkan tingkat autophagy yang lebih rendah dibandingkan dengan sel normal (22).

Eksperimen lebih lanjut menunjukkan bahwa memasukkan ATG5 manusia tipe liar, tetapi bukan bentuk mutasi, ke lalat buah yang kekurangan ATG5 dapat memulihkan pergerakan normal [22]. Temuan ini mengimplikasikan bahwa mutasi pada ATG5 bertanggung jawab atas gejala ataksia pada masa kanak-kanak.

Mikrosefali primer

Mikrosefali primer adalah kelainan perkembangan saraf bawaan yang ditandai dengan berkurangnya lingkar kepala dan volume otak [23].

Dengan menggunakan seluruh analisis exomesequencing, sebuah penelitian baru-baru ini telah mengidentifikasi mutasi dominan pada ALFY, yang mengkode protein scaffold autophagy, sebagai mutasi penyebab mikrosefali primer [23].

Hasilnya menunjukkan bahwa lalat transgenik dengan ekspresi berlebih dari ALFY manusia mutan merekapitulasi fenotipe mikrosefali pada pasien manusia [23]. Eksperimen lebih lanjut menunjukkan bahwa ALFY tipe liar, tetapi bukan ALFY manusia mutan, mengontrol penghapusan agregat DVL3 untuk mengatur pensinyalan Wnt [23].

Baru-baru ini, Mason dkk. telah melaporkan bahwa menghilangkan ekspresi ALFY pada otak tikus menyebabkan perkembangan konektivitas aksonal dan mengganggu pembentukan komisura otak depan utama [24].

Secara kolektif, temuan ini menunjukkan bahwa autophagy yang dimediasi ALFY memainkan peran penting dalam perkembangan otak manusia dan mikrosefali.

For more information:1950477648nn@gmail.com