CD Manusia Berdenyut WT1141+ Vaksin Sel Dendritik Memiliki Potensi Tinggi dalam Imunoterapi Bertarget Tumor Padat

Abstrak:

Sel dendritik (DC) adalah sel kuat yang memainkan peran penting dalam kekebalan antitumor, dan penggunaannya dalam imunoterapi kanker membuka kemampuan tersembunyi sebagai terapi yang efektif. Untuk memaksimalkan potensi DC, kami mengembangkan vaksin DC bernama CellgramDC-WT1 (CDW). CDW berdenyut dengan WT1, sebuah antigen yang biasanya diekspresikan pada tumor padat, dan diinduksi dengan zoledronate untuk membantu pematangan DC. Meskipun penelitian kami sebelumnya berfokus pada penggunaan Rg3 sebagai penginduksi maturasi DC, masalah dengan kontrol kualitas dan akses membuat kami memilih zoledronate sebagai alternatif yang lebih baik. Lebih lanjut, CDW mensekresi IL-12 dan IFN-, yang menginduksi diferensiasi sel T naif menjadi sel T CD8+ aktif dan menimbulkan respons limfosit T sitotoksik (CTL) terhadap sel kanker dengan antigen WT1. Dengan mengonfirmasi identitas dan fungsi CDW, kami yakin CDW adalah vaksin DC yang lebih baik dan memiliki potensi menjanjikan di bidang imunoterapi kanker.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

Kata kunci:

vaksin DC; CD141; sel dendritik; zoledronat; aktivasi sel T; imunoterapi kanker; tumor padat; antigen kanker; Tumor Wilms1 (WT1); antigen terkait tumor

1. Perkenalan

Kanker adalah penyebab utama kematian di seluruh dunia, dan meskipun pengobatan tradisional meliputi pembedahan, kemoterapi, dan iradiasi, pengobatan tradisional sering kali menimbulkan efek samping yang merugikan karena ketidakmampuan membedakan antara sel kanker dan sel normal [1]. Namun, kemajuan terkini di bidang imunoterapi memungkinkan pengembangan vaksin kanker, yang bertujuan untuk mengaktifkan sistem kekebalan tubuh untuk secara spesifik menargetkan sel kanker dan meminimalkan efek samping [2]. Vaksin kanker terutama menggunakan antigen terkait tumor atau antigen spesifik tumor untuk mengaktifkan limfosit spesifik antigen pada sistem kekebalan tubuh [3]. Limfosit teraktivasi, terutama sel T, menjalankan fungsi efektor seperti sitotoksisitas dan produksi sitokin untuk mengendalikan perkembangan kanker [4]. Berbagai jenis vaksin kanker menggunakan serangkaian sel kekebalan tertentu, seperti sel pembunuh alami (NK) [5] dan sel dendritik (DC) [6]. Dari jumlah tersebut, DC adalah sel penyaji antigen (APC) dan memainkan peran penting dalam mengaktifkan respon imun melalui sel T. Karakteristik utama DC melibatkan kemampuan menangkap antigen dan memproses protein menjadi peptida untuk dipresentasikan ke sel T melalui molekul kompleks histokompatibilitas utama (MHC). Namun, DC terdiri dari populasi heterogen dengan masing-masing subset yang membawa fenotipe dan fungsi berbeda [7].

tanaman cistanche meningkatkan sistem kekebalan tubuh

DC sebagian besar dibagi menjadi DC klasik/konvensional (cDC), DC plasmacytoid (pDC), dan DC turunan monosit (mo-DC). Ada dua kelompok besar cDC: tipe 1 DC (cDC1), yang utamanya menampilkan antigen menggunakan MHC kelas I untuk memperoleh respons CTL dari sel T CD8+ (CTL), dan tipe 2 DC (cDC2), yang menggunakan MHC kelas II untuk mendorong respon dari sel T CD4+ (sel T pembantu) [8]. DC plasmacytoid adalah bagian unik dari DC yang khusus mensekresi interferon tipe I (IFN) [9]. Mo-DC terutama terlibat dalam peradangan dan meningkatkan respon imun TH17 [10] (Gambar 1A). Saat ini, mo-DC paling banyak digunakan dalam bidang penelitian imunoterapi anti kanker DC [11-13]. Meskipun mo-DC dapat ditoleransi dengan baik dan aman, kemanjuran terapeutik yang rendah telah menghambat penggunaannya secara luas. Keterbatasan mo-DC ditunjukkan secara in vitro, dimana mereka menunjukkan kemampuan terbatas untuk bermigrasi ke kelenjar getah bening untuk mengaktifkan respons limfosit T sitotoksik (CTL) yang kuat [14]. Untuk mengatasi keterbatasan model vaksin DC saat ini, cDC1 dipilih dalam penelitian ini, karena memiliki kemampuan presentasi antigen paling unggul dan menunjukkan respons CTL yang tinggi. Meskipun penelitian mengenai vaksin cDC1 sedang meningkat, cDC1 belum dieksplorasi dalam uji klinis [15].

Kami memperoleh sel mononuklear (MNC) dari sumsum tulang dan kemudian mengisolasi sel CD34+ (sel induk hematopoietik) menggunakan teknik Pemisahan Sel MACS®. Sel diperbanyak menggunakan faktor perangsang koloni granulosit-makrofag (GM-CSF), faktor sel induk (SCF), dan ligan reseptor tirosin kinase 3 (FLT3) mirip Fms, yang secara langsung menginduksi diferensiasi menjadi DC [16], dan diferensiasi menjadi DC diinduksi dengan GM-CSF dan interleukin 4 (IL-4). DC yang belum matang mengenali protein WT1 sebagai antigen dan dimatangkan menggunakan zoledronat. Antigen WT1 (Wilms' tumor1) sangat diekspresikan pada berbagai keganasan dan berbagai tumor padat. Oleh karena itu, WT1 telah digunakan sebagai salah satu target imunoterapi untuk kanker [17]. Zoledronate adalah obat golongan bifosfonat, yang banyak digunakan untuk pengobatan osteoporosis dan metastasis tulang. Selain itu, zoledronat menghambat enzim farnesil difosfat sintase, yang berperan dalam jalur mevalonat dan prenilasi selanjutnya dari protein GTPase kecil, seperti Ras [18]. DC yang matang kemudian diselesaikan sebagai vaksin DC (Gambar 1A). Secara umum, DC yang matang mengeluarkan berbagai sitokin untuk menginduksi aktivasi sel imun [19] dan berikatan langsung dengan sel T untuk presentasi antigen [20]. Sel T bereaksi dengan DC menjadi sel T pembantu (CD4+) untuk membantu respon imun atau sel T sitotoksik (CD8+) untuk secara langsung memulai efek anti kanker [21] (Gambar 1B). Komposisi vaksin DC dikonfirmasi dengan flow cytometry, dan fungsi vaksin dianalisis melalui uji sekresi sitokin, perubahan sel T, dan uji sitotoksik T Limfosit (CTL).

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Meningkatkan Imunitas

【Minta lebih lanjut】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikasi WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Hasil

2.1. Profil Aliran Sitometri yang Mengilustrasikan Vaksin DC dengan Ekspresi CD141+ Tinggi

Untuk memastikan identitas DC, berbagai penanda dianalisis, termasuk CD141 (penanda cDC1 yang paling banyak digunakan), CD1c (penanda cDC2), dan CD303a (penanda pDC). Selain itu, HLA-DR, CD80, dan CD86 yang merupakan penanda aktivasi juga dianalisis. Berbeda dengan 70% cDC2 yang ditemukan pada DC darah manusia, DC yang dihasilkan sebagian besar terdiri dari cDC1 (sel CD141+), dan kejadian positif ganda CD141+CD1c+ pada DC teraktivasi adalah juga dikonfirmasi [22,23]. Selain itu, hasilnya menunjukkan tingkat aktivitas DC yang sangat tinggi (Gambar 2A, B). Perubahan morfologi sel juga dilacak menggunakan hitung darah lengkap (CBC) untuk titik waktu berbeda dalam produksi DC. Meskipun sebagian besar sel berproliferasi sebagai monosit pada fase proliferasi (Tabel 1), fase diferensiasi menghasilkan penurunan monosit secara bertahap hingga tingkat menghilang menjelang akhir proses produksi.

Gambar 2. Identifikasi subset CDW. Karakteristik fenotipik DC. Selama proses diferensiasi, DC berdenyut dengan protein WT1 dan diobati dengan 1 µM zoledronate selama 3 jam. Data menunjukkan ekspresi penanda stimulasi dan subtipe DC yang mewakili DC manusia (n=5) (A). Hasil ditampilkan sebagai plot titik (B).

Tabel 1. Selama proses proliferasi dan diferensiasi sel CD34+ menjadi DC, perubahan fenotipik dianalisis menggunakan CBC.

2.2. Kadar IL-12 dan IFN- Sitokin Plasmatik Ditentukan dengan ELISA

Dari sekian banyak sitokin yang dikeluarkan DC, yang paling representatif adalah IL-12 dan IFN- . IL-12 mengatur peradangan dengan menghubungkan respons imun bawaan dan adaptif. Sebagian besar efek yang diinduksi IL-12-dimediasi oleh sekresi IFN- dan ternyata sangat penting untuk induksi sel Th1. IFN- memainkan peran kunci dalam aktivasi imunitas seluler dan, selanjutnya, stimulasi respon imun antitumor [24-26]. Untuk memverifikasi kemanjuran tingkat sekresi CDW, IL-12, dan IFN dianalisis melalui interaksi dengan sel T. Meskipun hanya sel T dan sel T yang diobati dengan kondisi DC tidak berdenyut menghasilkan tingkat sekresi yang serupa satu sama lain, ketika kelompok tersebut dibandingkan dengan kelompok sel T + CDW, induksi CDW pada sel T menghasilkan tingkat IL dua kali lipat. -12(Gambar 3A) dan secara signifikan meningkatkan tingkat IFN- (Gambar 3B).

Gambar 3. Perbandingan induksi CDW pada sel T melalui analisis sitokin. Sekresi IL-12 (A) dan IFN- (B) diukur hanya dalam sel T (IL-2 teraktivasi dan Trans ACT), sel T + DC dan sel T tak berdenyut + kultur bersama CDW supernatan menggunakan uji ELISA (n=3). ELISA dilakukan menggunakan supernatan pada saat penyelesaian. Analisis dilakukan melalui SigmaPlot. *** hal < 0.001.

2.3. Efek Zoledronate pada Diferensiasi dan Pematangan cDC1 di CDW

Dalam penelitian sebelumnya, Rg3 [27], ginsenoside yang ditemukan di Panax ginseng, digunakan untuk menginduksi pematangan DC; namun, produk akhir terdiri dari lapisan pengotor, sehingga menyebabkan kesulitan dalam pengendalian kualitas. Zoledronate digunakan sebagai pengganti Rg3 untuk mengatasi masalah ini, dan pengaruhnya terhadap induksi maturasi DC dianalisis. Perbedaan paling signifikan antara efek kedua zat ini adalah kemampuan zoledronat untuk menghasilkan ekspresi penanda permukaan cDC1 (sel CD141+) yang sangat tinggi (Gambar 4A). Jadi, karena cDC1 dikenal sebagai subtipe DC yang paling unggul dalam presentasi antigen, zoledronate dipilih untuk induksi maturasi DC [18]. Waktu pengobatan optimal zoledronat dalam menginduksi maturasi DC juga dinilai. Meskipun pengobatan 24 jam menghasilkan proporsi sel CD141+ yang cukup, proporsi sel CD141+ dalam hasil pengobatan 3 jam lebih besar sekitar 20%, dan CD86 (co- penanda stimulasi) proporsi dalam pengobatan 3 jam juga lebih besar sebesar 30%. Selain itu, dengan mempertimbangkan mekanisme kerja zoledronate, waktu perawatan yang lebih singkat yaitu 3 jam dibandingkan 24 jam dianggap lebih efektif dalam menghasilkan DC dengan kualitas lebih tinggi (Tabel 2).

Gambar 4. Pengaruh zoledronate terhadap diferensiasi dan maturasi cDC1 dalam produksi vaksin DC. Efek zoledronat pada vaksin DC. Dalam proses produksi vaksin DC, pengobatan 3 jam dengan zoledronate menginduksi diferensiasi dan pematangan DC menjadi cDC1 dan menghasilkan tingkat penanda CD141 yang lebih tinggi. Penanda fenotipe dianalisis dengan flow cytometry untuk membandingkan Rg3 (n=4) dan zoledronate (n=5), yang digunakan untuk induksi maturasi DC. *** hal < 0.001.

Tabel 2. Pengaruh waktu perawatan zoledronat (3 jam dan 24 jam) terhadap penanda permukaan.

2.4. Respons Sel T Spesifik Antigen WT1 yang Diinduksi Vaksinasi CDW

Gambar 5. CDW meningkatkan sel T CD8+ untuk meningkatkan sitotoksisitas terhadap sel kanker. Pengaruh CDW pada respon sel T dinilai melalui CTL. IL-2 dan Trans-Act adalah stimulator sel T dan digunakan untuk merangsang sel T. Sel T yang teraktivasi dikultur bersama dengan DC untuk induksi pertama, yang berlangsung selama tujuh hari, dan induksi kedua yang berlangsung hingga 1{14}} hari. Perubahan subtipe sel T dianalisis melalui flow cytometry (A). Sel T yang dikultur selama 10–14 hari dikultur bersama dengan sel kanker yang mengekspresikan WT1 sesuai dengan rasio yang sesuai dalam 96-well plate. Setelah-72 jam, tingkat kelangsungan hidup sel kanker dianalisis menggunakan CCK8 (B–D). Sel T diinduksi oleh kelompok CDW (B). Grup khusus sel T (IL-2 dan Trans ACT diaktifkan) (C). Sel T diinduksi oleh kelompok DC yang tidak berdenyut (D). * p < 0,05, *** p < 0,001.

2.5. Konfirmasi Keamanan Vaksin CellgramDC

Pada kedua kelompok pemberian (3,4 × 104 sel/hewan atau 1,7 × 105 sel/hewan), tidak ada kelainan yang diamati sehubungan dengan kematian atau gejala umum akibat pemberian zat.

Selama periode pengamatan, tidak ada perubahan signifikan secara toksikologi yang diamati pada kelompok pemberian (3,4 × 104 sel/hewan atau 1,7 × 105 sel/hewan) sebagai akibat dari pemberian zat. Pengamatan meliputi berat badan (Gambar 6A), urinalisis (Gambar 6B), konsumsi pakan, pemeriksaan oftalmologi, pemeriksaan hematologi, pemeriksaan biokimia darah, berat organ, otopsi, dan uji toleransi lokal (Tambahan 1, Tabel S1–S9). Berbagai tes dikonfirmasi dengan membandingkan DC yang diturunkan dari batang (CellgramDC) dan DC yang diturunkan dari monosit (mo-DC). Kelangsungan hidup dan ukuran tumor tikus juga diuji. Ukuran tumor pada kelompok batang-DC berkurang lebih dari 50% dibandingkan dengan kelompok mo-DC, dan tingkat kelangsungan hidup juga meningkat, yang menegaskan efek antikanker yang kuat (Tambahan 2).

Gambar 6. Studi toksisitas dosis subkutan CellgramDC pada tikus C57BL/6. Untuk menguji keamanan dan respons toksik CellgramDC, tikus betina dan jantan dari strain C57BL/6 disuntik secara subkutan dengan CellgramDC selama total enam minggu (satu suntikan per minggu). Keamanan Cell gramDC diuji dengan injeksi subkutan pada mencit betina dan jantan selama total enam minggu (satu suntikan per minggu). Kelompok pemberian terdiri dari dua kelompok: 10 ekor mencit yang disuntik 3,4×104 sel/hewan dan 15 ekor mencit yang disuntik 1,7×105 sel/hewan. Kelompok kontrol negatif terdiri dari 15 tikus dan disuntik secara intravena dengan larutan yang terdiri dari eksipien, larutan plasma-A/serum albumin manusia (HSA) 90% + DMSO 10%, dan garam selama enam minggu (satu suntikan per minggu). Untuk menguji respons toksik yang dapat dibalik, lima tikus dari masing-masing kelompok pembanding, kelompok kontrol negatif, dan kelompok pemberian sel 1,7x105/hewan diberi masa pemulihan selama dua minggu. Selama masa pemulihan dilakukan pemeriksaan berat badan (A), urinalisis (B), gejala umum, pengukuran konsumsi pakan, dan pemeriksaan oftalmologi. Setelah masa observasi, dilakukan pemeriksaan hematologi, pemeriksaan biokimia darah, dan pengukuran berat organ, serta pemeriksaan visual dan histopatologi pada nekropsi.

Kami memastikan stabilitas dan efektivitas CellgramDC. CDW yang diberi pulsasi dengan WT1 dan diobati dengan zoledronat juga akan diuji toksisitas dan kemanjurannya, serta diharapkan adanya hasil yang lebih baik.

3. Diskusi

Pada vaksin CDW yang diproduksi, cDC1 memiliki proporsi tertinggi dan menunjukkan tingkat aktivitas yang tinggi. CDC1 adalah sel dengan kemampuan presentasi antigen paling unggul dan bertanggung jawab atas fungsi utama DC. Mengingat bagaimana cDC1 merupakan subset DC yang langka [~0.03% dari PBMC] [28], dominasi populasi CD141+ di CDW merupakan keuntungan yang jelas dalam meningkatkan kemanjuran vaksin. Selain itu, cDC1 dalam CDW mengeluarkan sitokin (IL-12 dan IFN- ) pada tingkat tinggi dan mampu menginduksi diferensiasi sel T naif menjadi sel T CD8+ aktif. Dalam penelitian kami sebelumnya, Rg3 digunakan sebagai faktor pematangan, namun mengingat kesulitan dalam memperoleh pasokan dan pengendalian kualitas produk akhir, zoledronate digunakan sebagai pengganti untuk mengatasi tantangan ini. DC yang diinduksi oleh zoledronat dipelajari untuk menganalisis perannya sebagai penginduksi aktivasi sel T V9δ [29]. Zoledronate adalah kelas bifosfonat, dan bifosfonat menginduksi aktivitas sel T δ untuk memproduksi sitokin proinflamasi dengan cepat dan berlimpah [30], dengan mempertimbangkan hal ini, kami merancang eksperimen kami untuk menguji efek pengobatan jangka pendek. Dalam penelitian kami, zoledronate (dibandingkan dengan Rg3) menginduksi aktivasi sel T CD8+ di CDW dan juga meningkatkan level cDC1. Uji klinis pertama dilakukan untuk DC yang diinduksi oleh Rg3 (NCT 046158-45) dari penelitian kami sebelumnya, namun hasilnya belum dilaporkan. Namun, kami mengharapkan hasil yang lebih baik dalam uji klinis di masa depan menggunakan DC yang diinduksi oleh zoledronate berdasarkan temuan saat ini.

tanaman cistanche meningkatkan sistem kekebalan tubuh

Baru-baru ini, terdapat banyak penelitian seputar imunoterapi terhadap kanker, dan terapi yang paling banyak diteliti adalah CAR-T [31,32] dan CAR-NK [33,34]. Terapi-terapi ini telah memastikan kemanjurannya dan sangat dinantikan untuk pengobatan kanker. Namun, CAR-T terbatas pada pengobatan kanker darah, yang mencakup sebagian kecil dari semua jenis kanker [35]. Selain itu, pasien mungkin menderita efek samping pengobatan, seperti sindrom pelepasan sitokin (CRS) [36]. Untuk mengatasi kekurangan tersebut, terapi imun menggunakan sel NK sedang diteliti. Sel NK adalah limfosit yang sangat kuat dan menargetkan kanker melalui berbagai ligan pengaktif yang diekspresikan secara luas. Hasilnya, sel NK dapat mengatasi keterbatasan terapi sel T CAR autologus. Namun, ada beberapa kelemahan potensial pada penggunaan sel NK, seperti kesulitan dalam kultur sel, kedekatan dalam aktivitas puncak kinetika seluler, dan umur panjang intrinsik yang lebih pendek serta terbatasnya fenotip memori dalam rentang hidup dan respons [34,37 ,38]. Penelitian lain melibatkan terapi kombinasi menggunakan sel DC atau T dan inhibitor pos pemeriksaan imun seperti anti-PD1 (protein kematian sel terprogram1) (39) atau anti-PD-L1 (ligand kematian terprogram1) (40). Pemberian bersama obat-obatan ini memungkinkan penargetan lingkungan mikro tumor imunosupresif dan penelitian lebih lanjut sedang dilakukan untuk meningkatkan kemanjuran terapi ini.

Manfaat cistanche tubulosa-memperkuat sistem kekebalan tubuh

Penelitian mengenai pengembangan vaksin DC untuk imunoterapi terus meningkat, dan banyak kemajuan telah dicapai dalam bidang ini. DC memainkan peran sentral dan penting dalam sistem kekebalan tingkat lanjut, dan vaksin DC mungkin menawarkan keunggulan dibandingkan metode imunoterapi kanker lainnya. Karena DC tidak membunuh sel kanker secara langsung, sel normal tidak terpengaruh sehingga menghilangkan efek samping yang merugikan. Lebih jauh lagi, dengan mengirimkan DC dengan WT1, sebuah antigen yang umumnya diekspresikan pada banyak tumor padat [17], vaksin DC dapat menargetkan model tumor padat. Sebelum memutuskan antigen protein WT1, kami bereksperimen dengan berbagai jenis antigen. Dengan menggunakan produk yang terjamin mutunya, serta berbagai antigen seperti peptida, captivator, atau pop mix, antigen yang mempunyai pengaruh paling besar adalah bila digunakan sebagai protein. Akibatnya, kami menggunakan protein WT1 untuk penghisapan antigen. Pendekatan yang paling banyak dipelajari dalam terapi DC menggunakan mo-DC pulsed dengan WT1 bersamaan dengan kemoterapi [12]. Keamanan dan imunogenisitas mo-DC telah dikonfirmasi melalui uji klinis [13]. Sementara penelitian vaksin DC lainnya mengembangkan vaksinnya menggunakan DC yang berasal dari monosit dari darah, kami memperkirakan bahwa DC yang berasal dari sel induk akan memiliki potensi yang lebih besar. Selain itu, diketahui bahwa cDC memiliki kekuatan yang lebih besar daripada mo-DC, sehingga mendorong kami untuk melakukan penelitian ini. Oleh karena itu, CDW mungkin merupakan alternatif yang lebih baik daripada mo-DC, karena komponen utamanya adalah cDC1, subtipe DC dengan kemampuan presentasi silang paling efektif. Meskipun aktivitas sitotoksik serupa pada sel T+kelompok DC tak berdenyut dan kelompok CDW, kami berhipotesis bahwa hal ini terjadi karena DC tak berdenyut juga merupakan jenis sel cDC1. Terlepas dari itu, CDW dapat secara efektif menimbulkan respons imun antitumor yang kuat dengan meningkatkan populasi cDC1. Melalui studi praklinis, kami menguji toksisitas dosis berulang dari vaksin DC. Proses pengembangan dan produksi CDW telah diverifikasi, dan kami berharap dapat melakukan penelitian lebih lanjut untuk menguji dampak CDW yang lebih baik. Meskipun kemanjuran dikonfirmasi secara in vitro, studi toksisitas dosis dilakukan untuk validasi kemanjuran in vivo. Setelah hasil uji klinis menggunakan CDW dilaporkan, kami bermaksud mengarahkan penelitian kami ke arah yang akan meningkatkan penelitian saat ini.

Referensi

1. Padma, VV Gambaran umum terapi kanker yang ditargetkan. BioMedis 2015, 5, 19. [CrossRef] [PubMed]

2. Schirrmacher, V. Vaksin kanker dan virus oncolytic memberikan efek samping yang jauh lebih rendah pada pasien kanker dibandingkan terapi sistemik lainnya: Analisis komparatif. Biomedis 2020, 8, 61. [CrossRef] [PubMed]

3. Smith, CC; Selitsky, SR; Chai, S.; Armistead, PM; Vincent, BG; Serody, JS Alternatif antigen spesifik tumor. Nat. Pendeta Kanker 2019, 19, 465–478. [Ref Silang] [PubMed]

4. Lu, H.; Zhao, X.; Li, Z.; Hu, Y.; Wang, H. Dari sel CAR-T ke sel CAR-NK: Metode imunoterapi yang berkembang untuk keganasan hematologi. Depan. Onkol. 2021, 11, 720501. [Referensi Silang]

5. Chu, J.; Gao, F.; Yan, M.; Zhao, S.; Yan, Z.; Shi, B.; Liu, Y. Sel pembunuh alami: Imunoterapi yang menjanjikan untuk kanker. J.Terjemahan. medis. 2022, 20, 240. [Referensi Silang] [PubMed]

6. Sabado, RL; Balan, S.; Bhardwaj, N. Imunoterapi berbasis sel dendritik. Resolusi Sel. 2017, 27, 74–95. [Ref Silang] [PubMed]

7. Paten, TA; Pinho, anggota parlemen; Oliveira, AA; Penginjil, GCM; Bergami-Santos, PC; Barbuto, JAM Sel dendritik manusia: heterogenitasnya dan potensi aplikasi klinis dalam imunoterapi kanker. Depan. imunol. 2019, 9, 3176. [Referensi Silang]

8. Collin, M.; Bigley, V. Subset sel dendritik manusia: Pembaruan. Imunologi 2018, 154, 3–20. [Referensi Silang]

9. Fitzgerald-Bocarsly, P.; Dai, J.; Singh, S. Sel dendritik plasmacytoid dan IFN tipe I: 50 tahun sejarah konvergen. Faktor Pertumbuhan Sitokin Rev. 2008, 19, 3–19. [Referensi Silang]

10. Segura, E.; Touzot, M.; Bohineust, A.; Cappuccio, A.; Chiocchia, G.; Hosmalin, A.; Dalod, M.; Soumelis, V.; Amigorena, S. Sel dendritik inflamasi manusia menginduksi diferensiasi sel Th17. Imunitas 2013, 38, 336–348. [Referensi Silang]

11. Geskin, LJ; Damiano, JJ; Pelindung, CC; Butterfield, L.; Kirkwood, JM; Falo, LD Tiga metode pemuatan antigen dalam vaksin sel dendritik untuk melanoma metastatik. Melanoma Res. 2018, 28, 211. [Ref Silang] [PubMed]

12. Guo, Z.; Yuan, Y.; Chen, C.; Lin, J.; Bu, Q.; Liu, G.; Gao, Y.; Huang, Y.; Chen, L.; Chen, L.-Z.; dkk. Respons lengkap yang tahan lama terhadap vaksin sel dendritik yang mengandung neoantigen setelah terapi anti-PD-1 pada kanker lambung metastatik. Npj Tepat. Onkol. 2022, 6, 34. [Referensi Silang] [PubMed]

13. Bol, KF; Schreibelt, G.; Rabold, K.; Wculek, SK; Schwarze, JK; Dzionek, A.; Teijeira, A.; Kandalaft, LE; Romero, P.; Coukos, G.; dkk. Penerapan klinis imunoterapi kanker berdasarkan sel dendritik yang bersirkulasi secara alami. J. Imun lainnya. Kanker 2019, 7, 109. [CrossRef] [PubMed]

14. Koya, T.; Tanggal, saya.; Kawaguchi, H.; Watanabe, A.; Sakamoto, T.; Togi, M.; Kato, JT; Yoshida, K.; Kojima, S.; Yanagisawa, R.; dkk. Sel dendritik yang diberi denyut awal dengan Tumor Wilms 1 dalam kultur yang dioptimalkan untuk vaksinasi kanker. Farmasi 2020, 12, 305. [CrossRef] [PubMed]

15. Zhou, Y.; sendirian, N.; Chrisikos, TT; Kyrysyuk, O.; Babcock, RL; Medik, YB; Li, HS; Kleinerman, ES; Watowich, SS Kemanjuran Vaksin terhadap kanker primer dan metastasis dengan sel dendritik konvensional CD103+ yang dihasilkan secara in vitro. J. Imun lainnya. Kanker 2020, 8, e000474. [Referensi Silang]

16. Cueto, F.; Sancho, D. Sumbu Flt3L/Flt3 dalam biologi sel dendritik dan imunoterapi kanker. Kanker 2021, 13, 1525. [CrossRef]

17. Yanagisawa, R.; Koizumi, T.; Koya, T.; Sano, K.; Koido, S.; Nagai, K.; Kobayashi, M.; Okamoto, M.; Sugiyama, H.; Shimodaira, S. WT1-vaksin sel dendritik berdenyut dikombinasikan dengan kemoterapi untuk kanker pankreas yang direseksi dalam studi fase I. Antikanker. Res. 2018, 38, 2217–2225. 18. Orsini, G.; Gagal, A.; Sah, A.; Adinolfi, B.; Romanini, A.; Consolini, R. Zoledronic acid memodulasi pematangan sel dendritik yang diturunkan dari monosit manusia. Contoh. biologi. medis. 2011, 236, 1420–1426. [Ref Silang] [PubMed]

19. Schmidt, SV; Nino-Castro, AC; Schultze, JL Sel dendritik pengatur: Ada lebih dari sekedar aktivasi kekebalan. Depan. imunol. 2012, 3, 274. [Referensi Silang]

20. Tai, Y.; Wang, Q.; Korner, H.; Zhang, L.; Wei, W. Mekanisme molekuler aktivasi sel T oleh sel dendritik pada penyakit autoimun. Depan. Farmakol. 2018, 9, 642. [Referensi Silang]

21. Alfei, F.; Ho, P.-C.; Lihatlah, W.-L. Pembuatan DCisi pada tumor mengatur kekebalan antitumor sel T. Onkogen 2021, 40, 5253–5261. [Ref Silang] [PubMed]

22. Granot, T.; Senda, T.; Tukang kayu, DJ; Matsuoka, N.; Weiner, J.; Gordon, CL; Miron, M.; Kumar, BV; Griesemer, A.; Ho, S.-H.; dkk. Sel dendritik menampilkan dinamika maturasi subset dan spesifik jaringan sepanjang kehidupan manusia. Imunitas 2017, 46, 504–515. [Ref Silang] [PubMed]

23. Breton, G.; Lee, J.; Zhou, YJ; Schreiber, JJ; Keler, T.; Puhr, S.; Anandasabapati, N.; Schlesinger, S.; Caskey, M.; Liu, K.; dkk. Sirkulasi prekursor sel dendritik CD1c+ dan CD141+ manusia. J.Eks. medis. 2015, 212, 401–413. [Ref Silang] [PubMed]

24. Tugues, S.; Burkhard, SH; Oh ya, saya.; Vrohlings, M.; Nussbaum, K.; muntah Berg, J.; Kulig, P.; Becher, B. Wawasan baru tentang penekanan tumor yang dimediasi IL-12-. Kematian Sel Berbeda. 2015, 22, 237–246. [Referensi Silang]

25. Ashour, D.; Arampatzi, P.; Pavlovik, V.; Forstner, KU; Kaisho, T.; Beilhack, A.; Erhard, F.; Lutz, MB IL-12 dari cDC1 endogen, dan bukan vaksin DC, diperlukan untuk induksi Th1. Wawasan IHSG. 2020, 5, e135143. [Referensi Silang]

26. Jorgovanovic, D.; Lagu, M.; Wang, L.; Zhang, Y. Peran IFN- dalam perkembangan dan regresi tumor: Sebuah tinjauan. biomark. Res. 2020, 8, 49. [Referensi Silang]

27. Putra, K.-j.; Choi, KR; Lee, SJ; Lee, H. Kematian sel imunogenik yang disebabkan oleh ginsenoside Rg3: Signifikansi dalam imunoterapi anti tumor berbasis sel dendritik. Jaringan Kekebalan Tubuh. 2016, 16, 75–84. [Referensi Silang]

28. Jongbloed, SL; Kassianos, AJ; McDonald, KJ; Clark, GJ; Ju, X.; Malaikat, CE; Chen, C.-JJ; Dunbar, Humas; Wadley, RB; Jeet, V.; dkk. CD manusia141+ (BDCA-3)+ sel dendritik (DC) mewakili subset DC myeloid unik yang menghadirkan antigen sel nekrotik secara silang. J.Eks. medis. 2010, 207, 1247–1260. [Referensi Silang]

29. Noguchi, A.; Kaneko, T.; Kamigaki, T.; Fujimoto, K.; Ozawa, M.; Saito, M.; Ariyoshi, N.; Goto, S. Zoledronate yang mengaktifkan imunoterapi berbasis sel V 9 δ T layak dilakukan dan memulihkan kerusakan sel T pada pasien dengan tumor padat. Sitoterapi 2011, 13, 92–97. [Referensi Silang]

30. Hewitt, RE; Lissina, A.; Hijau, AE; Bunuh, ES; Harga, DA; Sewell, AK Respon fase akut bifosfonat: Produksi sitokin proinflamasi yang cepat dan berlebihan oleh sel T gd darah tepi sebagai respons terhadap amino bifosfonat dihambat oleh statin. Klinik. Contoh. imunol. 2005, 139, 101–111. [Referensi Silang]

31. Juni, CH; O'Connor, RS; Kawalekar, OU; Gassemi, S.; Milone, imunoterapi sel T MC CAR untuk kanker manusia. Sains 2018, 359, 1361–1365. [Ref Silang] [PubMed]

32. Buritan, RC; Sterner, Terapi sel RM CAR-T: Keterbatasan saat ini dan strategi potensial. Kanker Darah J. 2021, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]

33. Xie, G.; Dong, H.; Liang, Y.; Ham, JD; Rizwan, R.; Chen, J. Sel CAR-NK: Imunoterapi seluler yang menjanjikan untuk kanker. EBioMedicine 2020, 59, 102975. [CrossRef] [PubMed]

34. Zhang, L.; Meng, Y.; Feng, X.; Han, Z. Sel CAR-NK untuk imunoterapi kanker: Dari bangku ke samping tempat tidur. biomark. Res. 2022, 10, 12. [Referensi Silang] [PubMed]

35. Marofi, F.; Motavalli, R.; Safonov, VA; Thangavelu, L.; Yumashev, AV; Alexander, M.; Shomali, N.; Chartrand, MS; Pathak, Y.; Jarahian, M.; dkk. Sel CAR T pada tumor padat: Tantangan dan peluang. Res Sel Induk. Ada. 2021, 12, 81. [Referensi Silang]

36. Santomasso, B.; Bachier, C.; Westin, J.; Rezvani, K.; Shpall, EJ Sisi lain dari terapi sel T CAR: sindrom pelepasan sitokin, toksisitas neurologis, dan beban keuangan. Saya. sosial. Klinik. Onkol. Mendidik. Buku 2019, 39, 433–444. [Referensi Silang]

37. Liu, S.; Galat, V.; Galat, Y.; Lee, YKA; Wainwright, D.; Wu, J. NK imunoterapi kanker berbasis sel: Dari biologi dasar hingga pengembangan klinis. J.Hematol. Onkol. 2021, 14, 7. [Referensi Silang]

38. Streltsova, M.; Ustiuzhanina, M.; Barsov, E.; Kust, S.; Velichinskii, R.; Kovalenko, E. Telomerase reverse transkriptase meningkatkan proliferasi dan umur sel NK manusia tanpa keabadian. Biomedis 2021, 9, 662. [CrossRef]

39. Garris, CS; Arlauckas, SP; Kohler, RH; Trefny, anggota parlemen; Garren, S.; Piot, C.; Engblom, C.; Pfirschke, C.; Siwicki, M.; Gungabeesoon, J.; dkk. Imunoterapi kanker anti-PD-1 yang berhasil memerlukan crosstalk sel T-dendritik yang melibatkan sitokin IFN- dan IL-12. Imunitas 2018, 49, 1148–1161.e7. [Referensi Silang]

40. Thongchot, S.; Jirapongwattana, N.; Luangwattananun, P.; Chiraphapphaiboon, W.; Chuangchot, N.; Sa-Nguanraksa, D.; Wahai Charoenrat, P.; Thuwajit, P.; Yenchitsomanus, P.-T.; Thuwajit, C. Transfer adopsi sel T anti-nukleolin dikombinasikan dengan penghambatan PD-L1 melawan kanker payudara triple-negatif. mol. Kanker Ada. 2022, 21, 727–739. [Referensi Silang]