Verbascoside—Tinjauan Aktivitas Antitumornya

Kontak: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:{0}}

Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim2,3

Abstrak

Kanker adalah sekumpulan penyakit termasuk pertumbuhan sel yang tidak normal yang dapat menyebar ke jaringan lain.Verbascoside (atau acteoside)adalah metabolit sekunder yang larut dalam air yang terjadi secara alami dengan sifat biologis yang signifikan, yang didistribusikan secara luas di kerajaan tumbuhan.Verbaskosidaadalah senyawa aktif secara farmakologis dengan banyak bukti terbaru yang mendukung aktivitas biologis dan keamanannya. Ulasan ini berfokus pada studi terbaru yang berkaitan dengan aktivitas antitumor dariverbaskosidasendiri dan sebagai agen sinergis serta nanoproduk. Ini juga menunjukkan kemajuan terbaru dalam efek antitumor, selektivitas sitotoksik, dan efisiensinya dalam mengobati kanker,in-vitro, dan/atauvi-vo.

Kata kunci:Verbaskosida, Feniletanoid, Fenilpropanoid, Glikosida, Sitotoksik, Antitumor

1. pengantar

Terlepas dari kemajuan teknologi yang signifikan dalam diagnosis dan pengobatan tumor dalam beberapa dekade terakhir, kanker (CA) menjadi salah satu penyebab utama kematian di seluruh dunia[1], dan dianggap sebagai penyebab utama kedua kematian, Secara global, 9,6 juta kematian tercatat oleh WHO pada tahun 2018 [2]. Kanker dapat membahayakan berbagai organ dan terjadi pada tingkat jaringan yang berbeda. CA prostat, paru kolorektal, hati, dan lambung adalah jenis CA yang paling umum pada pria, sedangkan CA payudara, serviks, tiroid, paru-paru, dan kolorektal adalah jenis yang paling umum pada wanita[1]. Selain itu, CA darah adalah CA yang paling umum pada anak-anak [3]. Penyebab umum CA adalah parameter gaya hidup (90 persen - 95 persen ) seperti kebiasaan makan minuman berkarbonasi, gizi buruk, merokok, junk food, dan konsumsi alkohol berlebih. Selain faktor genetik (5 persen - 10 persen )[4]. Saat ini, ketika Coronavirus menjadi pandemi, individu dengan kanker lebih mungkin untuk memiliki penyakit Coronavirus (COVID- 19)[5].

Banyak pilihan yang tersedia untuk pengobatan kanker dimulai dengan operasi pengangkatan dan pengobatan radiasi dari biomassa kanker yang terakumulasi atau berukuran besar. Pilihan selanjutnya untuk operasi dan radiasi diobati dengan kemoterapi sistemik. Agen kemoterapi termasuk agen alkylating ((misalnya doxorubicin), antimetabolit (misalnya, sitarabin), agen anti-tubulin (taxanes), hormon, agen penargetan molekuler, dan fitokimia [5].

Fitokimia adalah senyawa alami dari tanaman yang berfungsi sebagai sumber daya penting untuk terapi kanker dan produksi obat baru. Banyak contoh fitokimia yang digunakan dalam pengobatan kanker termasuk analog podophyllotoxin, analog taxol, alkaloid vinca seperti vinblastine dan vincristine dan polifenol. Mekanisme fitokimia yang paling umum adalah mengatur jalur molekuler dalam sel kanker. Polifenol telah diteliti secara ekstensif untuk kemungkinan manfaatnya seperti antioksidan, anti-angiogenik, antitumor antiproliferatif, sifat hipoglikemik dan imunomodulator yang telah meningkat dalam aplikasinya dalam makanan fungsional, farmasi, dan industri kosmetik[7]. Senyawa fenolik dapat dengan cepat mengais radikal bebas seperti radikal hidroksil, radikal superoksida, radikal peroksil, hidrogen peroksida (H2O2), dan spesies oksigen reaktif (ROS) dengan mentransfer elektron tunggal atau atom hidrogen ke radikal bebas. Mekanisme ini merupakan faktor fisikokimia utama untuk mengevaluasi efisiensi antioksidan polifenol tanaman [8].

Meskipun banyak peningkatan telah dilakukan, beberapa turunan semi-sintetis atau sintetis dari obat anti tumor bergantung pada molekul alami dengan sifat anti-neoplastik. Dalam bidang ini, kontribusi molekul antitumor paling banyak dimiliki oleh metabolit sekunder tanaman, terutama senyawa fenolik[9]. Polifenol tanaman dapat menghambat perkembangan CA dengan memodulasi beberapa jalur transduksi sinyal yang terjadi pada sel kanker. Mekanisme antitumor utama melibatkan modulasi beberapa protein apoptosis seperti siklooksigenase-2, NF-ĸB, endotelin- 1 dan STAT3 dan modulasi pada sitokin pro-inflamasi[10]. Berbagai polifenol berasal dari tumbuhan yang mewakili sekitar 8000 struktur yang beragam. Mereka memiliki setidaknya satu atau lebih cincin aromatik yang mengandung, setidaknya, satu atau banyak gugus hidroksil, yang terhubung ke glikosida atau ester, meningkatkan stabilitasnya. Senyawa fenolik meliputi berbagai molekul, seperti flavonoid, lignan, stilben, tanin, dan, asam fenolik (asam hidroksisinamat dan asam hidroksibenzoat) [11].

Feniletanoid-fenilpropanoid glikosida (PPGs) merupakan senyawa yang tersebar luas di kingdom tumbuhan, sebagian besar senyawa ini diisolasi dari tanaman obat, yang larut dalam air dan pelarut organik. Glikosida jenis ini tidak spesifik untuk organ apa pun di tanaman, mereka telah diisolasi dari daun tanaman, bagian udara, kulit kayu, akar, kalus, dan kultur sel [13][14]. Sebagian besar glikosida yang dilaporkan belum diisolasi dari famili Plantaginaceae, Orobanchaceae Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae, dan Lamiaceae [15].

Struktur dasarnya dicirikan oleh 3 bagian yaitu bagian hidroksifeniletil (C6–C2), bagian asam sinamat (C6–C3), dan bagian gula (biasanya di atau trisakarida) di mana dua bagian pertama terikat oleh ikatan glikosidik. [16] seperti yang ditunjukkan pada (Gambar 1)[17]. Dalam beberapa tahun terakhir, perhatian telah berkembang tentang jenis glikosida ini,verbaskosida(KATA KERJA) khususnya, karena tingginya jumlah literatur yang mendefinisikan bagian yang jelas dalam profilaksis dan pengobatan berbagai gangguan dan penyakit.[18]

Tinjauan ini dilakukan untuk fokus padaverbaskosidadan itudi Vivo dan/ataudi vitroaktivitas antikanker terhadap berbagai jenis tumor atau garis sel kanker. Ini juga meluas untuk menunjukkan kemungkinan mekanisme antikanker sendiri atau dalam kombinasi dengan obat antikanker lainnya. Selain itu, ini membahas beberapa aplikasi baru KATA KERJA dengan nanoteknologi. Selanjutnya, penelitian ini menarik perhatian pada efisiensi dan keamanan VERB yang tinggi untuk memasuki bidang klinis.

2. Kimia dan Biosintetik Jalan dari Verbascoside

(KATA KERJA)

KATA KERJA merupakan metabolit sekunder penting yang tersebar di berbagai spesies tanaman, terdiri dari empat bagian, feniletil alkohol, asam caffeic, rhamnose, dan glukosa. Jalur biosintetik VERB masih harus dijelaskan sepenuhnya. Langkah pertama sudah diketahui, tetapi banyak intermediet dan enzim kunci dengan gen yang sesuai masih belum diketahui. Pengetahuan yang ada tentang jalur biosintetik ini bergantung pada eksperimen yang mencakup pemberian makan tanaman dengan prekursor berlabel isotop spesifik [19]. Biosintesis dimulai dengan pembentukan prekursor tirosin dan fenilalanin melalui jalur asam shikimat. Bagian hidroksitirosol KATA KERJA disintesis dari tirosin melalui tiramin dan juga dari dopamin, namun bagian caffeoylnya dibiosintesis dari fenilalanin melalui jalur asam sinamat. Molekul dopamin digabungkan menjadi glikosida fenilethanoid-fenilpropanoid melalui oksidasi menjadi aldehida, kemudian reduksi menjadi alkohol, diikuti oleh -glikosilasi[22]. Bagian gula adalah disakarida (rhamnose dan glukosa) bagian fenilethanoid dan fenilpropanoid melekat pada bagian rhamnosa oleh eter danikatan ester masing-masing[19].

Banyak bioaktivitas KATA KERJA yang ditemukan sampai sekarang, ia memiliki berbagai aktivitas farmakologis. Tanaman yang kaya akan glikosida ini dikenal dengan aktivitas antioksidannya yang kuat [23]. Banyak peneliti menggunakan berbagai model tumor untuk mengidentifikasi aktivitas antitumor PPG. KATA KERJA, PPG terkenal, yang memiliki aktivitas klinis in vitro dan in vivo yang berbeda pada berbagai penyakit[24][25], dengan bioaktivitas yang didukung bukti termasuk neuroproteksi [26], antidiabetik[27], antioksidan[28], antikanker[29]anti-inflamasi, anti-androgen, antimikroba [30][31][32]. Studi toksisitas pada VERB menunjukkan tingkat keamanan yang tinggi karena LD50 oral kurang dari 2000 mg/kg, yang memberikan tingkat keamanan yang tinggi[33].

3. Antikanker Kegiatan

KATA KERJA menunjukkan aktivitas antikanker terhadap banyak garis sel kanker seperti berikut di bawah ini.

3.1. Otak Kanker

Glioblastoma adalah salah satu tumor ganas yang paling umum di glioma, itu merupakan sekitar 45,5 persen dari tumor ganas primer otak [34]. SHP- 1 adalah salah satu protein tirosin fosfat, yang dianggap sebagai gen supresor tumor unik yang terlibat dalam berbagai ciri glioblastoma dan jenis kanker lainnya. Mekanisme kunci dimana SHP- 1 membatasi perkembangan dan perkembangan kanker adalah kemampuan untuk melemahkan jalur sinyal, yang mengontrol proliferasi sel, migrasi, kelangsungan hidup dan invasi [35]. Aktivitas SHP- 1 dapat dihambat oleh RNA pengganggu kecil (siRNA)[36].

Pada tahun 2018, peneliti Cina mempelajari aktivitas antikanker VERB dengan menargetkan protein tirosin fosfatase (SHP- 1) dan STAT3. Hasilnya menunjukkan VERB aktivitas yang lebih rendah ketika diberikan bersama dengan si-SHP- 1 (siRNA plus SHP- 1) dan migrasi dan invasi sel yang lebih tinggi dibandingkan dengan yang ditunjukkan pada tikus yang diobati dengan VERB[37]. Selain itu, tingkat kelangsungan hidup pada kelompok tikus yang diobati dengan kombinasi temozolomide (TMZ) dan VERB kurang dari pada kelompok yang diobati dengan VERB atau TMZ saja dengan apoptosis yang lebih tinggi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa si-SHP- 1 dapat membalikkan sebagian efek KATA KERJA, dengan mengurangi ekspresi SHP- 1 dan meningkatkan ekspresi p-STAT3, (p-STAT3 yang sering dikaitkan dengan sel kelangsungan hidup, proliferasi, dan transformasi) [38]. Hasilnya menunjukkan bahwa VERB meningkatkan inhibisi yang diinduksi TMZ pada invasi dan migrasi sel U87 (sel tumor otak). Selain itu, kombinasi TMZ dengan VERB menawarkan kemampuan terapeutik untuk pengobatan glioblastoma. Efek sinergis VERB pada mekanisme terapeutik TMZ dijelaskan melalui jalur mitogen-activated protein kinases (MAPK). Efek sinergis ini juga ditunjukkan pada garis sel C6 dari glioblastoma tikus yang diobati dengan TMZ, dengan KATA KERJA. Setelah pengobatan bersama, hasilnya menunjukkan tingkat ekspresi yang lebih tinggi dari LC3 dan LAMP1 (penanda autophagy)[40], dan tingkat konversi yang lebih tinggi dari LC3-I ke LC3II (tanda generasi autophagosome), yang mengarah pada peningkatan autophagy. Selain itu, terapi kombinasi menunjukkan tingkat ekspresi p-ERK, P-38 dan p-JNK (MAPK yang diaktifkan sebagai respons terhadap rangsangan stres) lebih tinggi daripada pengobatan dengan TMZ saja[37].

3.2. kolorektal Kanker

Kanker kolorektal (CRC), kanker paling umum kedua di Amerika Serikat, dikaitkan dengan prevalensi mutasi yang tinggi [36]. KATA KERJA memiliki efek sinergis yang tinggi dengan 5-Fluorouracil (5-Fu) terhadap sel kanker kolorektal. Resistensi sel kanker kolorektal sebelumnya terkait dengan peningkatan regulasi jalur AKT/PI3K dalam sel tumor ini[41], dan oleh karena itu, penekanan jalur ini telah disarankan untuk membuat sel kanker peka terhadap pengobatan konvensional. Ekspresi gen Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K dan caspase-3,8,9 dinilai dalam sel Caco-2 yang diberi perlakuan 5- Fu ditambah KATA KERJA sebagai pengobatan gabungan. Perlakuan gabungan menghasilkan tingkat ekspresi Bax yang lebih besar daripada 5-Fu (10 M) dan VERB (0,1 M) saja. Selain itu, KATA KERJA plus 5-sel yang diberi perlakuan Fu menunjukkan rasio P-AKT/total AKT lebih dari 1 kali lipat lebih rendah dibandingkan dengan sel kontrol, yang menunjukkan peningkatan sel kanker usus besar menjadi 5-Fu[42 ]. Perlakuan kombinasi menunjukkan penurunan PI3K yang signifikan mencapai 89,14 persen dibandingkan dengan sel kontrol. Pada kasus caspases-3, 8 dan 9, perlakuan gabungan meningkatkan caspases ini sebesar 7,1 kali lipat, sedangkan peningkatannya 6,7 ​​kali lipat pada kasus penggunaan 5-Fu saja dibandingkan dengan kontrol[43 ].

Dalam penelitian lain, garis sel kanker kolorektal manusia LoVo, HCT- 116, SW620 dan HT- 29 digunakan untuk studi in vitro, dan sel HCT- 116 digunakan untuk studi in vivo menggunakan tikus telanjang. . KATA KERJA menunjukkan bahwa dengan peningkatan dosis (20, 40, dan 80 mg/kg/hari), tingkat penghambatan berat tumor masing-masing adalah 42,79 persen , 53,90 persen , dan 60,99 persen . Khususnya, pada dosis yang lebih tinggi, efisiensi antitumor KATA KERJA mirip dengan 5-Fu. KATA KERJA juga meningkatkan ekspresi Bax, HIPK2, dan p53 (protein pro-apoptosis) pada tumor[44], dan menurunkan ekspresi Bcl-2 (protein anti-apoptosis) dengan cara yang bergantung pada dosis. Ketika KATA KERJA diberikan bersama dengan p53-inhibitor spesifik (PFT-a) tingkat apoptosis sangat berkurang, ini sangat menyarankan bahwa apoptosis yang diinduksi oleh KATA KERJA adalah hasil dari aktivasi jalur pensinyalan p53-HIPK2 [45].

3.3. Paru-paru Kanker

Kanker paru adalah penyebab utama kematian akibat kanker di seluruh dunia (18,41 persen kematian akibat kanker) dan mengakibatkan lebih banyak kematian daripada gabungan kanker kolorektal, serviks, dan payudara[46]sekitar 15 persen pasien kanker paru tetap hidup lima tahun setelah diagnosis karena sekitar 70 persen pasien memiliki penyakit progresif pada saat diagnosis[47].

Mekanisme antitumor VERB pada kelangsungan hidup sel A549 (sel adenokarsinoma dari alveoli manusia), HT-29 (sel kanker dari usus besar manusia), dan sel MCF-7 (sel kanker payudara manusia), dan mekanisme termasuk penangkapan siklus sel, modifikasi apoptosis dan tingkat ROS intraseluler (yang memiliki efek antitumor pada tingkat tinggi) diamati [48]. Pengurangan viabilitas sel bergantung pada konsentrasi, pada 100 g/mL, viabilitas sel dikurangi oleh KATA KERJA sebagai 60,9 persen , 65,6 persen , 68,6 persen pada A549, HT-29, dan MCF-7 sel masing-masing. IC50 sel MCF-7 lebih rendah dari sel lain (i.e. A549 dan HT-29), yang menunjukkan sensitivitas yang lebih tinggi dari sel-sel ini terhadap aktivitas antitumor KATA KERJA, seperti yang ditunjukkan pada (Gambar 2). Laju apoptosis meningkat 2,3, 2.5, dan 7.5-kali masing-masing pada sel A549, MCF-7, dan HT-29 dibandingkan dengan sel kontrol. KATA KERJA juga menunjukkan peningkatan produksi ROS di semua sel kanker dengan efek maksimal 1 sampai 2 jam setelah pengobatan dengan KATA KERJA (100 ug/mL), sel paru A549 menunjukkan sensitivitas tertinggi, dengan kadar ROS yang meningkat sebesar 9,4 persen , 21,3 persen , dan 37,7 persen , setelah 2, 3, dan 24 jam masa inkubasi, masing-masing [49].

3.4. Hati Kanker

Organ terbesar dalam tubuh manusia, hati, yang dapat terkena berbagai kondisi dan rutinitas (misalnya infeksi virus, racun, dan penyalahgunaan alkohol) yang menyebabkan peradangan dan kerusakan, yang dapat berkembang menjadi karsinoma hati; produksi sitokin pro-inflamasi yang berlebihan adalah penyebab utama peradangan dan kerusakan hati[50].

Aksi penghambatan VERB terhadap produksi faktor nekrosis tumor (TNF- ) dan interleukin-6 (IL-6) dibandingkan dengan silymarin diperkirakan. Mula-mula sel HepG2 (garis sel kanker dari hati manusia) diperlakukan dengan VERB pada 40, 60 dan 80 M, kemudian sel-sel tersebut diberi alkohol untuk menginduksi produksi sitokin (yaitu TNF- dan IL-6 ); penghambatan maksimum (dibandingkan dengan kontrol) ditunjukkan pada konsentrasi KATA KERJA 80 M yang tidak tergantung waktu. Penghambatan IL-6 dan TNF- oleh KATA KERJA dinilai masing-masing 37,9 persen dan 28,3 persen, sementara silymarin pada 100μM masing-masing menunjukkan 29,9 persen dan 38,7 persen penghambatan TNF- dan IL-6[ 33].

Gambar 2. Kurva conc-response, yang menunjukkan IC50 untuk setiap jenis sel. MCF-7 menunjukkan sensitivitas yang lebih tinggi terhadap pengobatan dengan IC50 yang lebih rendah,

sedangkan MCF- 10A tidak menunjukkan perubahan yang mencolok setelah perlakuan, yang menunjukkan selektivitas VER yang tinggi.

VERB menunjukkan kemanjuran tinggi terhadap karsinoma hepatoseluler (HCC) setelah menganalisis proliferasi dan migrasi sel dalam xenografts HLF, JHH-7, dan BEL7404 (garis sel tumor hati dari manusia) pada tikus. Selain itu, penghambatan angiogenesis oleh VERB juga dianalisis menggunakan sel endotel vena umbilikalis manusia (HUVECs). Peptidase terkait kallikrein (KLK) telah diusulkan sebagai biomarker tumor dalam diagnosis serta dalam prognosis kanker yang berbeda, karena ekspresinya yang terganggu [51]. KATA KERJA juga memiliki kemampuan untuk mengerahkan aktivitas antitumor dalam garis sel HCC dan pada tikus yang ditransfeksi dengan HUVECs dengan meningkatkan kadar p53 dan menghambat KLK dan angiogenesis dan juga melarang proliferasi sel di ketiga garis sel. Namun, potensi pelarangan bersama dengan sorafenib (antikanker) sebagai pengobatan bersama lebih kuat daripada sorafenib atau VERB saja. Selain itu, VERB plus sorafenib menunjukkan penghambatan penyembuhan luka yang lebih tinggi daripada pengobatan tunggal yang menunjukkan efisiensi VERB yang tinggi dalam pencegahan migrasi sel. Dalam kasus angiogenesis, yang terkait dengan pertumbuhan tumor, perkembangan, dan metastasis, penghambatan migrasi HUVEC, penyelarasan dan pemanjangan, dan pembentukan struktur seperti pembuluh darah juga sangat efisien dengan pengobatan bersama [52].

3.5. Dada Kanker

Efek KATA KERJA terbukti mirip dengan fitoestrogen yang dikenal seperti resveratrol, yang menunjukkan bahwa KATA KERJA memiliki aksi estrogenik tanaman [53]. VERB memiliki aktivitas anti kanker payudara, yang dapat memusuhi upregulation of estrogen response element (ERE) luciferase oleh estradiol, hal ini karena VERB memiliki efek kompetitif dengan estradiol dengan memblokir reseptor estrogen di sel HeLa. KATA KERJA berinteraksi dengan Steril Alpha Motif Domain 3 (SAMD3), yang merupakan gen penyandi protein, menghasilkan fosforilasi, yang pada gilirannya dapat menghambat proliferasi sel. Selain itu, KATA KERJA terbukti mempromosikan ekspresi protein aktivator 1 (AP- 1), yang dapat mengatur sejumlah proses sel, termasuk proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis; AP yang diaktifkan- 1 dapat mengurangi ekspresi gen MYC (sebuah onkogen) dan CDk6, yang merupakan kunci penting dalam perkembangan siklus sel[54].

Di Turki, beberapa peneliti mengisolasi KATA KERJA dariPhlomisnissoliidan mempelajari kemampuan KATA KERJA untuk induksi apoptosis pada garis sel kanker payudara. KATA KERJA IC50 untuk garis sel MCF-7 dan MDA-MB 231 setelah terpapar konsentrasi KATA KERJA yang berbeda, seperti yang ditunjukkan pada (Tabel 1).

Tabel 1. KATA KERJA IC50 untuk baris sel MCF-7 dan MDA-MB 231.Setelah menggunakan konsentrasi KATA KERJA yang berbeda (100, 48, 25, 10, 1, 0,5 dan 0,1 M), hasilnya menunjukkan bahwa hanya 100 M yang efektif dengan aktivitas sitotoksik tertinggi pada MCF{ {10}} setelah 72 jam dan aktivitas sitotoksik tertinggi pada MDA-MB 231 setelah 24 jam, 48 jam dan 72 jam[55].

3.6. Hematologi Kanker

Dinamika sel induk hematopoietik dapat mendahului banyak kanker darah, yang melibatkan sindrom myelodysplastic, neoplasma myeloproliferative, leukemia limfositik kronis, dan leukemia myeloid akut [56]. Kyung-Won Lee dan kelompoknya mengungkapkan bahwa VERB mencegah pertumbuhan sel HL-60 (garis sel leukemia manusia) dalam gaya yang bergantung pada waktu dan konsentrasi dengan IC50 sebesar 30 mM. Selain itu, analisis flow cytometric mengungkapkan bahwa VERB memblokir perkembangan siklus sel pada fase G1 di sel HL-60[57]

Nanoteknologi adalah penggunaan material pada skala atom, molekul atau supramolekul untuk tujuan yang berbeda. Secara medis, nanoteknologi memainkan peran yang maju dalam meningkatkan penyerapan, bioavailabilitas, dan kemanjuran obat [58]. Telah ditunjukkan bahwa nanocarrier yang sarat dengan antioksidan dapat digunakan dalam berbagai formulasi dengan efek antioksidan pelepasan yang tinggi dan terkontrol yang akan memenuhi permintaan konsumen modern [11]. Baru-baru ini, para ilmuwan Cina mengembangkan sistem baru untuk pengiriman KATA KERJA yang lebih baik untuk meningkatkan efek kemoterapinya terhadap jenis sel leukemia yang resistan terhadap obat (K562/A02, KA). Produk kombinasi baru dari poli N-isopropil akrilamida dengan cangkang nano emas, menunjukkan peran penghantaran obat yang lebih baik [59]. VERB nanoproduct (200 mm) menunjukkan efek penghambatan tumor yang jelas dengan meningkatkan ekspresi caspases inisiator (misalnya caspase 3,8,9) di dalam sel KA dengan ukuran tumor yang lebih kecil dibandingkan dengan kelompok kontrol dan mereka yang diobati dengan VERB saja , dan hasilnya membuktikan bahwa sistem pengiriman ini meningkatkan aktivitas antikanker VERB

3.7. Kulit Kanker

Polifenol yang berasal dari tumbuhan, dikenal sebagai antioksidan, antiinflamasi, antimutagenik, dan antiproliferatif.di vitrodaninvivo[61]. Efek protektif polifenol dalam teh hijau terhadap kanker kulit yang diinduksi UVB[62], procyanidins dalam biji anggur[63], kurkumin, silymarin dan genistein dikonfirmasi sebagai agen pelindung yang kuat terhadap langkah inisiasi dan perkembangan karsinogenesis UVA dan UVB pada tikus model[64][65][66][67]. Namun, karena penyerapan saluran cerna yang buruk, bioavailabilitas yang kecil, dan peningkatan metabolisme; nilai kemoprotektif klinis KATA KERJA dan polifenol lainnya melalui rute oral masih dipertanyakan [68].

Selain itu, KATA KERJA telah terbukti lebih beracun dalam sel A5 (kanker multistage kulit tikus) daripada sel C5N (non-karsinogenik). Ditemukan bahwa VERB secara berbeda mengurangi fosforilasi protein ribosom S6 dan meningkatkan fosforilasi p53, Creb1, Stat6, Fak1 dan Stat1 pro-apoptosis di A5 dibandingkan dengan sel C5N, serta, KATA KERJA mengakibatkan penekanan MMP{{ 12}} dan aktivitas MMP-9 di sel A5. Hal ini menunjukkan bahwa KATA KERJA telah membuktikan selektivitas terhadap sel tumor [69].

3.8. prostat Kanker

Kanker prostat adalah salah satu karsinoma yang paling umum pada pria [70]. Ada banyak agen kemoterapi untuk mengobati kanker prostat, yang sangat beracun bagi jaringan normal [71]. Untuk mengatasi masalah ini, terapi bersama agen kemoterapi dengan obat memiliki efek anti-proliferatif. Beberapa penelitian telah mengungkapkan bahwa metabolit sekunder alami yang memiliki bagian asam sinamat memiliki efek anti-proliferatif pada garis sel tumor [57].

KATA KERJA memiliki kemampuan untuk mempromosikan apoptosis prostat tikus dan menghambat hiperplasia prostat jinak (BPH). KATA KERJA dengan pengobatan dosis tinggi dapat mengakibatkan apoptosis pada sel prostat tikus, yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok model [72]. Pengobatan dengan VERB secara signifikan mencegah proliferasi sel dan kemampuan migrasi garis sel tumor prostat pria (misalnya sel PC-3 dan Du- 145) dengan menekan jalur HMGB1/RAGE, yang mengakibatkan penurunan regulasi TGF- -progresi transisi epitel-mesenkimal (EMT) terkait

[73].

4. Aneka ragam

DNA berada di bawah tekanan terus menerus, yang dihasilkan dari metabolisme sel atau faktor lingkungan [74]. Spesies oksigen reaktif (ROS) menyebabkan kerusakan DNA melalui kerusakan oksidatif, oleh karena itu, memainkan peran penting dalam inisiasi tumor [75]. Stres oksidatif DNA telah terlibat dalam induksi beberapa penyakit termasuk peradangan, penyakit jantung dan kanker [76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) adalah tanaman Korea yang kaya akan KATA KERJA [77]. Sebuah studi Korea baru-baru ini mengklarifikasi peran penting AAD dalam mencegah kerusakan oksidatif DNA. Hasil penelitian menunjukkan bahwa AAD menghilangkan 1,1-Difenil-2-pikril hidroksil (DPPT) dan 2,2-Azino-bis (3-etil benzotiazolin-6-asam sulfonat ) radikal bebas garam diammonium (ABTS) dengan cara yang bergantung pada dosis, IC 50 untuk AAD dan kontrol (asam L-askorbat) masing-masing adalah 8,8 dan 5,0 ug/ml dalam kasus DPPT, dan 6,47 dan 10,49 ug/ml, masing-masing, dalam kasus ABTS. ADD juga meningkatkan viabilitas sel dibandingkan dengan sel kontrol setelah terpapar H2O2-kerusakan yang diinduksi[78].

KATA KERJA dianggap sebagai antioksidan terkuat yang diakui dalam limbah pabrik zaitun Australia [79]. KATA KERJA Hidroksitirosol dan oleuropein pada 10 M secara signifikan menurunkan proliferasi adenokarsinoma lambung (sel AGS) masing-masing sebesar 19, 27 dan 16 persen. Padahal, ekstrak etil asetat limbah pabrik zaitun (ekstrak bisphenols) lebih kuat sebagai anti-proliferatif daripada VERB saja[80].

VERB juga menunjukkan aktivitas antitumor terhadap karsinoma sel skuamosa oral (OSCC) dengan menurunkan vitalitas dan metastasis sel kanker HN6 dan HN4, sekaligus merangsang apoptosis. KATA KERJA secara efisien menghambat aktivasi dan hilir faktor nuklir (NF)-jB dan ekspresi Bcl-2/Bcl-XL, menghasilkan tingkat apoptosis sel OSCC yang tinggi, akibatnya, ekspresi mRNA dan matriks metalloproteinase-9 telah ditekan, dengan demikian, KATA KERJA menghambat metastasis sel kanker

[81].

4.1. KATA KERJA dan Nanoteknologi

Berdasarkan keuntungan nanoteknologi dalam terapi kanker dalam meningkatkan farmakokinetik dan mengurangi toksisitas sistemik kemoterapi dengan asumsi penargetan selektif dan pengiriman obat antikanker ini ke jaringan tumor [82]. Jadi efek menguntungkan dari nanopartikel obat yang dimuat agen telah menjadi sangat menyimpulkan [83]. Banyak peneliti mempelajari penerapan nanopartikel yang dimuat VEBR dalam pengobatan kanker dan hasilnya lebih baik daripada tanpa nanopartikel. KATA KERJA yang dibawa pada nanopartikel nikel menunjukkan efek sinergis pada induksi apoptosis pada garis sel eritroleukemik manusia yang resisten terhadap doksorubisin (K562). Pengamatan menunjukkan bahwa nikel memiliki kemampuan untuk memfasilitasi penyerapan VERB ke dalam sel K562. Selain itu, penelitian in vivo menunjukkan bahwa pertumbuhan tumor pada tikus dapat dihambat secara efisien oleh partikel nano ini. Dengan demikian, VERB-Nickel dapat berfungsi sebagai pendekatan baru untuk secara sensitif mengarahkan sel tumor ke kemoterapi yang efektif [77]. VERB yang dibawa pada nanopartikel emas (Au) juga dipelajari dan menunjukkan bahwa nanopartikel VERB-Au memberikan strategi yang efektif untuk mengontrol pertumbuhan sel tumor [29].

4.2. Keamanan dan Samping Efek dari KATA KERJA

KATA KERJA memiliki berbagai aktivitas biologis dan farmakologis sehingga mempelajari efek samping dan toksisitasnya adalah penting.[18]. KATA KERJA memiliki LD50 oral kurang dari 2000 mg/kg, yang memberikan tingkat keamanan yang tinggi[33]. Injeksi VERB intraperitoneal tunggal pada 1, 2 dan 5 g per kg tidak menyebabkan kematian dan efek samping pada tikus. Oleh karena itu, nilai LD50 dari KATA KERJA ditemukan lebih besar dari 5 g per kg, dan zat dengan LD50 dalam kisaran 1 - 5 g per kg dianggap beracun rendah[84]. Selain itu,invitro, VERB tidak menunjukkan efek sitotoksik pada sel HepG2 dan NIH pada konsentrasi hingga 400 M, serta, VERB tidak menyebabkan perubahan signifikan dalam parameter hematologi dan biokimia serta histopatologis [85]. Studi lebih lanjut mungkin diperlukan untuk mengetahui kemungkinan efek samping dari VERB.

5. Kesimpulan

Ulasan ini merangkum studi terbaru yang membuktikan aktivitas antitumor dari VERB. Sebagai senyawa polifenol, VERB menunjukkan efisiensi antioksidan dan antiproliferatif yang kuat, sendiri dan sebagai agen sinergis. KATA KERJA memiliki kemampuan untuk menjadi lebih efektif bila diberikan bersama-sama dengan agen kemoterapi (misalnya TMZ, {{0}}Fu, cisplatin, sorafenib, dll). Selain itu, dosis efektif yang lebih rendah dari agen kemoterapi diperlukan dengan pengobatan bersama, dan karenanya, efek kemoterapi yang kurang toksik. Misalnya, IC50 dari 5-Fu sangat tereduksi dari 1,1990 M, bila digunakan sebagai perlakuan tunggal menjadi 0,1875 M bila dikombinasikan dengan KATA KERJA 0,1 M. VERB plus 5-Sel yang diberi perlakuan Fu, menunjukkan tingkat p-AKT terendah, dibandingkan dengan VERB, sel kontrol, dan 5-sel yang diberi perlakuan Fu.

Sel resisten dicirikan oleh transpor membran yang dimodifikasi, perbaikan DNA yang ditingkatkan, cacat pada jalur apoptosis, modifikasi protein, molekul target, dan mekanisme jalur, seperti penonaktifan enzim [86]. Salah satu cara untuk mengatasi sel tumor yang resistan terhadap banyak obat adalah nanoproduk, yang meningkatkan ketersediaan hayati agen antikanker di dalam sel tumor. VERB nanoproduct secara signifikan merangsang ekspresi caspases terkait apoptosis dalam sel tumor, yang mungkin menawarkan pendekatan kemoterapi baru dalam pengobatan kanker seperti leukemia. ROS seperti pedang dengan dua sisi, pada tingkat rendah, ROS meningkatkan kelangsungan hidup sel tumor [87], sedangkan pada tingkat tinggi, ROS dapat membanjiri pertumbuhan tumor dengan aktivasi penghambat siklus sel [88]. Selain itu, VERB memiliki kemampuan tinggi untuk meningkatkan ROS di dalam sel tumor seperti A549, HT-29, dan MCF-7 yang menunjukkan generasi ROS yang bergantung waktu dalam sel tumor (1 - 24 jam)[49].

Data kolektif dengan bukti menunjukkan bahwa VERB adalah senyawa aktif dengan selektivitas tinggi, tidak ada toksisitas pada hewan, dan tidak ada efek mutagenik dan tampaknya mungkin untuk penggunaan bersama VERB dan kemoterapi di masa depan di klinik[69] [89]. Juga, pemuatan KATA KERJA pada nanopartikel dapat menyediakan alat yang baik untuk pengiriman KATA KERJA ke situs kanker [9].

Terlepas dari kekayaan data laboratorium, yang dapat diakses yang menggambarkan aktivitas anti-tumor KATA KERJA setelahnyadalam-vitrinehasil menambah model hewan, banyak pertanyaan tetap gelisah sehubungan dengan aplikasi klinis yang sebenarnya. Penelitian manusia berbasis bukti dalam skala besar dengan pengaturan terapeutik yang tepat adalah penting. Studi yang lebih intensif diperlukan untuk menyelesaikan potensi klinis KATA KERJA, sehingga memungkinkan penerimaannya sebagai senyawa terapeutik. KATA KERJA ini juga memiliki struktur khusus yang menyarankan perancah yang menarik dengan banyak situs reaktif untuk kimia kombinatorial.

Konflik dari Minat

Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan mengenai publikasi makalah ini.

Referensi

[1] Miller, KD, Siegel, RL, Lin, CC, Mariotto, AB, Kramer, JL, Rowland, JH, Stein, KD, Alteri, R. dan Jemal, A. (2016) Pengobatan Kanker dan Statistik Kelangsungan Hidup, 2016 CA: A Cancer JournalforClinicians, 66, 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) (2020) Kanker.https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=tab_1

[3] Lee, SH dan Ham, EM (2010) Hubungan antara Bias Optimis tentang Kanker dan Perilaku Pencegahan Kanker Orang Dewasa Korea, Cina, Amerika, dan Jepang yang Tinggal di Korea. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand, P., Kunnumakara, AB, Sundaram, C., Harikumar, KB, Tharakan, ST, Lai, OS, Sung, B., dan Aggarwal, BB (2008) Kanker Adalah Penyakit Yang Dapat Dicegah Yang Membutuhkan Gaya Hidup Utama Perubahan. penelitian farmasi, 25, 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. dan Zhang, F. (2021) Cancer Associates with Risk and Peristiwa Parah COVID- 19: Tinjauan Sistematis dan Meta-Analisis. InternationalJournalofCancer, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL dan Fleury-Souverain, S. (2011) Analisis Obat Antikanker: Sebuah Tinjauan. Talanta, 85, 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Rostamabadi, H., Falsafi, SR, dan Jafari, SM (2019) Nanoenkapsulasi Karotenoid dalam Nanocarriers Berbasis Lipid. JournalofControlledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Leopoldini, M., Russo, N. dan Toscano, M. (2011) Dasar Molekuler Mekanisme Kerja Antioksidan Polifenol Alami. FoodChemistry, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] Jafari, SM dan McClements, DJ (2017) Pendekatan Nanoteknologi untuk Meningkatkan Bioavailabilitas Nutrisi. AdvancesinFoodandNutrition Research, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] Zare, M., Norouzi Roshan, Z., Assadpour, E. dan Jafari, SM (2021) Meningkatkan Peran Pencegahan/Pengobatan Kanker Karotenoid melalui Berbagai Sistem Pengiriman Nano. CriticalReviewsinFoodScienceandNutrition, 61, 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Maqsoudlou, A., Assadpour, E., Mohebodini, H. dan Jafari, SM (2020) Meningkatkan Efisiensi Senyawa Antioksidan Alami melalui Nanocarriers Berbeda. AdvanceinColloidandInterfaceScience, 278, ID Artikel: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] de Souza Gil, E., Adrian Enache, T. dan Maria Oliveira-Brett, A. (2013) Perilaku Redoks Verbascoside dan Asam Rosmarinic. Kimia Kombinasi & Penyaringan Throughput Tinggi, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou, JN, Combrinck, S., Regnier, T. dan Marston, A. (2013) Pemurnian, Stabilitas dan Aktivitas Antijamur Verbascoside dari Ekstrak Lippiajavanica dan Lantana camaraLeaf. IndustrialCropsandProducts, 43, 820-826.