Urinary Uromodulin Secara Independen Memprediksi Penyakit Ginjal Tahap Akhir Dan Penurunan Fungsi Ginjal yang Cepat dalam Kohort Pasien Penyakit Ginjal Kronis

Kontak: emily.li@wecistanche.com

Dominik Steubl, MDa, dkk

Abstrak
Data tentang faktor risiko yang memprediksi perkembangan cepat ke penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) atau jangka pendekfungsi ginjalpenurunan (yaitu, dalam 1 tahun) dalampenyakit ginjal kronis(CKD) jarang terjadi tetapi sangat dibutuhkan untuk merencanakan pengobatan. Penelitian ini menjelaskan hubungan dan nilai prediktif uromodulin urin (uUMOD) untuk perkembangan CKD yang cepat.

Kami menilai uUMOD, parameter demografi/pengobatan, perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR), dan proteinuria pada 230 pasien CKD stadium IV. ESRD dan 25 persen penurunan eGFR didokumentasikan pada akhir periode tindak lanjut dan digunakan sebagai titik akhir komposit. Hubungan antara logaritmik uUMOD dan eGFR/proteinuria dihitung dengan menggunakan analisis regresi linier, disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, dan indeks massa tubuh. Kami melakukan analisis regresi hazard proporsional Cox multivariabel untuk mengevaluasi hubungan uUMOD dengan titik akhir komposit. Oleh karena itu, pasien dikategorikan ke dalam kuartil. Nilai prediktif uUMOD untuk hasil di atas dinilai menggunakan analisis kurva karakteristik penerima-operasi (ROC).

Tindak lanjut adalah 57,3±18,7 minggu, usia awal adalah 60 (18;92) tahun, dan eGFR adalah 38 (6;156) mL/menit/1,73m2. Empat puluh tujuh (20,4 persen) pasien mencapai titik akhir komposit. konsentrasi uUMOD berhubungan langsung dengan eGFR dan berbanding terbalik dengan proteinuria (b=0.554 dan b=-0.429, P<.001). in="" multivariable="" cox="" regression="" analysis,="" the="" first="" 2="" quartiles="" of="" uumod="" concentrations="" had="" a="" hazard="" ratio="" (hr)="" of="" 3.589="" [95%="" confidence="" interval="" (95%="" ci)="" 1.002–12.992]="" and="" 5.409="" (95%="" ci="" 1.444–20.269),="" respectively,="" in="" comparison="" to="" patients="" of="" the="" highest="" quartile="" (≥11.45mg/ml)="" for="" the="" composite="" endpoint.="" in="" roc-analysis,="" uumod="" predicted="" the="" composite="" endpoint="" with="" good="" sensitivity="" (74.6%)="" and="" specificity="" (76.6%)="" at="" an="" optimal="" cut-off="" at="" 3.5mg/ml="" and="" area="" under="" the="" curve="" of="" 0.786="" (95%="" ci="" 0.712–0.860,=""><>
uUMOD secara independen terkait dengan ESRD/kehilangan eGFR yang cepat. Ini mungkin berfungsi sebagai prediktor kuat dari rapidfungsi ginjalmenolak dan membantu mengatur jadwal yang lebih baik untuk perawatan di masa depan. Singkatan: ACE=angiotensin I-converting enzyme, AT1=angiotensin I, BMI=indeks massa tubuh, PJK=penyakit jantung koroner, CI=keyakinan interval, CKD =Penyakit ginjal kronis, CrP=C-reactive protein, DBP=tekanan darah diastolik, eGFR =perkiraan laju filtrasi glomerulus, ESRD=penyakit ginjal stadium akhir, FGF {{6} } faktor pertumbuhan fibroblas, HR=rasio hazard, pelat mikrotiter MTP =, NGAL=neutrofil-gelatinase-associated-lipocalin, OCO=cut-off optimal, PAD { {15}} penyakit arteri perifer, ROC=receiver-operating-characteristic, SBP=tekanan darah sistolik, SPO=Steptavidin-Polyperoxidase, UD=penyakit yang mendasari, ISK=infeksi saluran kemih, uUMOD=uromodulin urin.

Kata kuncibiomarker, CKD, penurunan, eGFR, ESRD, prediktor, protein Tamm-Horsfall, uromodulin

Cistanche baik untuk ginjal

1. Perkenalan

Penyakit ginjal kronis(CKD) merupakan salah satu beban medis utama di negara-negara Barat. Biaya perawatan kesehatan yang terkait dengan CKD tinggi dan semakin meningkat ketika penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) tercapai.[1–3] Selain itu, morbiditas dan mortalitas meningkat secara signifikan, terutama karena komplikasi kardiovaskular.[4] Oleh karena itu, sangat penting untuk mendiagnosis pasien dengan CKD lebih awal dan untuk mengidentifikasi mereka yang memiliki perkembangan CKD yang cepat untuk berpotensi melakukan intervensi atau mempersiapkan mereka untuk terapi penggantian ginjal. [5-7] Biomarker tampaknya menjadi pendekatan diagnostik yang menarik untuk mengidentifikasi pasien CKD secara dini dan mereka yang berisiko untuk perkembangan CKD yang cepat. [8,9] Parameter yang berbeda untuk prediksi ESRD atau penurunan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) dan kematian dalam jangka panjang
term (>3 tahun masa tindak lanjut) telah dievaluasi. [10-16] Namun, penanda yang memprediksifungsi ginjal decline in the short term are needed in order to take measures such as hemodialysis access. Recently, urinary uromodulin (uUMOD) has been identified as a valuable parameter for the prediction of ESRD and progression of CKD in a large cohort over a period >9 and >3 tahun, masing-masing.[17,18]
Dalam penelitian ini, kami mengevaluasi apakah uUMOD dikaitkan dengan hilangnya eGFR dan ESRD secara cepat pada pasien CKD dalam 1 tahun masa tindak lanjut.

2. Pasien dan metode

The final cohort consisted of 230 patients at stages I-V of CKD who presented to the outpatient clinic of a tertiary care university hospital. The study was approved by the local ethics committee of Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität, Munich, Germany, and adheres to the declaration of Helsinki. All patients enrolled in this study gave their informed consent. The only inclusion criteria followed the definitions for CKD according to the last KDIGO guidelines[19]: "CKD is defined as abnormalities of kidney structure or function, present for >3 bulan, dengan implikasi bagi kesehatan." Oleh karena itu, kami menetapkan diagnosis CKD ketika eGFR<60ml in="" and/or="" apparent="" signs="">kerusakan ginjalhadir selama 3 bulan. Sebagai tanda-tanda yang jelas darikerusakan ginjal, we considered proteinuria with a cut-off >150mg/g kreatinin pada spesimen urin dan/atau terbukti secara histologispenyakit ginjaldan/atau kelainan yang terdeteksi dalam teknik pencitraan (ultrasound, computed tomography, magnetic resonance imaging, atau pencitraan nuklir). Perhitungan eGFR didasarkan pada kreatinin serum dan konsentrasi cystatin C (CKD-EPIcrea-cystatin).[20] Kriteria eksklusi adalah usia<18 years,="" psychiatric="" comorbidities="" that="" would="" not="" allow="" written="" informed="" consent,="" and="" lack="" of="" serum/urine="" sample="" at="" the="" time="" of="" potential="" enrollment.="" furthermore,="" patients="" with="" symptomatic="" or="" asymptomatic="" urinary="" tract="" infection="" (uti),="" defined="" as="" detection="" of="" leucocytes="" and/or="" bacteria="" in="" the="" urinary="" sediment="" at="" the="" time="" of="" enrollment,="" were="" excluded,="" as="" it="" is="" unclear="" how="" acute="" uti="" affects="" uumod="" secretion.="" the="" following="" parameters="" were="" assessed,="" as="" they="" were="" shown="" to="" be="" relevant="" markers="" for="" ckd="" progression[21–24]:="" egfr,="" systolic="" blood="" pressure="" (sbp),="" diastolic="" blood="" pressure="" (dbp),="" spot="" proteinuria="" (calculated="" as="" mg/g="" urine="" creatinine),="" and="" c-reactive="" protein="" (crp).="" we="" compiled="" the="" following="" demographic="" variables:="" age,="" gender,="" body="" mass="" index="" (bmi),="" accompanying="" coronary="" heart="" disease="" (chd),="" peripheral="" artery="" disease="" (pad),="" and="" concomitant="" diabetes="" mellitus="" (data="" were="" obtained="" from="" electronic="" chart="" review).="" prevalence="" of="" chd="" and="" pad="" was="" recorded="" according="" to="" the="" last="" medical="" report,="" concomitant="" diabetes="" in="" view="" of="" the="" antidiabetic="" medication="" and/or="" hba1c="" levels="" above="" the="" cut-off="" of="" 5.9%.="" all="" laboratory="" measurements,="" except="" uumod,="" had="" been="" performed="" on="" the="" day="" of="" enrollment.="" medications="" with="" a="" renoprotective="" effect="" were="" recorded,="" including="" angiotensin-converting="" enzyme="" (ace)-inhibitors/at1-antagonists,="" aldosterone="" antagonists,="" bicarbonate,="" erythropoietin,="" uric="" acid="" lowering="" agents,="" active="" vitamin="" d,="" and="" phosphate="" binding="">

Hasil utama adalah mencapai ESRD atau penurunan 25 persen dalam eGFR sebagai titik akhir gabungan dalam 1 tahun masa tindak lanjut (dipastikan melalui tinjauan grafik). Kami memilih 25 persen cut-off mengandalkan studi terbaru yang menunjukkan kemampuan penurunan eGFR yang lebih rendah untuk memprediksi hasil ginjal. [25,26] Tindak lanjut diperoleh 12 bulan setelah dimasukkannya pasien terakhir ke dalam penelitian.

Demografi pasien, pengobatan, dan parameter prediktif disajikan pada Tabel 1.

2.1. Pengukuran uromodulin urin

Semua sampel urin disimpan pada -80 derajat sebelum pengukuran dilakukan. Pengukuran uromodulin urin dilakukan dengan menggunakan uji yang tersedia secara komersial (Euroimmun AG, Lübeck, Jerman). Karakteristik kinerja singkat ELISA untuk sampel plasma yang diberikan oleh pabrikan adalah sebagai berikut: batas deteksi untuk sampel plasma 2ng/mL; pemulihan linearitas rata-rata 97 persen (83–107 persen pada 59–397ng/mL); presisi intra-assay 1,8–3,2 persen (pada 30–214ng/mL), presisi antar-assay
6,6–7,8 persen (pada 35–228ng/mL), dan presisi antar-lot 7,2–10,1 persen (pada 37–227ng/mL). Sampel urin diencerkan pada 1:101 menggunakan buffer pengenceran. Seratus mikroliter kalibrator, kontrol, atau sampel yang diencerkan dipipet ke dalam sumur berlapis pelat mikrotiter (MTP); selanjutnya, 100mL antibodi deteksi terbiotinilasi (konsentrasi akhir 50ng/mL) ditambahkan. MTP ditutup dengan foil dan diinkubasi selama 2 jam pada 450 rotasi per menit (rpm) dan suhu kamar pada pengocok putar. Setelah 2 jam, MTP dicuci 3 kali menggunakan buffer pencuci 300mL, kemudian sumuran disadap dengan lembut. Seratus mikroliter Steptavidin-Polyperoxidase (SPO, konsentrasi akhir 67ng/mL) dipipet ke setiap sumur diikuti dengan inkubasi lain selama 30 menit pada 450rpm. Selanjutnya, SPO direndam dan MTP dicuci 3 kali dengan 300mL buffer pencuci. Akibatnya, 100 mL larutan substrat (mengandung kromogen tetrametilbenzidin dan hidrogen peroksida sebagai substrat untuk SPO) dipipet ke masing-masing sumur. MTP diinkubasi di tempat gelap selama 15 menit pada suhu kamar. Reaksi dihentikan dengan menambahkan 100 mL stop solution. Hal ini menyebabkan perubahan warna dari biru menjadi kuning. Akhirnya, larutan substrat diukur menggunakan fotometer pada panjang gelombang 450nm dan panjang gelombang referensi 620nm. Analisis data dilakukan dengan menggunakan program Magellan (Tecan Group Ltd., Männedorf, Swiss).

2.2. Statistik

Karena distribusi miring, data disajikan sebagai median dengan minimum dan maksimum. Variabel kategori dilaporkan dalam jumlah dan persentase absolut. Kami mengevaluasi korelasi uUMOD, eGFR, dan proteinuria menggunakan model regresi linier yang disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, dan BMI. Agar lebih sesuai dengan model, kami mengubah log uUMOD, konsentrasi serum eGFR, dan proteinuria. Selanjutnya, kami membagi kohort menjadi kuartil menurut konsentrasi uUMOD untuk analisis lebih lanjut. Untuk perbandingan data demografi, pengobatan, dan parameter laboratorium antara kuartil, uji Fisher yang tepat untuk variabel kategori dan uji Kruskal-Wallis untuk variabel kontinu digunakan. Analisis regresi Cox univariat dihitung untuk setiap variabel dengan titik akhir komposit menjadi variabel dependen dan prediktor menjadi variabel independen. Untuk pemeriksaan lebih lanjut, kami memilih pendekatan bertahap: parameter yang secara signifikan terkait dengan titik akhir dalam analisis univariabel (P<.05) were="" included="" in="" the="" multivariable="" analysis="" using="" forward="" inclusion.="" uumod="" was="" further="" evaluated="" in="" a="" receiver-operating="" curve="" (roc)-analysis="" to="" assess="" the="" cut-off="" point="" (oco)="" with="" optimal="" sensitivity="" and="" specificity="" to="" predict="" the="" composite="" endpoint.="" kaplan–meier="" analysis="" was="" performed="" to="" illustrate="" the="" association="" between="" uumod="" and="" the="" composite="">

Semua nilai P yang dilaporkan bersisi 2-, dengan tingkat signifikansi 0,05, dan belum disesuaikan untuk beberapa pengujian. Untuk analisis statistik, digunakan SPSS 23 (IBM, Armonk, NY).

3. Hasil

3.1. Demografi pasien

Tiga ratus lima pasien awalnya dilibatkan dalam penelitian ini. Pada saat penilaian tindak lanjut, 75 (24,6 persen) pasien mangkir. Para pasien tidak berbeda secara substansial dari 230 pasien yang tersisa termasuk dalam analisis akhir (Suppl. Tabel 1 vs Tabel 1, http://links.lww.com/MD/D7). Usia rata-rata subjek yang diikutsertakan adalah 60 (minimal 18; maksimal 92) tahun, dan 152 (66 persen) adalah laki-laki. Glomerulonefritis adalah penyakit yang mendasari (UD) yang paling sering dengan 87 dari 230 pasien (37,8 persen, Tabel 2). Empat puluh delapan (20,9 persen ) pasien menderita diabetes mellitus yang merupakan penyebab PGK pada 17 (7,4 persen) pasien (Tabel 2). Pada 31 (13,5 persen) pasien, hipertensi arteri adalah penyebab yang mendasari CKD (Tabel 2). Jumlah pasien dalam setiap stadium PGK adalah sebagai berikut: 22 (9,6 persen) stadium I, 39 (14,4 persen) stadium II, 82 (35,7 persen) stadium III, 56 (20,7 persen) stadium IV, 31 (11,5 persen) stadium V

Detail karakteristik baseline peserta disajikan pada Tabel 1. Klasifikasi UD dilaporkan pada Tabel 2.

Empat puluh tujuh (20,4 persen) pasien mencapai titik akhir komposit, di antaranya 33 pasien mencapai ESRD dan 14 mengalami setidaknya 25 persen penurunan eGFR tetapi tidak ESRD (Tabel 1). Dari pasien yang mencapai ESRD, 2 adalah CKD stadium III, 12 CKD IV, dan 19 CKD V. Di antara pasien yang hanya mengalami penurunan eGFR minimal 25 persen tetapi tidak ESRD, pasien tersebar luas di antara semua stadium CKD: 2 pasien stadium I, 3 pasien stadium II, 3 pasien stadium III, 5 pasien stadium IV, dan 1 pasien stadium V.
Titik akhir komposit dicapai oleh 27 (57,4 persen dari semua pasien yang mencapai titik akhir) pasien kuartil 1 (uUMOD 2,6mg/mL), 14 (29,8 persen ) kuartil 2 (uUMOD 2,6-4,75mg/mL), 3 (6,4 persen ) kuartil 3 (4,75-11,45mg/mL), dan 3 (6,4 persen) kuartil 4 (uUMOD Lebih besar dari atau sama dengan 11,45mg/mL, Tabel 1).

Pada analisis regresi linier multivariabel, (log) uUMOD dan (log) eGFR menunjukkan hubungan positif yang signifikan (b=0.554, P<.001, fig.="" 1).="" the="" association="" between="" (log)="" uumod="" and="" (log)="" proteinuria="" was="" at="" a="" similar,="" but="" inverse="" level="" (b="-0.429,"><.001, fig.="">

3.2. Analisis univariat perbedaan antara kuartil uUMOD

Parameter demografi tidak berbeda secara signifikan antara kuartil (Tabel 1). Kuartil dengan konsentrasi uUMOD terendah memiliki eGFR terendah dan derajat proteinuria tertinggi (P<.001), the="" latter="" decreasing="" to="" the="" quartile="" with="" the="" highest="" uumod="" concentrations="" (table="" 1).="" crp="" was="" not="" different="" between="" the="" groups.="" the="" quartile="" with="" the="" lowest="" uumod="" concentrations="" had="" a="" significantly="" higher="" proportion="" of="" bicarbonate="" (p=".005)," active="" vitamin="" d,="" and="" phosphate="" binding="" medication=""><.001, table="" 1).="" ace-inhibitors/arbs,="" erythropoiesis-stimulating,="" and="" uric="" acid="" lowering="" agent="" prescription="" were="" not="" statistically="" different="" within="" the="" quartiles="" (table="">

3.3. Analisis regresi bahaya proporsional Cox univariabel dan multivariabel

Dalam analisis regresi Cox univariabel, konsentrasi uUMOD dari 2 kuartil bawah (2,6 dan 2,7–4,75mg/mL) dikaitkan dengan HR 6,362 (95 persen CI 1,906–21,234) dan 4,6{{35} }0 (95 persen CI 1,320-16,031) untuk mencapai titik akhir komposit dibandingkan dengan kuartil referensi dengan pasien yang memiliki konsentrasi uUMOD tertinggi (Tabel 3). Selanjutnya, TD sistolik (HR 1,017 per mmHg lebih tinggi, 95 persen CI 1,002-1,032), eGFR (HR 0,976 per mL/menit/1,73m2 lebih tinggi, 95 persen CI 0,960-0,992), proteinuria (HR 1,018 per 100mg/g kreatinin lebih tinggi , 95 persen CI 1.011–1.025), CRP (HR 1,172 per mg/dL lebih tinggi, 95 persen CI 1,040–1,320), vitamin D aktif oral (HR 2.523, 95 persen CI 1.279–4.977), dan penggunaan agen pengikat fosfat ( HR 4.092, 95 persen CI 2.253-7.432) dikaitkan dengan titik akhir dalam analisis univariabel (Tabel 3). Setelah disesuaikan untuk variabel-variabel ini dalam analisis regresi Cox multivariabel, 2 kuartil terendah masih terkait secara independen dengan titik akhir komposit: kelompok dengan konsentrasi uUMOD terendah menunjukkan HR 3,589 (95 persen CI 1,002-12,992), dan terendah kedua kuartil bahkan memiliki HR yang lebih tinggi (HR 5.409, 95 persen CI 1.444-20.269). Demikian juga, dalam analisis kurva Kaplan-Meier, pasien dari 2 kuartil yang lebih rendah memiliki risiko yang jauh lebih tinggi untuk mencapai titik akhir komposit (uji log-rank P<.001, fig.="" 2).="" finally,="" in="" multivariable="" analysis,="" we="" did="" not="" detect="" any="" significant="" interactions="" between="" uumod="" quartiles="" and="" egfr/proteinuria="" (suppl.="" table="">

3.4. Analisis ROC

Dalam analisis ROC, uUMOD [area under the curve (AUC) 0.786, 95 persen CI 0.712–0.860, P<.001, fig.="" 3]="" discriminated="" the="" endpoint="" with="" a="" sensitivity="" of="" 74.6%="" and="" specificity="" 76.6%="" at="" an="" oco="" of="" 3.5mg/ml.="" figure="" 1.="" multivariable="" linear="" regression="" analysis="" to="" evaluate="" the="" association="" between="" logarithmic="" (log)="" urinary="" uromodulin="" and="" (a)="" (log)="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr),="" (b)="" (log)="" proteinuria;="" analysis="" adjusted="" for="" age,="" gender,="" and="" body="" mass="" index.="" steubl="" et="" al.="" medicine="" (2019)="" 98:21="">

4. Diskusi

Untuk mengambil langkah-langkah yang diperlukan untuk mengobati pasien CKD (misalnya, untuk mempersiapkan pasien untuk terapi penggantian ginjal), biomarker yang memprediksi kerusakan yang cepat darifungsi ginjal are needed, but data on this topic are very rare. uUMOD has been shown to predict the development of CKD over a period of >9 tahun.[18] Sepengetahuan kami, kami menunjukkan di sini untuk pertama kalinya bahwa uUMOD juga dikaitkan dengan perkembangan cepat menjadi ESRD dan/atau penurunan cepatfungsi ginjaldalam waktu 1 tahun.

uUMOD dibahas untuk memainkan peran patogen dalam CKD. uUMOD hanya berkorelasi cukup baik dengan eGFR sebelumnya. [18,28] Kami mendeteksi hubungan moderat antara uUMOD logaritmik dan eGFR dalam kelompok kami. Hal ini menunjukkan bahwa uUMOD berpotensi mewakili massa tubulus secara independen dari fungsi glomerulus, karena ekskresi uromodulin urin telah terbukti berkorelasi dengan massa tubulus.[29] Selanjutnya, sekresi luminal UMOD ke dalam urin tampaknya diatur secara berbeda dari pelepasan apikal, karena UMOD sirkulasi terbukti secara nominal berkorelasi lebih kuat dengan eGFR daripada uUMOD.[30] Selain itu, massa tubular tampaknya penting untuk pelestarian keseluruhanfungsi ginjal, karena kami mendeteksi bahwa hilangnya fungsi ginjal diprediksi oleh uUMOD secara independen dari eGFR. Pertanyaan apakah nilai prediksi uUMOD didasarkan pada mekanisme patofisiologis atau hanya dengan refleksi massa tubulus berada di luar cakupan artikel ini.

Penanda urin lainnya dievaluasi berkaitan dengan nilai prediktif mereka untuk kehilanganfungsi ginjal. Konsentrasi neutrofil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) urin dalam kombinasi dengan konsentrasi kreatinin urin dikaitkan dengan hilangnya fungsi ginjal dan ESRD secara cepat dalam kohort 158 ​​pasien pada tahap 3 dan 4 CKD.[31] Namun,

larger study on >3000 pasien tidak menunjukkan manfaat substansial dari konsentrasi NGAL urin sebagai prediktor ketika ditambahkan ke parameter yang diketahui seperti proteinuria pada pasien CKD untuk penyesuaian. Cystatin C urin belum dipelajari secara ekstensif dalam konteks ini. Sebuah studi Korea membuktikan nilainya hanya pada pasien diabetes normoalbuminuric. Molekul cedera ginjal urin 1 (KIM-1) juga dievaluasi untuk memprediksi perkembangan CKD.[33-35] Bhavsar dkk[33] dan Nielsen dkk[35] tidak dapat menunjukkan manfaat menggunakan KIM{{9} } untuk stratifikasi risiko. Demikian pula, nilai KIM-1 sebagai prediktor juga agak terbatas dalam studi Peralta et al,[34] hanya menunjukkan perbedaan yang signifikan ketika membandingkan desil tertinggi dengan 90 persen pasien yang lebih rendah. Masalah lain adalah bahwa KIM urin-1 secara signifikan dipengaruhi oleh obat-obatan dan pembatasan natrium.[36] Karena KIM-1 disarankan untuk menjadi penanda untuk cedera tubular akut (misalnya, iskemia yang berkepanjangan), KIM-1 tampaknya agak berguna dalam pengaturan gagal ginjal akut.[37,38]

Penelitian terbaru berfokus pada pendekatan analisis proteomik urin untuk memprediksi risiko perkembangan CKD.[39] Meskipun ini tampaknya menjadi cara yang menjanjikan untuk mengidentifikasi perubahan aktivitas sel ginjal, interaksi, dan hilangnya jaringan ginjal dalam analisis dinamis, kami saat ini menganggap metode ini jauh dari praktik klinis karena biaya yang sangat tinggi. Selain itu, diperlukan data lebih lanjut yang dapat diandalkan.

Wilson et al [40] menyarankan pendekatan sederhana untuk memperkirakan risiko ESRD pada pasien CKD dari kreatinin urin yang disesuaikan dengan massa bebas lemak. Meskipun nilai prediktif yang signifikan dari kreatinin urin terlihat, penelitian ini tidak menyesuaikan parameter yang kami anggap relevan seperti pengobatan farmakologis bersamaan. Di Micco et al [41] juga menyarankan bahwa konsentrasi kreatinin urin yang lebih rendah memprediksi ESRD pada tahap 3 sampai 5 CKD. Namun, hubungan yang sangat moderat terlihat dalam analisis multivariabel dengan peningkatan risiko sebesar 2 persen dengan setiap pengurangan 20 mg/dL konsentrasi kreatinin urin. Selain itu, tidak ada perbedaan signifikan dalam konsentrasi kreatinin urin yang terlihat pada pasien CKD stadium 5, yang menghambat penggunaan kreatinin urin sebagai alat untuk evaluasi risiko dalam subkohort penting ini. eGFR dan albuminuria dievaluasi dalam meta-analisis besar dengan lebih dari 20,000 pasien.[42] Kedua parameter prediktif untuk ESRD, tetapi heterogenitas mengenai eGFR cukup besar antara studi. Seperti yang disarankan oleh data kami, eGFR mungkin hanya bernilai untuk stratifikasi risiko dalam periode yang lebih lama. Proteinuria/albuminuria memang merupakan parameter bermanfaat yang juga dapat dipengaruhi oleh tindakan klinis, tetapi dalam studi Astor et al,[42] diperlukan peningkatan proteinuria 8-kali lipat untuk mencapai HR 3,04. Karena kisaran uUMOD lebih kecil dalam penelitian kami, uUMOD mungkin lebih menjanjikan, karena perbedaan yang lebih halus juga dapat mengindikasikan perubahan risiko.

Studi kami memiliki keterbatasan: kami hanya menganalisis hasil jangka pendek, jadi tidak ada data tentang relevansi jangka panjang uUMOD yang dapat diberikan. Namun, ini sudah ditunjukkan oleh Garimella et al.[18] Selain itu, data tidak dapat digeneralisasi, karena kami sebagian besar melibatkan pasien Kaukasia. Juga, persentase besar yang tidak proporsional dari pasien yang termasuk memiliki glomerulonefritis sebagai UD, yang tidak sepenuhnya mewakili populasi CKD secara keseluruhan. Lebih lanjut, lebih dari 30 persen pasien yang termasuk berada pada CKD stadium IV-V, membatasi generalisasi hasil untuk tahap CKD sebelumnya. Data dinilai di satu pusat, sehingga kekhasan lokal dapat berdampak pada hasil. Sampel disimpan pada -80 derajat sebelum pengukuran dilakukan.
Kesimpulannya, uUMOD tampaknya menjadi biomarker independen yang menjanjikan untuk stratifikasi risiko perkembangan penyakit yang cepat pada pasien CKD.

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada Dr. Anna-Lena Hasenau, MD, atas dukungan logistik yang sangat baik.

Dari: 'Uromodulin urin secara independen memprediksi penyakit ginjal stadium akhir dan cepatfungsi ginjalpenurunan dalam kohortpenyakit ginjal kronispasien

----Steubl dkk. Kedokteran (2019) 98:21 Kedokteran DOI 10.1097/md.0000000000015808

Referensi
[1] Eriksson JK, Neovius M, Jacobson SH, dkk. Biaya perawatan kesehatan pada penyakit ginjal kronis dan terapi penggantian ginjal: studi kohort berbasis populasi di Swedia. BMJ Terbuka 2016;6:e012062.
[2] Wyld ML, Lee CM, Zhuo X, dkk. Biaya bagi pemerintah dan masyarakatpenyakit ginjal kronistahap 1-5: studi kohort nasional. Intern Med J 2015;45:741–7.
[3] Kent S, Schlackow I, Lozano-Kuhne J, dkk. Apa dampak daripenyakit ginjal kronisstadium dan penyakit kardiovaskular pada biaya tahunan perawatan rumah sakit pada penyakit ginjal sedang hingga berat? BMC Nephrol 2015;16:65.
[4] Neovius M, Jacobson SH, Eriksson JK, dkk. Kematian pada penyakit ginjal kronis dan terapi penggantian ginjal: studi kohort berbasis populasi. BMJ Terbuka 2014;4:e004251.
[5] Black C, Sharma P, Scotland G, dkk. Strategi rujukan awal untuk pengelolaan orang dengan penanda penyakit ginjal: tinjauan sistematis bukti efektivitas klinis, efektivitas biaya dan analisis ekonomi. Health Technol Menilai 2010;14:1–84.
[6] Perico N, Remuzzi G. Perlunya program pencegahan penyakit ginjal kronis pada populasi yang kurang beruntung. Clin Nephrol 2015;83(7 suppl 1):42–8.
[7] Pedoman Klinis Nasional C. Institut Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan: Pedoman Klinis. Penyakit Ginjal Kronis (Pembaruan Sebagian): Identifikasi Dini dan Penatalaksanaan Penyakit Ginjal Kronis pada Orang Dewasa di Perawatan Primer dan Sekunder. London: Institut Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan. (Inggris Raya). S Hak Cipta (c) Pusat Pedoman Klinis Nasional 2014; 2014.
[8] Nickolas TL, Barasch J, Devarajan P. Biomarker pada penyakit ginjal akut dan kronis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:127–32.
[9] Rysz J, Gluba-Brzozka A, Franczyk B, dkk. Biomarker baru dalam diagnosispenyakit ginjal kronisdan prediksi hasilnya. Int J Mol Sci 2017;18:pii: E1702.
[10] Sim JJ, Bhandari SK, Smith N, dkk. Fosfor dan risiko gagal ginjal pada subjek dengan fungsi ginjal normal. Am J Med 2013;126:311–8.
[11] Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, dkk. Tingkat serum fosfat dan risiko kematian di antara orang-orang dengan penyakit ginjal kronis. J Am Soc Nephrol 2005;16:520–8.
[12] Rahman M, Yang W, Akkina S, dkk. Hubungan lipid serum dan lipoprotein dengan perkembangan CKD: studi CRIC. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:1190–8.
[13] Portoles J, Gorriz JL, Rubio E, dkk. Perkembangan anemia dikaitkan dengan prognosis yang buruk pada penyakit ginjal kronis stadium 3 NKF/KDOQI. BMC Nephrol 2013;14:2.
[14] Nacak H, van Diepen M, de Goeij MC, dkk. Asam urat: hubungan dengan laju penurunan fungsi ginjal dan waktu sampai dimulainya dialisis pada pasien pra-dialisis insiden. BMC Nephrol 2014;15:91.
[15] Agarwal R, Duffin KL, Laska DA, dkk. Sebuah studi prospektif dari beberapa biomarker protein untuk memprediksi perkembangan penyakit ginjal kronis diabetes. Transplantasi Dial Nephrol 2014;29:2293–302.
[16] Liu KD, Yang W, Anderson AH, dkk. Kadar lipocalin terkait neutrofil gelatinase urin tidak meningkatkan prediksi risiko progresifpenyakit ginjal kronis. Ginjal Int 2013;83:909–14.
[17] Zhou J, Chen Y, Liu Y, dkk. Ekskresi uromodulin urin memprediksi perkembangan penyakit ginjal kronis akibat nefropati IgA. PLoS One 2013;8:e71023.
[18] Garimella PS, Biggs ML, Katz R, dkk. uromodulin urin,fungsi ginjal, dan penyakit kardiovaskular pada orang dewasa lanjut usia. Ginjal Int 2015;88:1126–34.
[19] Penyakit ginjal: Kelompok Kerja CKD Meningkatkan Hasil Global (KDIGO). Pedoman praktik klinis KDIGO 2012 untuk evaluasi dan manajemen penyakit ginjal kronis. Ginjal Int Suppl 2013;3:1–50.
[20] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, dkk. Memperkirakan laju filtrasi glomerulus dari kreatinin serum dan cystatin C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[21] Maple-Brown LJ, Hughes JT, Ritte R, dkk. Perkembangan penyakit ginjal pada penduduk asli Australia: studi tindak lanjut eGFR. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:993–1004.
[22] Sood MM, Akbari A, Manuel DG, dkk. Tekanan darah longitudinal pada penyakit ginjal kronis stadium akhir dan risiko penyakit ginjal stadium akhir atau kematian (Tekanan Darah Terbaik dalam Studi Penyakit Ginjal Kronis). Hipertensi 2017;70:1210–8.

[23] Mc Causland FR, Claggett B, Burdmann EA, dkk. Protein C-reaktif dan risiko ESRD: hasil dari Percobaan untuk Mengurangi Kejadian Kardiovaskular Dengan Terapi Aranesp (TREAT). Am J Kidney Dis 2016;68:873–81.
[24] Inaguma D, Imai E, Takeuchi A, dkk. Faktor risiko untuk perkembangan CKD pada pasien Jepang: temuan dariPenyakit ginjal kronisStudi Kohort Jepang (CKD-JAC). Clin Exp Nephrol 2017; 21:446–56.
[25] Coresh J, Turin TC, Matsushita K, dkk. Penurunan perkiraan laju filtrasi glomerulus dan risiko selanjutnya penyakit ginjal stadium akhir dan kematian. JAMA 2014;311:2518–31.
[26] Chang WX, Asakawa S, Toyoki D, dkk. Prediktor dan risiko selanjutnya penyakit ginjal stadium akhir: kegunaan penurunan 30 persen dalam perkiraan GFR selama 2 tahun. PLoS One 2015;10:e0132927.
[27] Mao S, Zhang A, Huang S. Jalur sinyal uromodulin dan perannya dalam penyakit ginjal. Sinyal J Recep Trans Res 2014;34:440–4.
[28] Garimella PS, Katz R, Ix JH, dkk. Asosiasi uromodulin urin dengan penurunan fungsi ginjal dan kematian: studi ABC kesehatan. Clin Nephrol 2017;87:278–86.
[29] Pivin E, Ponte B, de Seigneux S, dkk. Uromodulin dan massa nefron. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13:1556–7.
[30] Steubl D, Blok M, Herbst V, dkk. Uromodulin plasma berkorelasi dengan fungsi ginjal dan mengidentifikasi tahap awal dalampenyakit ginjal kronispasien. Kedokteran (Baltimore) 2016;95:e3011.
[31] Smith ER, Lee D, Cai MM, dkk. Lipocalin terkait neutrofil gelatinase urin dapat membantu prediksi penurunan ginjal pada pasien dengan penyakit ginjal kronis Tahap 3 dan 4 non-proteinurik (CKD). Transplantasi Dial Nephrol 2013;28:1569–79.
[32] Kim SS, Lagu SH, Kim IJ, dkk. Cystatin C urin dan proteinuria tubulus memprediksi perkembangan nefropati diabetik. Perawatan Diabetes 2013;36:656–61.
[33] Bhavsar NA, Kottgen A, Coresh J, dkk. Neutrofil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) dan molekul cedera ginjal 1 (KIM-1) sebagai prediktor insiden CKD tahap 3: Studi Risiko Aterosklerosis dalam Komunitas (ARIC). Am J Kidney Dis 2012;60:233–40.
[34] Peralta CA, Katz R, Bonventre JV, dkk. Asosiasi kadar urin molekul cedera ginjal 1 (KIM-1) dan lipocalin terkait gelatinase neutrofil (NGAL) dengan penurunan fungsi ginjal dalam Studi Multi-Etnis Aterosklerosis (MESA). Am J Kidney Dis 2012;60:904–11.
[35] Nielsen SE, Andersen S, Zdunek D, dkk. Penanda tubular tidak memprediksi penurunan laju filtrasi glomerulus pada pasien diabetes tipe 1 dengan nefropati nyata. Ginjal Int 2011;79:1113–8.
[36] Waanders F, Vaidya VS, van Goor H, dkk. Pengaruh penghambatan sistem renin-angiotensin-aldosteron, pembatasan natrium diet, dan/atau diuretik pada ekskresi molekul 1 cedera ginjal urin pada penyakit ginjal proteinurik nondiabetik: analisis post hoc dari uji coba terkontrol secara acak. Am J Kidney Dis 2009;53:16–25.
[37] Tekce BK, Uyeturk U, Tekce H, dkk. Apakah molekul cedera ginjal-1 memprediksi cedera ginjal akibat cisplatin pada tahap awal? Ann Clin Biochem 2015;52:88–94.
[38] Ho J, Tangri N, Komenda P, dkk. Utilitas urin, plasma, dan serum biomarker untuk memprediksi cedera ginjal akut yang terkait dengan operasi jantung pada orang dewasa: meta-analisis. Apakah J Ginjal Dis 2015; 66:993–1005.
[39] Schanstra JP, Zurbig P, Alkhalaf A, dkk. Diagnosis dan prediksi perkembangan CKD dengan penilaian peptida urin. J Am Soc Nephrol 2015; 26:1999–2010.
[40] Wilson FP, Xie D, Anderson AH, dkk. Ekskresi kreatinin urin, analisis impedansi bioelektrik, dan hasil klinis pada pasien dengan CKD: studi CRIC. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:2095-103.
[41] Di Micco L, Quinn RR, Ronksley PE, dkk. Ekskresi kreatinin urin dan hasil klinis pada CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8: 1877–83.
[42] Astor SM, Matsushita K, Gansevoort RT, dkk. Perkiraan laju filtrasi glomerulus yang lebih rendah dan albuminuria yang lebih tinggi berhubungan dengan mortalitas dan penyakit ginjal stadium akhir. Sebuah meta-analisis kohort kohort populasi penyakit ginjal. Ginjal Int 2011;79:1331–40.