Faktor Pertumbuhan Epidermal Urin: Biomarker "Generasi Berikutnya" yang Menjanjikan dalam Penyakit Ginjal

Penyakit Ginjal

Lupus Nefritis

Nefritis lupus (LN) menyerang 40-60% penderitalupus eritematosus sistemik (SLE). Diagnosis LN yang terlambat dikaitkan dengan peningkatan risiko gagal ginjal, dengan 10-15% pasien nefritis berkembang menjadi ESKD. Ada kebutuhan yang belum terpenuhi akan hal yang sederhana,non-invasifBiomarker yang , akurat, dan berbiaya rendah untuk membantu identifikasi dini dan prediksi prognosis pasien LN.

Metode berbasis proteomik mengidentifikasi rasio uEGF/Cr sebagai biomarker yang berpotensi relevan dalam kelompok penemuan LN. Peptida urin pasien LN cocok dengan protein proEGF prekursor. Dalam dua kohort LN multietnis yang besar, pasien LN aktif memiliki uEGF yang jauh lebih rendah dibandingkan pasien dengan SLE nonrenal aktif, pasien dengan SLE aktif, dan donor ginjal (Tabel 3). Setara histologis darikerusakan ginjal kronis, sepertifibrosis interstisial, atrofi tubular, dan sklerosis glomerulus, serta total komponen ini, yang dikenal sebagai indeks kronisitas histologis, semuanya dikaitkan dengan uEGF (r {{0}} −0.67, nilai p 0,001 ). Sebuah studi kelangsungan hidup multivariat mengungkapkan bahwa uEGF terkait dengan waktu yang diperlukan untuk menggandakan kreatinin serum, yang merupakan tanda potensi ESKD. UEGF/Cr yang rendah pada awal dan/atau lembur dikaitkan dengan hilangnya fungsi ginjal secara progresif, menunjukkan penurunan yang lebih besarrisiko hasil ginjal yang burukpada orang dengan LN. Semua pasien yang lanjut ke ESKD diidentifikasi dengan ambang batas uEGF/Cr sebesar 5,3 ng/mg. Ketika dipasangkan dengan indikator lain dari fungsi ginjal selama kambuhnya penyakit, seperti proteinuria, eGFR, dan indeks kronisitas histologi, kadar uEGF/Cr pada serangan LN secara independen dikaitkan dengan hilangnya fungsi ginjal secara progresif dan meningkatkan nilai prediktif dari variabel-variabel ini [19 ].

Tabel 3. Hubungan uEGF dengan fungsi ginjal pada pasien penyakit ginjal

Tabel 3 (lanjutan)

Dalam penelitian kecil lainnya terhadap 58 pasien SLE dan 30 kontrol sehat, nilai uEGF jauh lebih rendah pada kelompok pasien. Namun, rasio protein/kreatinin urin (PCR) tidak berkorelasi dengan kadar uEGF [42]. Hal ini mungkin disebabkan oleh pergeseran uEGF yang lebih cepat dibandingkan PCR, yang merupakan ukuran aktivitas penyakit glomerulus. Berkurangnya uEGF dikaitkan dengan temuan histologis pada biopsi ginjal. Rata-rata konsentrasi uEGF lebih tinggi di kelas I, II, dan III dibandingkan di kelas IV dan V. Terdapat perbedaan signifikan dalam uEGFR antara kelas II dan III, yang semakin meningkat seiring dengan meluasnya perbandingan antarkelas (misalnya, kelas II dan IV) . Pada nilai batas 40,6, analisis karakteristik operasi penerima (ROC) uEGF sebagai prediktor LN menunjukkan sensitivitas 90,4% dan spesifisitas 83,3%.

FORMULASI HERBAL BARU UNTUKKERUSAKAN KRONIS

Pemeriksaan susunan biomarker kepadatan rendah TaqMan di 54 arsip jaringan biopsi ginjal pasien dengan LN yang difiksasi formalin dan difiksasi parafin menemukan hubungan terbalik antara tingkat mRNA EGF dantingkat keparahan kerusakan kronisdan jugafungsi ginjalpada saat biopsi (p tidak disesuaikan < 0.01). Sifat trofik dan anti-apoptosis EGF dapat menghambat aktivitas transforming growth factor- (TGF-), mediator utama lain dari cedera ginjal pada LN [52]. Dilema klinis yang umum terjadi adalah memutuskan apakah akan melanjutkan imunoterapi untuk menghindari CKD atau menghentikan imunoterapi dan hanya fokus pada terapi konservatif. Kreatinin serum, misalnya, tidak selalu menunjukkan hubungan terbaik dengan (penurunan) fungsi ginjal pada pasien LN [53].

Perjalanan uEGF/Cr setelah pengobatan LN memprediksi evolusi gagal ginjal di masa depan. Hal ini mendukung peran uEGF/Cr sebagai alat untuk CKD, menambah daftar biomarker yang ada. Jika tidak ada perubahan akut yang mungkin terjadi selama penyakit aktif, uEGF/Cr dapat dinilai selama serangan LN dan kemudian setelah resolusi LN untuk menetapkan tingkat dasar. Tingkat EGF/Cr selama kambuhnya penyakit dan perilakunya setelah kambuhnya penyakit dapat membantu mengidentifikasi orang-orang yang kemungkinan besar akan mendapatkan kembali fungsi ginjalnya, yang mungkin berdampak pada pilihan, intensitas, dan ketahanan terapi pada pasien dengan kambuhnya LN dan kerusakan ginjal akut. Sebelum kreatinin serum meningkat dan eGFR menurun, uEGF/Cr mungkin dapat mendeteksi pasien dengan CKD. Bahkan setelah satu episode LN agresif, pasien dalam remisi sering kali mengalami kerusakan ginjal persisten yang tidak terlihat jelas dari kreatinin serum atau eGFR. Pemantauan serial uEGF/Cr pada LN yang diam dapat memberikan cara untuk melacak kerusakan histologis yang tidak terlihat, mengingatkan dokter bahwa pasien tersebut mungkin memerlukan pemantauan lebih dekat setelah terpapar obat nefrotoksik atau mungkin memerlukan penyesuaian dosis obat yang diekskresikan oleh ginjal [19].

Penyakit Ginjal Diabetik

Albuminuria DM Tipe 1 merupakan ciri khas indikasi pertama DN, diikuti oleh ahilangnya fungsi ginjaldan, akhirnya, ESKD [54]. Meskipun mikroalbuminuria biasanya digunakan untuk memprediksi DN, hanya 30% orang yang mengalami proteinuria nyata. Beberapa orang yang tidak mempunyai mikroalbuminuria mempunyai kelainan ginjal yang parah, menunjukkan bahwa mikroalbuminuria mungkin bukan merupakan indikator awal DKD yang paling baik [55]. Untuk mendeteksi kerusakan ginjal akibat diabetes secara dini, diperlukan indikator yang lebih sensitif dan spesifik dibandingkan mikroalbuminuria. Perubahan tubulointerstisial ginjal, selain kerusakan glomerulus, merupakan karakteristik umum dari DN dan merupakan prediktor kuat gagal ginjal [53]. Tingkat uEGF yang lebih rendah pada anak-anak dengan DM tipe 1 (T1DM) mungkin mengindikasikan penurunan kapasitas regeneratif ginjal, menjadikan uEGF sebagai penanda biologis DN dini. Berbeda dengan mikroalbuminuria yang merupakan gejala penyakit glomerulus, penurunan produksi EGF ginjal menunjukkan cedera ginjal tubulointerstisial dan peningkatan cedera ginjal. EGF/Cr jauh lebih rendah pada T1DM bila dibandingkan dengan kontrol sehat sesuai usia dalam studi kasus-kontrol. Anak-anak dengan T1DM yang mengalami penurunan eGFR memiliki uEGF/Cr yang dikoreksi berdasarkan usia secara signifikan lebih rendah. Hanya uEGF yang tetap menjadi parameter yang terkait secara independen dengan fungsi ginjal dalam analisis multivariat [37].

Hiperfiltrasi glomerulus mendahului dan bahkan menyebabkan kerusakan ginjal tubulointerstisial dini, dan kombinasi mikroalbuminuria yang rendah dan uEGF yang rendah dapat mengindikasikan penurunan fungsi ginjal dini akibat fibrosis tubulointerstitial yang terjadi pada cedera glomerulus. Potensi skrining uEGF/Cr untuk DN pada T1DM harus dieksplorasi lebih lanjut dalam studi tindak lanjut jangka panjang [37]. Menambahkan uEGF/kreatinin ke dalam rejimen standar perawatan pada pasien T1DM hampir pasti akan menghasilkan keuntungan finansial. Semakin dini DN teridentifikasi, semakin cepat pengobatan pencegahan dapat menghentikan perjalanan penyakit CKD. VEGF kemungkinan merupakan biomarker “generasi baru” yang dikaitkan dengan gejala awal DN pada anak-anak dan remaja, dan VEGF layak untuk diteliti lebih lanjut dalam penelitian lanjutan jangka panjang sebagai biomarker tunggal atau sebagai bagian dari panel multi-biomarker untuk DN [ 37].

DM tipe 2

DKD juga merupakan komplikasi yang signifikan dari T2DM, dimana hingga 40% pasien mengalami gagal ginjal [56]. Dalam banyak kasus,DKDtidak mengikuti pola hiperfiltrasi glomerulus mikroalbuminuria, mengakibatkan peningkatan kadar albuminuria nyata dan penurunan eGFR [57]. Keseimbangan faktor pertumbuhan pelindung dansitokin pro inflamasi in DKD is thought to affect the extent of renal tissue damage and disease progression [46]. Predicting renal outcomes in diabetic individuals with normoalbuminuria is extremely difficult at the time. 642 participants from the Edinburgh Type 2 Diabetes Study, which was normoalbuminuric at baseline, were studied to see if uEGF could be used as a biomarker of the progressive decline of renal function. At the outset of the study, there was a weakly positive correlation between eGFR and uEGF/Cr (r = 0.11; p < 0.01), and a higher proportion of patients in the highest tertile of uEGF/Cr had an uACR >0,5 mg/mmol. Selama masa tindak lanjut, pasien dalam kelompok tertile dengan konsentrasi uEGF terendah memiliki peluang yang jauh lebih besar (p=0.003) untuk mengembangkan eGFR<60 mL/min/1.73 m2, even though uACR was not a meaningful prognostic factor. The unadjusted log (uEGF/Cr) odds ratios for incident eGFR of <60 mL/ min/1.73 m2, fast worsening in renal function, or a combination of both end goals were 0.49 (95% confidence interval [CI]: 0.30–0.80)], 0.54 (95% CI: 0.35–0.84), and 0.45 (95% CI: 0.30–0.68), respectively. These correlations remained significant after correcting for baseline variables. So, regardless of other risk factors, a low uEGF/Cr ratio is linked to a rapid deterioration in renal function and the onset of CKD. The validity of employing uEGF as a biomarker for risk classification in diabetic individuals with normoalbuminuria should be tested in different populations [43].

Dalam dua penelitian berbasis populasi di Tiongkok (penelitian Cohort of Chronic Kidney Disease [C-STRIDE] dan penelitian Incident, Development, and Prognosis of DKD [IN DEED]), hubungan uEGF dengan keterlibatan ginjal dipelajari pada individu pada usia dini. dan DKD stadium lanjut. Dalam studi cross-sectional kohort INDEED (DKD tahap awal), uEGF/Cr dan uEGF/monosit chemotactic peptida-1 (MCP-1) ditemukan memiliki korelasi negatif dengan perkembangan DKD . Dalam penyelidikan longitudinal kohort C-STRIDE, uEGF/Cr, uMCP-1/Cr, dan uEGF/MCP-1 secara independen terkait dengan hasil gabungan setelah mengontrol kovariat yang relevan. uMCP-1/Cr ditemukan terkait erat dengan albuminuria, sedangkan uEGF/Cr ditemukan lebih terkait erat dengan eGFR. Pada pasien DKD stadium lanjut, uECF/Cr dapat digunakan sebagai penanda prediktif perkembangan penyakit ginjal. Ketika kadar uMCP-1 distandarisasi dan dinyatakan sebagai rasio uEGF:MCP-1, hal ini tidak hanya tetap berhubungan secara signifikan dengan terjadinya DKD, namun juga meningkatkan kemampuan untuk membedakan pasien dengan penyakit ginjal dari pasien yang menderita DKD. dengan T2DM menggunakan indikator klinis seperti eGFR dan uACR. Jika dibandingkan dengan uEGF/Cr atau uMCP-1/Cr saja, uEGF/MCP-1 menunjukkan prediktor yang unggul terhadap hasil gabungan ginjal [44]. Dalam hal keterlibatan MCP-1 dalam patogenesis DKD, hal ini dapat berkontribusi terhadap perjalanan penyakit dengan merekrut kembali dan mengaktifkan monosit/makrofag dan memperburuk lesi inflamasi tubulointerstitial [58]. Akibatnya, rasio uEGF: MCP-1 mungkin memiliki hubungan yang signifikan terhadap keterlibatan ginjal pada fase awal dan akhir DKD karena rasio ini merupakan prediktor kerusakan tubulointerstitial yang lebih baik [44].

Kecepatan penurunan fungsi ginjal sangat bervariasi pada individu penderita diabetes [59-61], memungkinkan peneliti untuk mencari indikator yang memprediksi tingkat penurunan dan mengidentifikasi pasien yang berisiko bertahun-tahun sebelum ESKD berkembang. Banyak kriteria yang telah digunakan untuk mendiagnosis penurunan tersebut, namun semuanya bergantung pada pencatatan kreatinin serum secara serial dan analisis lintasan eGFR berbasis kreatinin dari waktu ke waktu. Studi Ginjal Joslin ke-2 melibatkan 1.{19}}32 orang dengan fungsi ginjal normal yang dinilai faktor gangguan ginjal progresif dini pada T2DM. Kerusakan ginjal dini didefinisikan menggunakan kemiringan eGFR yang dihitung dari nilai kreatinin serum serial selama periode masa tindak lanjut 5- hingga 12-tahun. Lebih khusus lagi, hasilnya didefinisikan sebagai penurunan eGFR lebih dari 30% dari baseline selama 5 tahun. EGF/Cr dan uEGF/MCP-1 secara substansial dikaitkan dengan kemungkinan kerusakan ginjal dini dalam analisis univariat (area di bawah kurva (AUC)=0.58, p=0.003 dan AUC=0,75, p <0,001). Ketika dampak reseptor faktor nekrosis tumor 1, molekul cedera ginjal-1, tekanan darah sistolik, uACR, dan rasio uEGF/MCP-1 digabungkan, faktor terakhir memiliki pengaruh paling besar. Ketika indikator-indikator ini digabungkan ke dalam tes prognosis multimarker, kinerja diskriminatif dari prediksi risiko kerusakan ginjal dini meningkat secara dramatis bila dibandingkan dengan uACR dan tekanan darah sistolik saja. Namun, penelitian ini hanya mengamati individu penderita T2DM yang sebagian besar merupakan keturunan Eropa, dan nilai prediktif positif pada pasien albuminurik hanya 50%. Tes prognosis multimarker yang disarankan mewakili cara baru untuk mengembangkan tes prognostik berdasarkan temuan penelitian etiologi. Tes ini memiliki nilai prediksi yang rendah, dan saat ini tidak dapat direkomendasikan untuk penggunaan klinis karena kurangnya indikator yang relevan. Untuk mengembangkan tes prediktif yang lebih baik terhadap penurunan tersebut yang dapat digunakan dalam konteks klinis, diperlukan pembuat yang baru dan lebih informatif [45].

In a small prospective cohort study [46] of T2DM with DKD at high risk for renal insufficiency development, the effectiveness of uEGF, uMCP-1, or their ratio in predictinging fast decline of GFR was investigated. Patients with an annual eGFR reduction of >25% menunjukkan tingkat dasar uMCP-1 dan uACR yang jauh lebih tinggi, serta rasio uEGF dan uEGF/MCP-1 yang lebih rendah. Dengan analisis ROC, uMCP-1, uEGF, uEGF/MCP-1, dan uACR semuanya memprediksi hasil utama. eGFR, uACR, uMCP-1, uEGF, uEGF/ MCP-1, dan tekanan darah semuanya dikaitkan dengan penurunan GFR yang cepat dalam analisis univariat. Setelah analisis multivariat dengan komponen konvensional, uMCP-1, dan rasio uEGF/MCP-1 menunjukkan potensi prediksi yang cukup besar. Rasio uMCP-1 atau uEGF/MCP-1 dikaitkan dengan perkembangan ginjal yang cepat pada DKD, apa pun faktor risiko yang ada. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa ekspresi MCP-1 di ginjal meningkat pada DKD. Kadar uMCP-1 telah dikaitkan dengan derajat infiltrasi leukosit tubulointerstitial [58, 62], namun signifikansinya dalam memprediksi prognosis ginjal pada DKD masih belum pasti. Akumulasi dan aktivasi makrofag yang dimediasi MCP adalah proses penting dalam DN [63, 64]. Tingkat uMCP-1 yang tinggi merupakan prediksi hilangnya fungsi ginjal secara cepat pada berbagai fungsi ginjal pada pasien Asia dengan DKD stadium 1–5, terlepas dari variabel tradisionalnya. UEGF yang rendah merupakan prediktor yang konsisten terhadap kerusakan ginjal yang cepat pada berbagai tingkat GFR dan albuminuria, termasuk pada sebagian orang dengan albuminuria rendah. Dalam konteks DKD yang lebih parah atau proteinuria yang nyata, nilai VEGF sebagai biomarker yang berkembang pesat dibandingkan penanda yang sudah ada mungkin berkurang. Meskipun rasio uEGF/MCP-1 yang tinggi tidak bergantung pada hilangnya GFR yang cepat di DKD, performa keseluruhan rasio tersebut setara dengan uMCP-1 saja. Akibatnya, mengingat pengeluaran yang lebih tinggi, penelitian ini tidak menunjukkan manfaat pemantauan uEGF rutin selain MCP-1. EGF atau uEGF/MCP-1 mungkin berguna pada subkelompok DKD dengan albuminuria tingkat normal atau rendah dan penurunan eGFR. Penelitian yang lebih besar diperlukan untuk menentukan manfaat biaya dari pengujian uEGF dalam memprediksi hasil ginjal yang merugikan pada populasi ini [46].