Racun Uremik dan Terapi Terikat Protein pada AKI dan CKD: Bukti Terkini Ⅲ

6. Munculnya Konsep Penghapusan PBUT Pasca AKI

6.1. PBUT

Adsorben yang berasal dari luar ginjal, disfungsi organ target, termasuk jantung, paru-paru, hati, otot rangka, atau saluran pencernaan menyebabkan ketidakseimbangan metabolisme melalui peningkatan produksi, perubahan metabolisme, penurunan ekskresi, atau peningkatan penyerapan racun uremik di usus ke dalam kompartemen organ. Oleh karena itu, masuk akal untuk berasumsi bahwa akumulasi toksin uremik pada AKI serupa dengan spektrum CKD namun mungkin terjadi pada tingkat yang dipercepat. Namun, dampak racun uremik terhadap perkembangan ginjal setelah serangan AKI masih belum diketahui dan memerlukan penelitian lebih lanjut. Baru-baru ini, pengobatan AST-120 adsorben toksin uremik (Kremezin) pada pasien CKD telah disetujui di Jepang, Korea, dan Filipina [72]. AST-120 adalah partikel karbon adsorptif berbentuk bola dengan banyak pori yang mampu menghilangkan senyawa organik asam dan basa tertentu, terutama untuk racun uremik yang terikat protein: IS dan PCS. Prekursor IS, indole diserap di usus oleh AST- 120, yang menurunkan pembentukan IS dari metabolisme hati. Sampai saat ini, penelitian mendukung efek AST-120 pada hasil ginjal dan menunda dimulainya dialisis pada pasien dengan CKD stadium lanjut. Meskipun hasil positif menghambat perkembangan CKD dalam beberapa uji klinis kecil, masih belum ada laporan yang secara pasti menunjukkan perbaikan pada titik akhir ginjal keras [73]. Saat ini, konsep eliminasi dini racun uremik telah diusulkan dalam beberapa penelitian. Chen dkk. menemukan bahwa asupan AST-120 oral dapat meringankan fibrosis ginjal yang disebabkan oleh akumulasi IS dan tekanan ER dalam model IRI dua tahap [32]. Shen dkk. menunjukkan bahwa pemberian AST-120 pada model IRI tikus memperbaiki disfungsi jantung melalui pensinyalan proinflamasi dan apoptosis NF-κB/ICAM-1 yang dimediasi oleh IS (Tabel 1) [74].

HERBAL ORGANIK UNTUK KESEHATAN GINJAL

6.2. Suplemen Probiotik

Manfaat kesehatan dari suplemen probiotik telah menarik perhatian dunia [75], terutama bagi populasi CKD. Banyak uji klinis menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam pencegahan penurunan fungsi ginjal dan akumulasi PBUT pada kelompok CKD [76-78]. Namun, hanya ada satu studi klinis fase 3 yang sedang berlangsung untuk menyelidiki efek suplemen probiotik pada pasien AKI yang diinduksi sepsis (NCT03877081) dan satu artikel penelitian yang menerapkan suplemen probiotik pada model tikus AKI. Lee dkk. menunjukkan bahwa suplementasi dengan probiotik Lactobacillus salivarius: BP121 dapat melindungi terhadap AKI yang diinduksi cisplatin melalui perbaikan parameter fungsi ginjal BUN dan sCr dan mengurangi pembentukan serum IS dan PCS dalam sirkulasi (Tabel 1) [79].

Selain itu, suplemen BP121 juga menghambat peradangan yang disebabkan oleh cisplatin, stres oksidatif, apoptosis, dan modulasi lingkungan usus.

6.3. Pengganti Pengikat Albumin

Keunikan pengikatan protein racun uremik membuatnya sulit melewati membran hemodialisis [80]. Untuk mengatasi masalah ini, Madero dkk. mendemonstrasikan strategi baru untuk meningkatkan kemanjuran penghilangan PBUT selama hemodialisis melalui pra-perawatan dengan ibuprofen-pesaing pengikat albumin (Tabel 1) [81]. Ide ini berasal dari penelitian yang menunjukkan bahwa tempat pengikatan albumin pada IS dan PCS dapat digantikan oleh ibuprofen secara in vitro dan ex vivo [82,83]. Harus diperhatikan bahwa ini belum tentu merupakan pilihan yang aman karena NSAID harus dihindari pada pasien ESRD yang menjalani dialisis. Namun, ini merupakan proposisi menarik yang harus dieksplorasi lebih lanjut oleh pesaing yang lebih aman dalam pengikatan albumin. Baru-baru ini, Li dkk. menerapkan asam salvianolic, pesaing pengikat albumin yang diekstraksi dari Salvia miltiorrhiza (Danshen) (84), membebaskan bentuk bebas IS dan PCS dari pengikatan albumin, yang memberikan kemanjuran pembersihan PBUT yang lebih unggul dibandingkan hemodialisis konvensional (85). Selain itu, asam salvianolic terkenal dengan aktivitas anti-oksidatifnya. Oleh karena itu, ini akan menjadi pengganti pengikatan PBUT yang cocok dan aman untuk studi lebih lanjut. Meskipun manfaat terapeutik dari PBUTs binding displacer pada CKD masih harus ditentukan, semakin banyak studi tentang PBUTs binding displacer yang membuktikan strategi terapi yang menjanjikan untuk menghilangkan PBUT.

6.4. Penghambat SULT

Sulfotransferase (SULT) adalah enzim hati yang bertanggung jawab atas proses detoksifikasi xenobiotik, yang dikenal sebagai prosedur konjugasi fase II yang mentransfer gugus sulfonat ke substrat untuk menghasilkan produk hidrofilik untuk ekskresi urin [86]. Biotransformasi fase II hepatik juga memainkan peran penting dalam pembentukan IS dan PCS di hati [87]. Oleh karena itu, Saito dkk. mengidentifikasi inhibitor SULT-Quercetin, Meclofenamate, dan Resveratrol, yang merupakan polifenol fitokimia yang diekstraksi dari pengobatan Tiongkok untuk mencegah cedera ginjal IS, pembentukan PCS dalam model tikus AKI (Tabel 1) [88-90].

7. Kesimpulan

AKI dapat menunjukkan sebuah kontinum, sedangkan cedera ginjal awal dapat menyebabkan kerusakan ginjal, dan akhirnya mengakibatkan CKD dan perkembangan ESRD di masa depan [4]. Karena AKI merupakan faktor risiko berkembangnya CKD dan setelah berkembang menjadi tahap CKD, penyakit ini sulit untuk disembuhkan. Oleh karena itu, menghilangkan faktor risiko perkembangan penyakit ginjal sedang dilakukan dalam banyak penelitian. Selain itu, konsep dampak buruk PBUT tidak hanya terbatas pada skenario CKD saja. Studi pada model hewan dan pasien AKI telah diidentifikasi dengan peningkatan kadar IS dan PCS serum. Selain itu, beberapa strategi terapi potensial telah diidentifikasi yang menargetkan penghapusan prekursor PBUT atau mencegah sintesisnya pada tahap awal AKI (Gambar 2). Namun, masih diperlukan lebih banyak bukti untuk mendukung manfaat penghapusan PBUT secara dini guna mempercepat perkembangan uji klinis yang relevan dalam kelompok ini.

Gambar 2. Ringkasan mekanisme yang mendasari akumulasi PBUT, hasil yang merugikan, dan potensi intervensi terapeutik. Setelah menderita AKI, terjadi nekrosis tubular akut pada RTEC yang menyebabkan hilangnya ekspresi OAT1/3 transporter PBUT dan gangguan fungsi sekretori. Bakteri penghasil prekursor PBUT juga ditemukan meningkat setelah AKI dan menyebabkan sintesis indol dan p-kresol. Mempertahankan akumulasi PPBUT dalam sirkulasi mempercepat risiko CKD, gagal jantung, cedera paru-paru, dan perkembangan penyakit pembuluh darah. Untuk mencegah dampak buruk yang disebabkan oleh akumulasi PBUT, pengembangan dan intervensi seperti adsorben arang oral, suplemen probiotik, dan pemberian penghambat SULT telah diselidiki dalam penelitian in vivo.

Singkatan

Referensi

1. Bedford, M.; Petani, C.; Levin, A.; Ali, T.; Stevens, P. Cedera ginjal akut dan CKD: Ayam atau telur? Pagi. J. Dis Ginjal. 2012, 59, 485–491. [Ref Silang] [PubMed]

2.James, MT; Gram, AKU; Woodward, M.; Elley, CR; Hijau, JA; Roda, DC; de Jong, P.; Gansevoort, RT; Levey, AS; Warnock, Dirjen; dkk. Meta-analisis Hubungan Perkiraan GFR, Albuminuria, Diabetes Mellitus, dan Hipertensi dengan Cedera Ginjal Akut. Pagi. J. Dis Ginjal. 2015, 66, 602–612. [CrossRef] [PubMed] 3. Lameire, NH; Levin, A.; Kellum, JA; Cheung, M.; Jadoul, M.; Winkelmayer, WC; Stevens, PE Harmonisasi definisi dan klasifikasi penyakit ginjal akut dan kronis: Laporan Konferensi Konsensus Penyakit Ginjal: Peningkatan Hasil Global (KDIGO). Ginjal Int. 2021, 100, 516–526. [Ref Silang] [PubMed]

4. Zoccali, C.; Vanholder, R.; Massy, ​​ZA; Ortiz, A.; Sarafidis, P.; Dekker, FW; Fliser, D.; Fouque, D.; Heine, GH; Jager, KJ; dkk. Sifat sistemik CKD. Nat. Pendeta Nephrol. 2017, 13, 344–358. [Ref Silang] [PubMed]

5. Koyner, JL; Cerda, J.; Goldstein, SL; Jaber, BL; Liu, KD; Shea, JA; Faubel, S. Beban harian cedera ginjal akut: Sebuah survei ahli nefrologi AS pada Hari Ginjal Sedunia. Pagi. J. Dis Ginjal. 2014, 64, 394–401. [Referensi Silang]

6. Waikar, SS; Liu, KD; Chertow, GM Diagnosis, epidemiologi dan hasil cedera ginjal akut. Klinik. J.Am. sosial. Nefrol. 2008, 3, 844–861. [CrossRef] [PubMed] 7. Linder, A.; Fjell, C.; Levin, A.; Walley, KR; Russel, JA; Boyd, JH Peningkatan kecil kreatinin serum akut berhubungan dengan penurunan kelangsungan hidup jangka panjang pada pasien sakit kritis. Pagi. J.Pernapasan. Kritik. Perawatan Med. 2014, 189, 1075–1081. [CrossRef] 8. Doyle, JF; Forni, LG Cedera ginjal akut: Efek jangka pendek dan jangka panjang. Kritik. Peduli 2016, 20, 188. [CrossRef]

9. Coca, SG; Yusuf, B.; Shlipak, MG; Garg, Kapak; Parikh, CR Risiko kematian jangka panjang dan hasil buruk lainnya setelah cedera ginjal akut: Tinjauan sistematis dan meta-analisis. Pagi. J. Dis Ginjal. 2009, 53, 961–973. [CrossRef] 10. Saran, R.; Li, Y.; Robinson, B.; Kepala Biara, KC; Agodoa, LY; Ayanian, J.; Bragg-Gresham, J.; Balakrishnan, R.; Chen, JL; Mengatasi, E.; dkk. Laporan Data Tahunan Sistem Data Ginjal AS 2015: Epidemiologi Penyakit Ginjal di Amerika Serikat. Pagi. J. Dis Ginjal. 2016, 67, A7–A8. [Referensi Silang]

11. Vaidya, VS; Ferguson, MA; Bonventre, JV Biomarker cedera ginjal akut. Ann. Pdt. Farmakol. beracun. 2008, 48, 463–493. [Ref Silang] [PubMed]

12. Urbschat, A.; Obermuller, N.; Haferkamp, ​​A. Biomarker cedera ginjal. Biomarker 2011, 16 (Tambahan S1), S22 – S30. [Ref Silang] [PubMed]

13. Wu, IW; Hsu, KH; Lee, CC; Matahari, CY; Hsu, HJ; Tsai, CJ; Tzen, CY; Wang, YC; Lin, CY; Wu, MS p-Cresyl sulfate dan indoxyl sulfate memprediksi perkembangan penyakit ginjal kronis. Nefrol. panggil. Transplantasi. 2011, 26, 938–947. [Referensi Silang]

14. Wang, W.; Hao, G.; Pan, Y.; Bu, S.; Yang, T.; Mengirimkan.; Zhu, Q.; Xie, Y.; Bu, S.; Zhang, Q.; dkk. Serum indoksil sulfat dikaitkan dengan kematian pada cedera ginjal akut yang didapat di rumah sakit: Sebuah studi kohort prospektif. BMC Nefrol. 2019, 20, 57. [Referensi Silang]

15. Vanholder, R.; De Smet, R.; Glorieux, G.; Argilés, A.; Baurmeister, U.; berambut coklat, P.; Clark, W.; Cohen, G.; De Deyn, PP; Deppisch, R.; dkk. Tinjauan racun uremik: Klasifikasi, konsentrasi, dan variabilitas antarindividu. Ginjal Int. 2003, 63, 1934–1943. [Ref Silang] [PubMed]

16. Vanholder, R.; Baurmeister, U.; berambut coklat, P.; Cohen, G.; Glorieux, G.; Jankowski, J. Pandangan dari bangku ke tempat tidur tentang racun uremik. J.Am. sosial. Nefrol. 2008, 19, 863–870. [Ref Silang] [PubMed]

17. Gowda, S.; Desai, PB; Kulkarni, SS; Lambung, VV; Matematika, AA; Vernekar, SN Penanda tes fungsi ginjal. N.Am. J.Med. Sains. 2010, 2, 170–173.