CD8 yang menginfiltrasi tumor plus Khasiat dan Keletihan Antitumor Sel T: Wawasan Molekuler Bagian 1

Abstrak

Kekebalan inang memiliki peran penting dalam manajemen klinis kanker. Oleh karena itu, adalah menguntungkan untuk memilih terapi yang dapat mendorong kematian sel tumor dan secara bersamaan meningkatkan kekebalan inang. Lingkungan mikro tumor dinamis (TME) menentukan apakah obat antineoplastik akan menimbulkan respons imun yang menguntungkan atau meremehkan dari limfosit infiltrasi tumor (TIL). Sel CD8 plus T adalah salah satu sel kekebalan utama yang menginfiltrasi tumor yang memberikan respons antitumor. Di sini, kami meninjau pengaruh berbagai faktor dalam TME pada kelelahan dan kelangsungan hidup sel T CD8 plus dan kemungkinan strategi untuk memulihkan fungsi efektor sel CD8 plus sel T melalui imunoterapi.

Hubungan antara kelelahan sel dan kekebalan sangat erat.

Sel adalah unit dasar yang membentuk tubuh kita, dan keadaan aktifnya sangat penting untuk kesehatan kita. Namun, sel-sel kita menjadi habis dari waktu ke waktu. Penipisan ini dapat disebabkan oleh berbagai faktor seperti pencemaran lingkungan, pola makan yang tidak seimbang, dan stres.

Ketika sel habis, mereka menjadi lemah dan lelah, menyebabkan kekebalan kita menurun. Tubuh kita membutuhkan sel untuk menghasilkan sel kekebalan untuk melawan virus dan bakteri yang menyerang tubuh kita. Jika sel kita tidak berfungsi optimal, sistem kekebalan tubuh kita menjadi semakin lemah dan rentan terhadap infeksi. Hal ini akan membuat kita lebih rentan terhadap berbagai penyakit yang akan mempengaruhi kehidupan dan pekerjaan kita.

Namun, ada beberapa langkah yang bisa kita ambil untuk memperlambat penipisan sel kita. Misalnya, pertahankan kebiasaan makan yang baik dan konsumsi nutrisi dan air yang cukup; berolahraga lebih banyak untuk menjaga kebugaran fisik; mengurangi stres untuk mempertahankan kondisi mental yang sehat.

Selain itu, kita juga bisa memilih menggunakan beberapa suplemen alami untuk membantu sel kita tetap hidup. Misalnya minyak ikan, vitamin D dan vitamin E, dll.

Singkatnya, jika kita dapat mengambil beberapa langkah efektif untuk menjaga vitalitas sel, maka kekebalan kita akan lebih kuat dan lebih mampu menahan serangan berbagai virus dan bakteri, untuk menjaga kesehatan dan kebahagiaan kita. Dapat dilihat bahwa kita perlu meningkatkan kekebalan kita. Cistanche dapat meningkatkan kekebalan kita secara signifikan. Polisakarida dalam daging dapat mengatur respon imun sistem kekebalan tubuh manusia, meningkatkan kemampuan stres sel imun, dan meningkatkan imunitas sel imun. Efek bakterisida.

Klik manfaat cistanche tubulosa

Pengejek:

Terapi kanker memengaruhi plastisitas lingkungan mikro tumor (TME) dan mengubah respons antitumor yang dimediasi sel CD8 plus sel T. Oleh karena itu, pemahaman tentang plastisitas TME dan dampaknya terhadap sistem kekebalan sangat penting untuk merancang terapi kanker yang berhasil.

Kata kunci

limfosit yang menginfiltrasi tumor; CD8 plus sel T; lingkungan mikro tumor; imunoterapi; agen kemoterapi.

Perkenalan

Pemahaman yang tepat tentang kekebalan inang dan perannya dalam kanker sangat penting untuk keberhasilan terapi kanker. Mempertimbangkan pentingnya sistem kekebalan dalam terapi kanker, beberapa obat imunomodulator dan agen imunoterapi telah digunakan untuk mengobati berbagai keganasan. Contoh umum agen imunomodulator adalah sitokin, termasuk interferon (IFN), interleukin-2 (IL-2), IL-11, faktor perangsang koloni granulosit-makrofag (GM-CSF), dan eritropoietin [1]. Contoh klasik obat imunomodulator dalam penggunaan klinis adalah thalidomide, lenalidomide, dan pomalidomide [2].

Ketiga obat ini menginduksi pelepasan seluler IL-2 [2]. Serupa dengan obat imunomodulasi, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah menyetujui inhibitor pos pemeriksaan imun yang dapat menargetkan molekul penghambat bersama sel T, termasuk antigen terkait limfosit T sitotoksik 4 (CTLA-4), protein kematian sel terprogram (PD-1), dan ligan kematian terprogram 1 (PD-L1).

Imunoterapi ini telah terbukti efektif dalam meningkatkan efek antitumor yang dimediasi sel T pada berbagai keganasan, termasuk melanoma, kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC), dan kanker lainnya [3]. CTLA-4 dan PD-1 mengatur sel T perifer dan sel T yang menginfiltrasi tumor. Dalam sistem kekebalan perifer, CTLA-4 mengatur proliferasi sel T di kelenjar getah bening selama respons kekebalan awal. Namun, PD-1 bekerja selama fase selanjutnya dari respon imun dan menghambat fungsi sel T [4]. CTLA-4 diekspresikan terutama pada sel T regulator (Treg); di dalam tumor, bagaimanapun, PD-1 terutama diekspresikan pada sel T yang habis [3]. Beberapa tumor mengekspresikan PD-L1 dan berinteraksi dengan sel T yang mengekspresikan PD-1; interaksi ini mempromosikan fungsi efektor sel T yang dikompromikan [5].

Sel-sel tumor mendukung terciptanya lingkungan lokal protumorigenik, juga dikenal sebagai TME. TME meliputi limfatik dan pembuluh darah, matriks ekstraseluler (ECM), sel stroma (misalnya, fibroblas), limfosit, neutrofil, sel pembunuh alami (NK), sel NK-T, makrofag terkait tumor (TAM), RNA, protein yang disekresikan , dan organel kecil [6]. Berdasarkan adanya sel-sel imun, TME diklasifikasikan sebagai meradang, bodoh secara imunologis, atau gurun imun [7]. Berdasarkan ada dan tidak adanya infiltrat sel T, TME yang meradang dapat dibagi menjadi TME yang meradang sel T versus TME yang tidak meradang sel T. TME yang meradang sel T mengandung sel T dan himpunan bagiannya serta kemokin [8].

Ini juga mengandung makrofag, sel B, dan sel plasma, sedangkan TME yang tidak meradang sel T terutama terdiri dari makrofag [9]. Sebaliknya, TME yang tidak tahu imunologi tidak memiliki penanda aktivasi pada sel T. Ketidaktahuan imunologi menunjukkan keadaan di mana komponen sistem imun adaptif tidak dapat mengenali atau merespons patogen atau antigen tumor [10]. TME gurun-kekebalan adalah daerah yang terabaikan-kekebalan di dalam tumor yang tidak memiliki sel T efektor fungsional [11].

Pemrograman ulang penghuni TME secara langsung atau tidak langsung memengaruhi sel imun dan stroma, yang akibatnya mengatur pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel kanker [12]. TME dapat dianggap sebagai zona pertempuran di mana sel imun dan non-imun inang berinteraksi dengan sel tumor, dan beberapa mediator terlarut, termasuk ILS, dilepaskan. Plastisitas sel tumor menginduksi polarisasi TME baik dalam arah imunosupresif atau inflamasi. Lanskap imunosupresif TME melemahkan kekebalan antitumor inang, yang menyebabkan perkembangan tumor dan pertumbuhan sel kanker [13]. Pentingnya TME dicontohkan pada neuroblastoma, yang terutama menyerang anak-anak.

Meskipun onkogen MYCN bermutasi pada banyak pasien, terapi bertarget MYCN gagal memengaruhi neuroblastoma. Namun, mutasi MYCN tidak hanya bertanggung jawab atas keganasan neuroblastoma; TME juga berkontribusi secara substansial terhadap tumorigenesis neuroblastoma, dan dengan demikian, strategi untuk menargetkan sel tumor dan TME harus dipertimbangkan [14,15]. Mirip dengan MYCN, c-MYC adalah proto-onkogen lain dengan peran penting dalam mengatur respon imun pada TME [16]. c-MYC menghambat imunoterapi kanker dan, oleh karena itu, penghambat Myc, MYCi361, dan analognya yang lebih baik, MYCi975, dapat menyadarkan tumor terhadap imunoterapi anti-PD1 [17]. Berbeda dengan c-MYC, hilangnya fosfatase dan tensin homolog (PTEN) pada tumor dikaitkan dengan TME imunosupresif [18]. Serupa dengan hilangnya PTEN, hilangnya liver kinase B1 (LKB1), sebuah serin/treonin kinase, juga telah dilaporkan untuk mengatur TME dan menyebabkan disregulasi sekresi sitokin dan kemokin, termasuk CCL2, dan peningkatan perekrutan makrofag protumorigenik [19 ].

Pendekatan imunoterapi untuk menginduksi kematian sel tumor oleh sel T yang menginfiltrasi tumor, menargetkan antigen spesifik yang diekspresikan pada sel tumor, merupakan area baru untuk mengobati keganasan yang berbeda. Studi terbaru menunjukkan bahwa kelelahan dan gangguan fungsional sel T di TME adalah ciri khas dari banyak kanker. Oleh karena itu, pemahaman menyeluruh tentang sifat intrinsik sel T, seperti fungsi kelangsungan hidup dan efektornya, akan menjadi dasar untuk memulihkan respon imun antitumor [20]. Kehadiran sel imun, terutama sel T dalam TME, menentukan apakah tumor itu panas (sel T meradang) atau dingin (sel T tidak meradang) [8].

Tumor panas mengekspresikan kemokin, penanda sel T, dan tanda tangan IFN I yang mengatur kekebalan tumor secara keseluruhan [8]. Pentingnya TIL dalam kekebalan tumor diilustrasikan oleh melanoma metastatik, di mana infiltrasi sel-T dianggap sebagai biomarker prognostik sebagai respons terhadap terapi. Namun, analisis CD8 intertumoral ditambah jumlah sel T menunjukkan heterogenitas untuk metastasis sinkron dan metakron. Pada tumor sinkron, kepadatan CD8 plus sel T sebanding; namun, pada tumor metachronous, CD8 plus densitas sel T bervariasi [21]. Pengamatan ini menunjukkan bahwa heterogenitas dalam CD8 plus infiltrasi sel T ke dalam tumor mengatur imunitas diferensial.

Kekebalan tumor adalah proses multi-langkah. Selama tahap awal, sel tumor dengan mutasi onkogenik mengekspresikan antigen spesifik yang membedakan sel kanker dari sel sehat dan membantu sel imun (yaitu sel penyaji antigen; APC) mengenali antigen tumor spesifik. APC menyajikan antigen tumor ke sel T di kelenjar getah bening, dan interaksi antara APC dan sel T ini menghasilkan priming dan aktivasi sel T. Sel T yang teraktivasi bermigrasi dan menyusup ke dalam tumor melalui sirkulasi. Sel T yang menginfiltrasi tumor mengenali antigen spesifik pada sel kanker dan akhirnya menghancurkannya. Sel-sel tumor yang sekarat selanjutnya melepaskan antigen, yang memastikan siklus kekebalan tumor [22].

Beberapa faktor, termasuk sitokin, kinase, dan metabolit seluler, mengatur kelangsungan hidup dan fungsi efektor sel T yang menginfiltrasi tumor. Dalam ulasan ini, kami membahas berbagai faktor turunan TME yang memengaruhi disfungsi CD8 plus sel T yang menginfiltrasi tumor dan mempertimbangkan berbagai strategi yang dapat membantu memulihkan fungsi dan kelangsungan hidup mereka untuk lebih meningkatkan kemanjuran imunoterapi.

Infiltrasi CD8 plus sel T pada tumor padat

Crosstalk antara sistem kekebalan perifer dan TME sangat penting untuk respons antitumor sel T efektor CD8 plus. Oleh karena itu, pemahaman yang tepat tentang sel T perifer dan tumor yang menginfiltrasi sangat penting dari perspektif terapeutik. Priming, ekspansi, dan migrasi sel T spesifik untuk antigen tumor terjadi di organ limfoid perifer lokal, terutama di kelenjar getah bening penguras tumor (dLN). Sel T residen dLN diaktifkan oleh antigen terlarut dari tumor, fragmen tumor, dan sel tumor apoptosis.

Sel dendritik (DC) juga dapat membawa peptida antigenik tumor dari tumor ke dLN [23]. Selama stadium akhir kanker, sel CD8 plus T di organ limfoid tikus pembawa tumor dan pasien kehilangan fungsi efektornya, yang pada akhirnya mengurangi respons antitumor [24]. TIL adalah salah satu komponen integral dan esensial dari TME. Sel imun mononuklear yang menginfiltrasi tumor merupakan fraksi TIL yang signifikan dan berfungsi sebagai indikator prediktif kemanjuran obat pada beberapa kanker. TIL memiliki peran penting dalam menciptakan TME pro atau antitumorigenik, yang memengaruhi perkembangan tumor dan resistensi terapi [25]. Limfosit T adalah komponen penting TIL, di mana CD4 plus, CD8 plus, dan Treg sering diamati pada berbagai jenis kanker. Sel CD8 plus T memiliki peran penting dalam respons imun antitumor inang dalam hubungannya dengan sel CD4 plus T. Sel CD8 plus T melepaskan granzim B, perforin, dan IFN-, dan bertindak sebagai sel sitotoksik yang pada akhirnya membunuh sel kanker. Analisis set data Cancer Genome Atlas (TCGA) menggunakan Oncomine Platform (Thermo Fisher, Ann Arbor, MI, USA) untuk ekspresi gen CD8 pada keganasan seperti otak, payudara, kolorektal (CRC), dan tumor ovarium, menunjukkan bahwa ekspresi gen CD8 diregulasi ke bawah di otak, CRC, dan kanker ovarium, tetapi tidak berubah pada kanker payudara (Gambar 1a-d).

Namun, analisis melanoma dan kanker paru-paru menggunakan set data TCGA menunjukkan tidak ada perbedaan besar dalam jumlah salinan CD8A antara jaringan normal dan ganas (Gambar 1e, f). Kumpulan data TCGA menunjukkan heterogenitas ekspresi gen CD8 pada berbagai keganasan. Sel CD8 plus T (TIL) yang berada di tumor terutama adalah sel T memori dan, oleh karena itu, disebut sel T memori residen jaringan (TRM). Sel TRM dicirikan oleh ekspresi tinggi dari penanda permukaan CD103 dan/atau integrin CD49a, dan penanda aktivasi sel T, CD69 [26]. Mekanisme CD8 spesifik antigen plus aktivasi, ekspansi, dan migrasi sel T ke dalam tumor disajikan pada Gambar 2.
Terlepas dari sel TRM T, ada beberapa fenotipe sel CD8 plus T lainnya di TME. Khususnya, fenotipe sel T CD8 plus seperti batang dianggap penting untuk respons antitumor [6]. Stem-like CD8 plus sel T berdiferensiasi menjadi efektor sitotoksik CD8 plus sel T dan terlokalisasi di ceruk tumor, di mana populasi APC berlimpah [6]. Namun, ada beberapa keganasan di mana APC dalam tumor minimal dan berhubungan dengan berkurangnya infiltrasi sel CD8 plus T, yang menyebabkan pelepasan kekebalan oleh tumor. Dengan tidak adanya APC yang memadai, aktivasi sel CD8 plus T sangat terganggu.

Menariknya, sel T CD8 plus yang menginfiltrasi tumor juga dapat berfungsi sebagai aktivasi pengamat di mana sel T yang diaktifkan untuk antigen spesifik juga dapat merespons antigen yang tidak terkait [27]. Misalnya, pada CRC dan kanker paru-paru, sel CD8 plus T yang menginfiltrasi tumor menunjukkan reaktivitas dengan antigen tumor serta antigen yang tidak terkait, seperti virus Epstein-Barr (EBV), human cytomegalovirus (HCMV), atau virus influenza [28]. Kehadiran sel CD8 plus T dalam tumor dapat mencegah kekebalannya keluar. Yang terakhir adalah fenomena protumor yang menyebabkan pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel tumor, dan kegagalan untuk menanggapi tanggapan antitumor yang dipicu oleh sel T CD8 plus. Penurunan infiltrasi sel T CD8 plus juga diatur oleh mekanisme penekan kekebalan, yang dimediasi melalui indoleamine-2, 3-dioxygenase (IDO), PD-L1/B7-H1, dan FoxP3 plus Treg [29]. Radioterapi kanker juga memengaruhi infiltrasi tumor sel CD8 plus T.

Radioterapi menyebabkan kerusakan pembuluh darah di TME, yang memungkinkan infiltrasi TAM, myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), dan Treg yang pada akhirnya melemahkan infiltrasi sel CD8 plus T ke dalam tumor, menginduksi imunosupresi [30]. Infiltrasi tumor CD8 plus sel T secara prognostik dan prediktif penting pada keganasan payudara [31]. Nilai prediktif TILs sangat relevan pada kanker payudara triple-negatif (TNBCs) dan kanker payudara reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2 plus ) [32]. TNBC adalah kanker payudara yang dominan limfosit, yang menunjukkan kumpulan infiltrat limfosit [33]. Menariknya, infiltrasi sel-T ke dalam tumor TNBC dikaitkan dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan [34]. Namun, pada kanker payudara HER2 plus, infiltrasi limfosit tidak berkorelasi langsung dengan kelangsungan hidup [35]. Mirip dengan TNBCs, peningkatan TILs, dan penurunan Treg berkorelasi dengan peningkatan kelangsungan hidup pada pasien dengan kanker ovarium [36]. Tidak seperti TNBC, adenokarsinoma duktal pankreas (PDAC) tidak memiliki infiltrasi tumor CD8 plus sel T; namun, PDAC TME dibanjiri sel inflamasi. Pada PDAC, adanya infiltrat inflamasi pada TME mempercepat pertumbuhan tumor dan metastasis serta menekan fungsi efektor CD8 plus sel T sitotoksik [37]. \

Contoh-contoh ini secara kolektif menunjukkan bahwa sel CD8 plus T yang menginfiltrasi tumor memiliki peran penting dalam regresi tumor dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Namun, infiltrasi heterogen sel CD8 plus T ke dalam tumor masih belum jelas pada tumor yang berbeda. Distribusi ini dapat diatur oleh beberapa faktor, termasuk lingkungan sitokin di TME, status protein kinase, dan perubahan status metabolisme.

Sitokin dan perannya dalam CD8 plus infiltrasi sel T ke dalam tumor

Sitokin adalah sekelompok protein sekretori kecil yang dibuat oleh berbagai jenis sel, termasuk sel imun dan sel tumor. Sitokin adalah pengatur penting plastisitas TME dan memiliki peran penting dalam infiltrasi sel T CD8 plus dan fungsi efektor (Tabel 1). IL-2 mengatur aktivasi dan proliferasi sel T CD8 plus dan menginduksi respons anti-tumor yang diperantarai sel T CD8 plus [38].

Ia juga bersinergi dengan IL-12 dan IFN- dalam meningkatkan fungsi sitotoksik sel CD8 plus sel T yang menginfiltrasi tumor [39]. Berbeda dengan sitokin ini, beberapa sitokin lain, termasuk IL-10 dan IL-35, menekan fungsi antitumor sel CD8 plus sel T yang menginfiltrasi tumor [40]. IL-10 adalah sitokin imunosupresif yang memengaruhi reaktivasi tumor sel CD8 plus T terutama melalui tempering produksi IFN- [41]. IL-10 dan IL-35 dilepaskan oleh Treg dan meningkatkan regulasi protein penghambat bersama, seperti ekspresi PD-1, PD-L1, dan CTLA-4 pada CD8 yang menginfiltrasi tumor ditambah sel T. Molekul co-inhibitor sel T mempromosikan disfungsi dalam aktivasi sel T, ekspansi, fungsi efektor, dan kelangsungan hidup. Jaringan gabungan protein co-inhibitor IL-10 dan IL-35 menekan fungsi efektor dan menginduksi kelelahan pada sel CD8 plus T yang menginfiltrasi tumor [40]. Selain melepaskan IL-10 dan IL-35, Treg juga berinteraksi dengan CD11c plus DC dan mengurangi aktivasi dan perluasan sel CD8 plus T di tumor. Studi terbaru menunjukkan bahwa penipisan Treg di PDAC meningkatkan infiltrasi IFN- -yang memproduksi CD8 plus sel T sitotoksik ke dalam tumor [42]. Sitokin esensial lainnya, transforming growth factor-beta (TGF-), juga dilaporkan berperan dalam pertumbuhan/kelangsungan hidup tumor dan imunitas pejamu. TGF- menginduksi imunosupresi pada pejamu dan membantu tumor keluar dari sistem imun [43]. Dengan demikian, telah dilaporkan bahwa pelemahan TGF- meningkatkan respons antitumor yang diperantarai sel T CD8 plus [43].

Demikian pula, sebuah studi dalam model murine dari PDAC menunjukkan bahwa transfer adoptif CD8 plus sel T yang tidak sensitif terhadap TGF menginduksi regresi tumor [44]. IL-4 dan IL-12 juga mempengaruhi fungsi efektor sel T CD8 plus secara negatif dengan memengaruhi ekspansi CD8 plus Treg dengan Foxp3−IL-10 plus fenotipe [45]. Tumor necrosis factor alpha (TNF-) yang dilepaskan oleh kanker dan sel stroma dilaporkan menginduksi apoptosis pada sel CD8 plus T yang menginfiltrasi tumor [46].

Bersamaan dengan sitokin imunosupresif, di TME, hadir sitokin anti-inflamasi yang membantu memulihkan fungsi sel CD8 plus T sitotoksik. Sitokin pleiotropik, IL-15, disekresikan oleh berbagai tipe sel imun dan non-imun dan berhubungan dengan inflamasi dan imunitas defensif [47]. IL-15 menginduksi NK, NK-T, dan CD8 sitotoksik plus sel T, dan dianggap sebagai kandidat potensial untuk imunoterapi kanker [48]. Peran IL-15 dalam mempromosikan respons antitumor telah ditunjukkan pada kanker ovarium. Antigen tumor ovarium dimuat pada DC manusia yang dimatangkan sitokin, bersama dengan kombinasi IL-15 dan inhibitor p38, menginduksi respons termediasi CD4 plus Th17-dan CD8 plus sitotoksisitas sel T [49].

Sel pembantu Th17 adalah bagian dari sel CD4 plus T yang melepaskan sitokin proinflamasi, IL-17, yang juga meningkatkan kekebalan antitumor. Dalam model kanker ovarium, IL-17 pada TME menginduksi respon imun antitumor [49]. IL-18, juga dikenal sebagai IFN- -inducing factor (IGIF), adalah sitokin antitumor dan mendorong aktivasi sel T [50]. Dalam model tumor syngeneic dan humanized, blokade ectoenzyme CD39 menginduksi pelepasan IL aktif-18 dan mendorong perluasan CD8 plus sel T efektor yang menginfiltrasi tumor [51]. Oleh karena itu, ada minat yang meningkat dalam mengidentifikasi sitokin dalam TME untuk memahami fungsinya dalam mengatur sel T CD8 plus yang menginfiltrasi tumor dan yang dapat digunakan untuk mengubah dinamika TME untuk mengembalikan kemanjuran antitumor sel CD8 plus T.

Sitokin dengan berat molekul kecil, juga dikenal sebagai kemokin, memiliki peran pengaturan dalam migrasi sel-T. Migrasi sel T efektor adalah langkah penting yang diperlukan untuk respons antitumor. Kemokin mengatur infiltrasi sel T di TME. Hubungan antara infiltrasi sel T dan reseptor kemokin CXCR3 dan ligan CXCL9, CXCL10, dan CXCL11 dalam perekrutan sel T CD8 plus, sel Th1, dan sel NK telah dilaporkan pada tumor [52]. Kemokin yang diekspresikan dalam melanoma termasuk CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL19, CCL21, CXCL9, CXCL10, CXCL11, dan CXCL13, dan berhubungan dengan infiltrasi limfosit [53]. Menariknya, ekspresi transkrip CD8 terkait erat dengan ekspresi CCL2, CCL4, CCL5, CCL19, CCL21, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL13, dan XCL2 yang lebih tinggi pada tumor melanoma infiltrasi limfosit [53].

Mengingat peran penting sitokin/kemokin dalam mengatur respons antitumor sel CD8 plus T, terapi berbasis sitokin telah digunakan pada berbagai kanker. Salah satu terapi berbasis sitokin pertama pada kanker adalah terapi berbasis IL-2-. Pengobatan IL-2 sistemik telah digunakan untuk menginduksi respon imun antikanker pada melanoma metastatik dan kanker ginjal; namun, pengobatan IL-2 sistemik (yaitu, aldesleukin) dikaitkan dengan toksisitas [54]. Namun, IL-2-derivatif PEGylated IL-2 dosis rendah (yaitu, NKTR-214) menunjukkan kemanjuran antitumor yang menjanjikan dengan toksisitas yang dapat diterima [54]. Hasil yang muncul ini menunjukkan masa depan terapi yang menjanjikan untuk terapi kanker berbasis sitokin untuk meningkatkan efek antitumor yang dimediasi sel T.

Imunoterapi untuk mempotensiasi sel CD8 plus T yang menginfiltrasi tumor

Penelitian yang signifikan telah berfokus pada menemukan pendekatan imunoterapi untuk meningkatkan dan memulihkan fungsi sel CD8 plus T yang menginfiltrasi tumor untuk terapi kanker. Disfungsi CD8 plus sel T relatif umum pada tumor padat dan, oleh karena itu, beberapa pendekatan telah disarankan untuk meningkatkan infiltrasi sel T CD8 plus dan mengembalikan fungsinya. Beberapa metode yang diuji termasuk penggunaan terapeutik antibodi checkpoint inhibitor (CPI), molekul co-stimulator sel T, antibodi agonistik, reseptor antigen chimeric (CAR) - sel T, sel T yang ditransduksi TCR, dan terapi kanker berbasis TIL ( Gambar 3).

Menargetkan sumbu penghambat bersama sel T untuk terapi kanker

Ekspresi molekul penghambat bersama sel T (PD1, PD-L1, dan CTLA-4) dilaporkan melemahkan aktivasi, fungsi, dan kelangsungan hidup sel T. Yang penting, blokade molekul coinhibitory ini memprogram ulang fungsi sel T pada beberapa kanker [55]. Namun, blokade tersebut telah menunjukkan manfaat yang terbatas terhadap beberapa jenis kanker hematologis dan kanker padat.

Molekul co-inhibitor sel T, CTLA-4, dan PD1, adalah pengatur penting toleransi pusat dan periferal. Nenek moyang sel T berasal dari sumsum tulang dan mengalami perkembangan di timus, di mana sel T yang belum matang berproliferasi dan menghasilkan berbagai TCR karena rekombinasi segmen gen TCR [56]. Sel T yang dapat berikatan dengan self-antigen dihapus untuk mencegah autoreaktivitas melalui proses yang disebut 'toleransi sentral'. Meskipun ini berguna untuk mencegah reaktivitas autoimun, namun tidak cocok untuk respon antikanker [57]. CTLA-4 terlibat secara signifikan dalam toleransi pusat dan, selama pengembangan sel T, CTLA-4 mengatur efektor dan sel T pengatur [58]. Salah satu mekanisme CTLA-4 mengatur toleransi sel T adalah dengan meningkatkan ambang aktivasi sel T. Respon imun minimum yang dihasilkan dari peningkatan ambang aktivasi sel T terhadap self-peptide menguntungkan untuk imunitas inang [58]. Namun, fungsi CTLA-4 sangat penting untuk homeostasis sel T dan, oleh karena itu, ekspresi CTLA-4 yang optimal penting untuk hasil terapi yang memuaskan. Kehilangan genetik dari CTLA-4 menginduksi proliferasi sel T yang tidak terkontrol, menyebabkan komplikasi kesehatan dan bahkan kematian [59].

Sumbu co-inhibitor sel T lainnya, PD1/PD-L1, juga terkait dengan regulasi toleransi pusat. Sumbu ini mengatur transisi thymocytes dari thymic double negative (DN) ke fase double-positif (CD4 plus CD8 plus ) sel T. Transisi ini didorong oleh hilangnya PD-1, menunjukkan bahwa PD-1 terlibat dalam regulasi repertoar sel T [60]. Sel T naif yang dilepaskan dari timus ke organ perifer, limpa, dan limfoid berinteraksi dengan APC, menghadirkan peptida antigenik asing atau antigen tumor. Kadang-kadang, sel T naif bereaksi melawan peptida sendiri karena beberapa TCR mengenali protein sendiri [61]. Untuk mencegah autoreaktivitas sel T tersebut, beberapa molekul co-inhibitor menghambat aktivasi sel T, yang dikenal sebagai toleransi perifer [62]. Molekul-molekul penghambat bersama ini, termasuk CTLA-4 dan PD-1, mengatur aktivasi sel-T dalam tahapan yang berbeda. CTLA-4 dan PD-1 masing-masing mengatur fenotipe sel T CD4 plus dan CD8 plus [59]. CTLA-4 mengatur aktivasi sel T pada tahap awal di jaringan limfoid, sedangkan PD-1 mengatur aktivasi sel T pada tahap aktivasi akhir di jaringan perifer [63].

Salah satu mekanisme toleransi imun perifer dilaporkan melalui interaksi antara PD-L1 pada APC dan PD-1 pada sel T yang melemahkan respon imun sel T terhadap self-antigen(s) [64]. Mekanisme toleransi perifer lainnya termasuk kelelahan sel T dan peningkatan populasi sel Treg [65]. Pengobatan dengan antibodi anti-CTLA-4 pada model tumor menunjukkan aktivasi fungsi sel T efektor, mendorong deplesi Treg, dan meningkatkan respon imun antitumor dan regresi tumor [66,67]. Meskipun CTLA-4 menghabiskan Treg di TME, anti-CTLA-4 tidak terkait dengan penipisan Treg di sistem periferal. Penipisan perifer Treg juga terkait dengan keberadaan reseptor Fc dalam sel inang. Oleh karena itu, kemanjuran imunoterapi berbasis antibodi anti-CTLA-4 pada tumor yang meradang berpotensi bergantung pada pengikatan reseptor gamma Fc (Fc R) [68]. Mempertimbangkan perbedaan peran regulasi PD-1 dan CTLA-4 dalam toleransi imun, blokade gabungan mereka disarankan untuk memberikan respons antitumor yang signifikan dengan meningkatkan efektor: rasio sel imun penekan [69].

Blokade sumbu co-inhibitor sel T PD-1/PD-L1 telah ditargetkan untuk meningkatkan infiltrasi sel T CD8 plus ke dalam tumor dan memulihkan respons imun antitumor [70]. PD-1 secara berbeda memengaruhi fungsi efektor CD8 plus sel T pada jenis kanker yang berbeda [71–74]. Misalnya, pada subtipe kanker payudara tertentu, terlepas dari ekspresi PD-1 pada sel CD8 plus T, fungsi efektor tidak berubah [74]. Sebaliknya, pada melanoma, kehadiran PD-1 pada CD8 plus sel T menurunkan fungsi efektor sel T [75,76]. Demikian pula, blokade molekul co-inhibitor sel T lainnya, CTLA-4, secara efektif mendorong regresi tumor dengan memulihkan fungsi sitotoksik sel CD8 plus T yang menginfiltrasi tumor pada beberapa kanker [77,78]. Pada kanker usus besar CT26 dan model hewan kanker ovarium ID8-VEGF, PD-1 mendemonstrasikan peran pengaturan dalam fungsi Foxp3 plus Treg dan CD8 plus sel T, sedangkan peningkatan ekspresi CTLA-4 dikaitkan dengan disfungsi CD8 plus sel efektor T. Disfungsi CD8 plus sel T, terutama proliferasinya dan kemampuan untuk melepaskan sitokin, sangat terhambat pada PD-1 plus CTLA-4 plus CD8 plus sel T dibandingkan dengan PD-1 plus CD8 plus atau CTLA4 plus CD8 plus sel T.

Hasil ini menunjukkan bahwa gabungan overekspresi PD-1 dan CTLA-4 pada sel CD8 plus T berdampak buruk pada respon imun antitumor yang dimediasi sel CD8 plus T selama terapi kanker [78]. Anggota sistem imun bawaan, sel DC dan NK, dan anggota sistem imun adaptif, sel T helper (CD4 plus subset sel T), memfasilitasi priming CD8 plus sel T untuk antigen tumor. PD-1 dan CTLA-4 membatasi CD8 plus priming sel T dan, dengan demikian, meningkatkan kelelahan sel CD8 plus sel T yang menginfiltrasi tumor [79]. Selain itu, PD-1 dan CTLA-4 dapat melakukan crosstalk dengan protein lain untuk membuat CD8 plus sel T tidak berfungsi. Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan reseptor semaforin, neuropilin-1 (Nrp-1), diekspresikan secara berlebihan pada CD8 plus sel T yang menginfiltrasi tumor dan, bersama dengan PD-1 atau CTLA{{ 22}}, mempengaruhi fungsi sel T [80]. Pada kanker paru-paru manusia, Nrp-1 terdapat pada CD8 plus PD-1 plus sel (yaitu, Nrp1 plus PD-1 plus CD8 plus sel T) dan berinteraksi dengan semaphorin 3A pada sel tumor. Interaksi Nrp-1 dengan semaphorin 3A menghasilkan pelemahan migrasi CD8 plus sel T dan sitotoksisitas. Dalam model melanoma B16F10, sel CD8 plus T, yang mengekspresikan Nrp1 dan PD-1 (yaitu, Nrp1 plus PD-1 plus CD8 plus ) hadir dalam tumor dan menunjukkan keadaan kelelahan, sebagaimana dibuktikan dengan peningkatan ekspresi LAG-3, Tim-3, dan CTLA-4 [80].

Infiltrasi sel CD8 plus T ke dalam tumor juga diatur oleh pensinyalan WNT/-katenin. Pada melanoma metastatik manusia, upregulasi pensinyalan WNT/-katenin intrinsik dikaitkan dengan tidak adanya tanda tangan gen sel T [81]. Demikian pula, dalam model melanoma tikus asli, peningkatan pensinyalan WNT/-catenin tumor-intrinsik menginduksi penipisan sel T dan resistensi terhadap terapi anti-PD-1 atau anti-CTLA-4 [81].

Blokade PD-1 telah menunjukkan kemanjuran yang terbatas di klinik untuk beberapa jenis kanker. Oleh karena itu, memahami sepenuhnya mekanisme molekuler yang dimediasi oleh penghambat pos pemeriksaan akan memungkinkan strategi baru dikembangkan untuk memulihkan fungsi sel CD8 plus T. Dengan demikian, agen farmakologis lain telah digunakan untuk meningkatkan kemanjuran penghambat pos pemeriksaan. Misalnya, blokade PD-1 saja pada kanker usus besar CT26, adenokarsinoma mammae TSA, dan model tikus kanker usus besar MCA38 tidak menunjukkan manfaat terapeutik yang signifikan. Namun, pengobatan kombinasi PD-1 dan injeksi intratumoral dari agonis toll-like receptor 9 (TLR9) yang sangat interferometrik, SD101, menunjukkan respons antitumor terukur oleh CD8 intratumoral plus sel T [82]. Dalam model tikus kanker pankreas, TGF- di TME menghambat kemanjuran pengobatan kombinasi gemcitabine dan anti-PD-1. Namun, pengobatan gabungan ini meningkatkan sel T sitotoksik CD8 intratumoral dan mengurangi beban tumor ketika TGF- diblokir [83]. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah menyetujui antibodi penghambat terhadap CTLA-4 (yaitu, Ipilimumab), PD1 (yaitu, nivolumab, pembrolizumab, dan cemiplimab), dan PD-L1 (yaitu, atezolizumab, nivolumab, dan durvalumab). Tabel 2 memberikan contoh uji klinis untuk tumor padat, menargetkan protein co-inhibitor atau co-stimulator sel T.

Kelelahan sel T adalah disfungsi atau eliminasi fisik sel T sebagai respons terhadap antigen spesifik selama penyakit kronis, termasuk infeksi virus dan kanker [84]. Sel T yang mengalami kelelahan kehilangan kapasitas proliferasi dan fungsi efektornya, dan ingatannya terganggu [85]. Sel T yang kelelahan ditandai dengan peningkatan ekspresi reseptor koinhibisi, termasuk PD-1, CTLA-4, gen aktivasi limfosit-3 (LAG3; CD223), imunoglobulin sel T, dan domain musin{ {8}} (TIM-3), CD39, CD96, CD160, imunoreseptor sel T dengan domain Ig dan ITIM (TIGIT), 2B4 (CD244), dan attenuator limfosit B dan T (BTLA) [85].

Penggunaan terapeutik inhibitor pos pemeriksaan imun PD-1 dan molekul lain mungkin dapat menyegarkan kembali sel T yang kelelahan dan memberikan manfaat klinis bagi pasien dengan berbagai keganasan (Tabel 3) [86–107]. Sayangnya, hasil blokade pos pemeriksaan berbasis PD1-tidak efektif untuk semua pasien, dan kelelahan sel T tidak selalu terbalik pada pasien dengan keganasan lanjut [108]. Baru-baru ini, TIL reaktif-tumor telah dilaporkan yang memiliki tanda-tanda kelelahan dan sel memori bersama dengan ekspresi PD-1 dan faktor sel T 1 (Tcf1). PD1 plus TCf1 plus TIL dikaitkan dengan proliferasi yang diinduksi oleh imunoterapi [109]. Pada beberapa pasien kanker, ekspresi PD-1 lebih tinggi pada CD8 plus sel T yang aktif dan fungsional. Oleh karena itu, imunoterapi berbasis antibodi anti-PD1 tidak efektif pada pasien ini untuk menghidupkan kembali sel T yang kelelahan [110].

Secara bersamaan, sebuah penelitian pada model tumor tikus syngeneic menunjukkan bahwa imunoterapi berbasis blokade PD1 tidak dapat memulihkan PD-1 disfungsional plus CD38 plus CD8 plus sel T [111]. Kegagalan imunoterapi berbasis blokade pos pemeriksaan untuk menghidupkan kembali sel T yang kelelahan dapat dikaitkan dengan mekanisme resistensi intrinsik dan ekstrinsik. Mekanisme kelelahan sel T berbeda pada kanker yang berbeda. Sebagai contoh, sebuah penelitian pada garis sel melanoma (B16F10), payudara (E0771), dan karsinoma paru (LLC) menunjukkan bahwa setiap tumor memiliki tanda kelelahan TIL yang khas dan berbeda [88].

Sebagai kemajuan dalam bidang kelelahan dan penyegaran sel T, uji throughput tinggi yang relevan secara fisiologis untuk mengidentifikasi modulator kelelahan sel T telah dilaporkan yang dapat digunakan untuk menyaring molekul kecil yang dapat membalikkan kelelahan sel T pada virus choriomeningitis limfositik. model (LCMV) [112]. Dipercayai bahwa pendekatan rasional menggunakan kombinasi molekul kecil dan penghambat pos pemeriksaan dapat digunakan untuk menyegarkan kembali sel CD8 plus T yang kelelahan dalam imunoterapi kanker.

Menargetkan sumbu co-stimulator sel T dalam terapi kanker

Selain uji klinis dengan agen anti-PD-1 dan anti-CTLA-4, uji coba lain yang menargetkan protein kostimulasi sel T sedang berlangsung (Tabel 2). Contoh molekul kostimulasi sel T yang dapat ditargetkan untuk memulihkan fungsi sel T adalah 4-1BB, OX40, CD40, CD27, CD70, kostimulator sel T yang dapat diinduksi (ICOS), dan kostimulator sel T yang diinduksi (ICOS), dan yang diinduksi glukokortikoid tumor necrosis factor receptor-related protein (GITR) [113-115]. Aktivasi 4-1BB, anggota keluarga TNFR, meningkatkan sitotoksisitas sel CD8 plus T melalui induksi IFN- [116]. Uji klinis dengan antibodi monoklonal agonis (mAbs) utomilumab (PF-05082566) dan sarilumab (BMS-663513) yang mengaktifkan 4-1BB sedang berlangsung untuk berbagai jenis kanker [117]. Meskipun uji klinis telah menunjukkan tanggapan anti tumor yang kuat, toksisitas yang cukup besar juga telah diamati karena interaksi Fc R dengan target nonspesifik.

Untuk mengurangi/ mengatasi toksisitas yang tidak dapat diterima dari 4-1BB agonistic mAbs, digunakan antibodi 4-1BB-agonistic bebas target tumor yang memberikan kemanjuran terapeutik yang lebih baik [118]. OX40 adalah molekul co-stimulator sel T lainnya pada permukaan sel T yang diaktifkan. Interaksi antara OX40 dan ligannya, OX40L, mendorong ekspansi sel T dan supresi Treg untuk meningkatkan respons antitumor [119]. Mengingat peran sentral OX40 dalam pengaturan fungsi efektor sel CD8 plus sel T, mAb agonis anti-OX40 sedang dalam uji klinis untuk kanker. 4-1mAb agonis BB dan OX40 juga telah ditunjukkan untuk memulihkan disfungsi sel T yang diinduksi inhibitor MEK [120]. Sumbu co-stimulator sel T lainnya, CD40LCD40, juga telah dilaporkan dalam mendukung kematian sel kanker yang diinduksi penghambat MEK pada model hewan. Dalam model hewan kanker pankreas yang digerakkan oleh KRas mutan, kombinasi dari inhibitor MEK dan mAb anti-CD40 agonistik menunjukkan respons antitumor yang kuat [121]. Sumbu CD27-CD70 juga penting dalam aktivasi sel T, dan peningkatan ekspresi CD70 dan CD27 dilaporkan baik pada kanker hematologi maupun kanker padat [113.122].

Pada kanker tiroid papiler, ekspresi CD70 terdeteksi pada sel tumor, sedangkan ekspresi reseptor CD70, CD27, terutama pada limfosit intratumoral [123]. GITR adalah molekul co-stimulator lain yang mengambil bagian dalam aktivasi sel T. Penghambatan gabungan dari PD-1 dan GITR secara sinergis meningkatkan infiltrasi tumor sel T dan respon anti tumor yang tahan lama oleh CD8 plus sel T [124]. ICOS adalah molekul co-stimulator tambahan yang ada dalam sel T teraktivasi dan juga telah ditargetkan pada kanker [125]. Menariknya, kombinasi penggunaan aptamer ICOS dan penghambatan CTLA-4 menunjukkan respons antitumor yang kuat oleh sel T sitotoksik [126]. Mengingat pentingnya molekul co-stimulator sel T dalam imunoterapi kanker, penelitian imunologi saat ini berfokus pada penemuan terapi baru untuk memicu jalur ko-stimulasi sel T.

Beberapa studi praklinis dan uji klinis sedang dilakukan untuk menguji kemanjuran terapeutik dari reseptor imun penghambat atau kostimulatori. Namun, FDA sejauh ini hanya menyetujui imunoterapi kanker berbasis anti-PD1/PD-L1 dan anti-CTLA-4 untuk penggunaan klinis pada beberapa keganasan lanjut. Sebagian besar agen imunoterapi yang menargetkan molekul kostimulatori belum disetujui secara klinis. Mungkin ada beberapa alasan penundaan penggunaan antibodi agonistik di klinik, termasuk format antibodi bivalen tradisional dan molekul co-stimulator pada Treg [127].

Dalam format antibodi bivalen tradisional, reseptor gamma Fc diferensial (Fc R) menjadi perhatian utama. Fc R mengatur aktivasi sel T efektor yang diinduksi antibodi dan respon antitumor [127]. Sebagai contoh, mencapai aktivitas antitumor dari antibodi agonis 4-1BB membutuhkan penipisan Treg yang bergantung pada Fc R dan 4-1agonisme BB yang tidak bergantung pada Fc [128]. Salah satu alasan utama kegagalan antibodi agonistik terhadap molekul co-stimulator adalah karena Treg mengekspresikan beberapa molekul ko-stimulasi [128]. Dapat dibayangkan, antibodi agonis co-stimulator mungkin membuktikan pilihan terapi yang efektif pada kanker; namun, pemahaman mekanistik yang mendetail akan diperlukan untuk penerapan klinisnya.

Terapi sel CAR-T pada kanker

Pemindahan adopsi sel T yang direkayasa telah menunjukkan manfaat klinis bagi beberapa pasien kanker. Pada kanker hematologi, transfer adopsi limfosit sitotoksik yang menargetkan sel tumor telah berhasil [129]. TCR dapat dimanipulasi untuk meningkatkan kelangsungan hidup dan fungsi efektornya. Oleh karena itu, sel CAR-T yang memiliki spesifisitas terhadap antigen tumor telah dikembangkan dan telah menunjukkan hasil yang menjanjikan pada kanker hematologi. Namun, sel CAR-T untuk mengobati kanker padat masih dalam tahap awal, sejauh ini belum berhasil. Alasan utama kegagalan mereka melawan tumor padat adalah bahwa lingkungan imunosupresif dalam TME mendukung pertumbuhan tumor dengan mempromosikan disfungsi sel CD8 plus T. Sel CAR-T di TME didorong untuk menjadi nonfungsional dan mengekspresikan molekul permukaan co-inhibitor sel T [130.131]. Oleh karena itu, upaya juga dilakukan untuk meningkatkan transfer adopsi TIL yang menargetkan neoantigen di berbagai keganasan [132].

Alasan lain untuk kegagalan terapi sel CAR-T pada tumor padat dianggap termasuk komponen desmoplastik (yaitu jaringan fibrosa atau ikat), yang mencegah sel CAR-T memasuki tumor. Telah dilaporkan bahwa hipotermia ringan menghilangkan integritas desmoplastik pada tumor. Dimasukkannya hipertermia ringan dan terapi sel CAR-T menghasilkan peningkatan infiltrasi sel T ke dalam tumor melanoma manusia [133]. Mirip dengan hipotermia ringan, sitokin, dan agen kemoterapi juga telah digunakan untuk meningkatkan infiltrasi sel CAR-T dari berbagai tumor.

Sebagai contoh, kombinasi pengobatan IL-12 dengan agen kemoterapi doxorubicin meningkatkan infiltrasi sel CD8 plus T ke dalam tumor, menyebabkan efek antikanker yang kuat [134]. Pendekatan lain untuk meningkatkan kemanjuran terapi sel CAR-T pada kanker dapat berupa penggunaan gabungan sel CAR-T bersama dengan blokade molekul penghambat bersama sel T. Beberapa uji klinis untuk penerapan sel CAR-T sendiri atau dalam kombinasi dengan CPI sedang berlangsung pada tumor padat. Tabel 4 memberikan contoh uji klinis sel CAR-T terhadap tumor padat. Dalam beberapa uji klinis CAR-T saat ini, efek samping telah dilaporkan karena transfer adopsi. Oleh karena itu, pendekatan baru untuk menggunakan imunoterapi berbasis sel CAR-T dengan pengurangan efek samping akan sangat penting.

Terapi kanker menggunakan sel T yang ditransduksi TCR

CAR-T cell therapy targets surface molecules of immune cells and cannot target intracellular peptide(s) presented by major histocompatibility complexes (MHCs). Therefore, to target intracellular peptides presented by MHCs, TCR-transduced T cells have been developed [135]. These cells are generated from patient T cells and are designed to encode the TCRαβ protein, which targets tumor or virus-infected cells [136]. The large-scale production of TCR-transduced cells is achieved using semiautomated devices and modular systems [136]. TCR-transduced T cells showed prolonged survival (i.e., >18 bulan) dan aktivasi bahkan setelah pertemuan kedua dengan antigen [137].

Several tumor antigens have been used to generate TCR-transduced T cells, including trophoblast glycoprotein (TPBG) in renal cancer [138], placenta-specific 1 (PLAC1) in breast cancer [139], nucleophosmin 1 (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML) [140], NY-ESO-1 in synovial cell sarcoma, in patients with melanoma and common epithelial tumors [141], and MAGE-A4 in esophageal cancer [142], and effectively demonstrated antitumor responses in preclinical studies. Diffuse intrinsic pontine glioma is a lethal cancer prevalent in children. In >70 persen kasus glioma pontin intrinsik difus, substitusi asam amino dari lisin (K) menjadi metionin (M) pada posisi 27 histone 3 varian 3 (H3.3) telah dilaporkan. Menariknya, sel T transduksi TCR melawan peptida sintetik dengan mutasi H3.3K27M diusulkan untuk mengobati HLAA2 plus H3.3K27M plus sel glioma [143]. Uji klinis sedang dilakukan untuk memvalidasi kemanjuran terapi terapi kanker berbasis sel T yang ditransduksi TCR pada pasien dengan berbagai keganasan, termasuk sarkoma sel sinovial metastatik, melanoma, dan kanker esofagus [141.142]. Secara bersama-sama, terapi sel T yang ditransduksi TCR adalah alat terapi yang kuat dengan potensi untuk meningkatkan respons antitumor yang dimediasi sel T.

Terapi kanker menggunakan TILs

Imunoterapi kanker berbasis sel T yang ditransduksi CAR dan TCR berguna untuk menargetkan antigen permukaan dan intraseluler; namun, transfer adopsi TIL telah diusulkan yang secara khusus dapat menargetkan antigen tumor [144]. Dalam terapi kanker yang bergantung pada TIL, langkah awal melibatkan identifikasi protein yang bermutasi pada tumor. Protein yang bermutasi kemudian dimasukkan ke dalam APC autologus, seperti DC. Langkah selanjutnya termasuk kultur bersama TIL autologus dengan APC bermuatan antigen dan pemilihan TIL spesifik antigen. Ekspansi mereka mengikuti pemilihan TIL spesifik antigen. Sel T yang diperluas digunakan untuk transfusi pada pasien donor [132]. Kemanjuran imunoterapi berbasis TIL telah dihargai dalam berbagai kanker, termasuk melanoma metastatik dan karsinoma terkait metastatik human papillomavirus (HPV), kanker ovarium dan kanker payudara [145-148].

Beberapa uji klinis sedang dilakukan untuk menetapkan kemanjuran antitumor dari imunoterapi kanker berbasis TIL sendiri atau dalam kombinasi dengan agen antikanker lain pada pasien dengan keganasan yang berbeda, termasuk karsinoma sel skuamosa kepala dan leher metastatik (IDNCT03083873), karsinoma serviks (IDNCT03108495), kanker ovarium , kanker tiroid anaplastik, osteosarkoma, atau sarkoma tulang dan jaringan lunak lainnya (IDNCT03449108). Secara keseluruhan, terapi kanker berbasis TIL memiliki potensi untuk mengobati stadium lanjut dari berbagai keganasan padat yang tidak dapat disembuhkan.

Modulator yang muncul dari fungsi CD8 plus sel T

Peran protein kinase dalam CD8 plus infiltrasi sel T pada tumor

Fungsi efektor sel T CD8 plus diatur oleh berbagai faktor, seperti reseptor antigen, molekul co-stimulator, sitokin, dan protein kinase [149]. Menariknya, beberapa MAPK hulu telah dilaporkan bermutasi atau diregulasi pada banyak kanker [77.150.151]. Namun, upaya untuk menghambat MAPKs hulu dan hilir belum berhasil karena resistensi obat berikutnya dan dampaknya pada penekanan kompartemen kekebalan. Alasan utama kegagalan penghambat MAPK adalah kurangnya pemahaman tentang efek penghambatan MAPK pada fungsi dan kelangsungan hidup sel T CD8 plus. Beberapa contoh menunjukkan bahwa memahami peran protein kinase dalam biologi sel T akan membantu menyusun strategi peningkatan respons antitumor, mungkin dengan agen tambahan. Sebagai contoh, antigen terkait fungsi limfosit-1 (LFA-1) memediasi aktivasi sel T melalui pensinyalan ERK1/2 pada keterlibatan TCR [152].

Selain itu, ligasi molekul adhesi antar sel-1 (ICAM-1) dengan LFA-1 meningkatkan pensinyalan ERK1/2 untuk meningkatkan aktivasi sel CD8 plus sel T [152]. Jun N-terminal kinase (JNK), sebuah MAPK, memiliki peran paradoks dalam regulasi CD4 plus dan CD8 plus sel T [153]. Sebuah studi in vivo menggunakan B16, garis sel melanoma, dan EL-4, garis sel limfoma, menunjukkan bahwa tikus knockout JNK1- rentan terhadap pertumbuhan tumor, khususnya karena disfungsi sel T CD8 plus [ 153]. Mutasi pada proto-onkogen BRAF, serin/treonin kinase, memiliki peran penting dalam onkogenesis. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa sel melanoma yang diobati dalam jangka pendek (3-7 hari) dengan inhibitor BRAF secara efisien dikenali oleh CD8 plus sel T (TIL) autologus. Namun, sel melanoma yang diobati dalam jangka panjang (14-21 hari) dengan inhibitor BRAF secara lemah dikenali oleh CD8 plus sel T (TIL) autologus. Hasil ini menunjukkan bahwa penghambatan BRAF secara berbeda memodulasi ekspresi antigen tumor dan memediasi resistensi tumor, mungkin dengan menurunkan fungsi sel CD8 plus T [154]. Studi lain menggunakan inhibitor BRAF dan MEK (masing-masing dabrafenib dan trametinib) menunjukkan dampak yang berbeda pada sel CD8 plus T [77]. Pengobatan Dabrafenib pada sel T teraktivasi manusia (in vitro), menginduksi fosforilasi ERK (yaitu, aktivasi), dan tidak menekan fungsi sel T CD8 plus.

Namun, pengobatan trametinib menurunkan fosforilasi ERK, proliferasi sel T, dan ekspresi sitokin [77]. Namun, menggabungkan trametinib dengan penghambat pos pemeriksaan untuk PD-1 atau CTLA-4 meningkatkan infiltrasi sel CD8 plus T dan mendorong respons antitumor yang kuat dalam model tumor CT26 [77]. Aktivasi sel T juga dilaporkan menginduksi TCR-ZAP-70 protein tyrosine kinase-mediated downstream signaling, yang mengatur motilitas, adhesi, dan produksi sitokin sel T. Rasal1, protein pengaktif GTPase, berikatan dengan protein pengikat TCR-ZAP-70 dan menghambat jalur Ras-ERK, aktivasi sel-T, dan respons antitumor [155]. Rasal1 diekspresikan pada sel T teraktivasi, dan infiltrasi CD8 plus sel T yang diinduksi knockdown pada melanoma B16 dan tumor limfoma EL-4 [155]. Setelah aktivasi yang dimediasi TCR, CD8 plus sel T yang menginfiltrasi tumor menunjukkan penurunan ekspresi ERK dan protein tirosin kinase, ITK. Namun, dalam CD8 plus sel T limpa, tidak ada perubahan seperti itu dalam ekspresi ERK dan ITK kinase, menunjukkan bahwa ERK dan ITK kinase diatur secara berbeda dalam CD8 plus sel T perifer dan tumor-infiltrating [156]. Sorafenib, penghambat multikinase dan terapi lini pertama untuk karsinoma hepatoseluler (HCC), dapat memberikan manfaat terbatas pada pasien dengan HCC. Keberhasilan pengobatan sorafenib dikaitkan dengan status aktivasi ERK di HCC [157].

Analisis sampel HCC manusia dan tikus yang diobati dengan sorafenib menunjukkan dua fenotipe heterogen ERK dan PD aktif-1 dalam tumor yang sama. Fenotipe pertama adalah pERKlowPD-1 plus , di mana infiltrasi tumor sel CD8 plus T sangat tinggi dan sel CD8 plus T ini memiliki ekspresi PD-1 yang lebih tinggi. Fenotipe kedua, pERKhighPD-1−, memiliki ekspresi PD1 yang rendah. Menariknya, fenotipe pERKlowPD-1 plus menunjukkan penurunan keseluruhan dan kelangsungan hidup bebas penyakit dibandingkan dengan fenotipe pERKhighPD-1−. Yang penting, pERKhighPD-1− fenotipe memiliki CD8 plus sel T dengan ekspresi PD-1 yang rendah, menunjukkan bahwa status PD-1 pada CD8 plus sel T yang menginfiltrasi tumor adalah faktor penentu untuk tanggapan antitumor [158]. MAP2K (atau MEK) adalah regulator hulu dari MAPK. Penghambatan yang ditargetkan dari penekanan tumor yang diinduksi MEK dan peningkatan umur dan infiltrasi sel CD8 plus T; namun, penghambatan MEK melemahkan priming sel T di kelenjar getah bening [151]. Dalam model tumor CT26 pada tikus BALB/c, kombinasi terapi anti-PD-L1 dengan inhibitor MEK menunjukkan kemanjuran antitumor yang kuat dan tahan lama, termasuk remisi lengkap tumor pada beberapa tikus [151]. Anggota keluarga MAP3K lainnya, Mixed Lineage Kinase-3 (MLK3), memiliki peran paradoks dalam regulasi kematian sel kanker [159] dan menghambat aktivasi sel T dan sitotoksisitas [160].

Menggunakan garis sel kanker payudara murine, model xenograft 4T1 pada tikus Balb/c, penghambatan MLK3 terbukti menginduksi infiltrasi tumor sel CD8 plus T sitotoksik [160]. Penghambatan MLK3 juga meningkatkan ekspresi CD70 pada sel CD8 plus T, terkait dengan peningkatan apoptosis sel-sel ini [161]. Menariknya, dalam model in vivo TNBC, pengobatan kombinasi dengan inhibitor farmakologis MLK3 dan antagonis CD70 mempromosikan kelangsungan hidup sel CD8 plus T, infiltrasi tumor, dan kemanjuran antitumor [161]. MAP4K4 juga merupakan regulator hulu dari MAPK. Ekspresi MAP4K4 yang diregulasi menghambat LFA-1 selama aktivasi sel T, sedangkan ablasi MAP4K4 meningkatkan ekspresi LFA-1 pada CD8 plus sel T. Ekspresi LFA-1 yang meningkat pada sel T dikaitkan dengan peningkatan interaksi sel T dengan APC, yang meningkatkan fungsi efektor sel CD8 plus sel T [162].

Anggota keluarga reseptor tirosin kinase (RTK) reseptor, reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR), diekspresikan secara berlebihan dalam sel kanker epitel. Sebuah penelitian yang dilakukan untuk memahami bagaimana penghambat tirosin kinase (TKI) EGFR memengaruhi MHC-I yang signifikan dalam sel NSCLC menunjukkan bahwa penghambatan EGFR dalam NSCLC meningkatkan ekspresi gen dan protein permukaan MHC-I. Sel T mengenali antigen tumor yang disajikan oleh molekul MHC-I pada APC dan memberikan respons antitumor. Inhibitor ERK-MEK, trametinib, mampu meningkatkan MHC-I, sedangkan phosphatidylinositol 3-inhibitor kinase buparlisib tidak mampu menginduksi ekspresi MHC-I di NSCLC. Hasil ini menunjukkan bahwa penghambatan MEKERK menginduksi ekspresi MHC-I teraktivasi EGFR [163].

Jalur pensinyalan Janus kinase/sinyal transduser dan aktivator transkripsi (JAK/STAT) mengatur serangkaian sitokin dan faktor pertumbuhan. Namun, penghambat JAK2 di TNBC tidak menunjukkan kemanjuran apa pun, mungkin karena sel-sel TNBC memperoleh resistensi obat yang dimediasi oleh faktor pertumbuhan reseptor beta (PDGFR) yang diturunkan dari trombosit. Untuk mengatasi kegagalan inhibitor JAK2 sebagai agen tunggal, terapi kombinasi rangkap tiga dengan inhibitor PDGFR, JAK2, dan MEK1/2 meningkatkan sel CD8 plus sel T yang menginfiltrasi tumor secara signifikan [164]. Jalur JAK/STAT dilemahkan oleh protein yang mengandung SH2-yang diinduksi sitokin (CISH) [165]. Downregulasi dalam pensinyalan JAK/STAT menginduksi aktivasi yang dimediasi TCR dari CD8 plus sel T yang menginfiltrasi tumor [165.166]. Menariknya, induksi CISH terlibat dalam granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)-mediated DC development, dan aktivasi sel T sitotoksik yang dimediasi DC [165]. Oleh karena itu, jelas bahwa protein kinase memiliki peran penting dalam CD8 plus infiltrasi tumor sel T, kelangsungan hidup, dan respons antitumor. Oleh karena itu, pemahaman yang tepat tentang protein kinase dapat mengarah pada pengelolaan berbagai jenis kanker.

For more information:1950477648nn@gmail.com