Studi Pengacakan Mendelian Trans-etnis Mengungkapkan Hubungan Sebab-Akibat Antara Faktor Kardiometabolik Dan Penyakit Ginjal Kronis Ⅲ
Nov 27, 2023
Diskusi
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25kg/m2 .
KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN CISTANCHE UNTUK FUNGSI GINJAL
Pola sebab akibat dari 17 faktor risiko dibandingkan pada kedua leluhur dan kami mengamati efek yang konsisten dari T2D, BMI, dan nefrolitiasis pada CKD di Eropa dan Asia Timur. Sebaliknya, pola sebab akibat yang dapat dibedakan antar leluhur diamati ketika meneliti pengaruh hipertensi terhadap CKD, dengan perkiraan sebab akibat yang kuat di Eropa yang tidak direplikasi dalam analisis di Asia Timur. Temuan ini menunjukkan bahwa diperlukan pertimbangan yang cermat sebelum menerapkan intervensi terhadap faktor risiko CKD pada partisipan dari satu keturunan berdasarkan bukti dari keturunan lain.
Di antara faktor risiko yang diprioritaskan, hipertensi adalah salah satu faktor risiko yang paling umumfaktor risiko penurunan fungsi ginjalpada pasien dengan atau tanpa CKD.47–49 Sebuah penelitian MR dua arah baru-baru ini di Eropa mendukung hal iniefek kausal dari fungsi ginjal yang lebih tinggiuntuk menurunkan tekanan darah menggunakan instrumen eGFR yang dikontrol oleh nitrogen urea darah. Namun, penelitian yang sama menunjukkan bukti yang tidak meyakinkan mengenai pengaruh tekanan darah terhadap eGFR.50 Dalam analisis MR kami, kami menemukan bukti adanya efek kausal dua arah yang positif antara hipertensi dan CKD di Eropa.
penyakit ginjal kronik,penyakit ginjal kronis; BMI, indeks massa tubuh; HDL, lipoprotein densitas tinggi; CETP, protein transfer kolesterol ester; Lp(a), lipoprotein (a); CRP, protein C-reaktif.
Ada beberapa penjelasan potensial atas temuan MR yang tidak konsisten pada penelitian-penelitian ini. Yu dkk. menggunakan asosiasi genetik untuk tekanan darah yang disesuaikan dengan BMI dengan asosiasi genetik untukeGFR dan CKDyang tidak disesuaikan dengan BMI dalam analisis MR mereka. Mengingat peran kausal BMI pada CKD dan hipertensi, hanya mengendalikan BMI dalam data paparan dapat menciptakan bias yang tidak diinginkan dalam perkiraan MR, seperti yang dijelaskan sebelumnya.51 Penjelasan alternatif adalah perbedaan dalam pemastian kasus CKD. Secara khusus, kami menggunakan kasus CKD yang didiagnosis secara klinis, yang dapat memberikan kekuatan statistik tambahan dan memberikan bukti yang lebih dapat diandalkan mengenai pengaruh penyakit ini.tekanan darah pada CKD.
Mengingat perbedaan bukti MR antar leluhur yang kami amati, dikombinasikan dengan bukti literatur sebelumnya, ada kemungkinan bahwa hipertensi dapat memiliki efek berbeda pada CKD berdasarkan keturunan. Kesenjangan etnis dalam kaitannya dengan hipertensi dan CKD sebelumnya telah dilaporkan.52,53 Misalnya, penderita hipertensi di Tiongkok memiliki risiko CKD yang lebih rendah dibandingkan dengan penderita hipertensi di Eropa.52 Selain itu, pada tahun 2019, nefropati hipertensi menyumbang 27% dari total kasus hipertensi. keseluruhan kasus CKD di AS, namun 20,8% dari keseluruhan kasus CKD terjadi di Tiongkok.54,55 Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memvalidasi efek kausal tekanan darah terhadap CKD pada seluruh leluhur.
Selain itu, analisis MR kami menunjukkan efek kausal yang substansial terhadap BMI dan nefrolitiasis pada CKD. Studi observasional sebelumnya menunjukkan bahwa BMI berhubungan positif dengan timbulnya CKD56 dan penyakit ginjal stadium akhir57,58 dan berhubungan negatif denganfungsi ginjal.59 Pengaruh penurunan berat badan terhadap penurunan risiko nefropati diabetik pada pasien T2D60 dan perlambatanpenurunan fungsi ginjaljuga telah dilaporkan.61 Dengan menggunakan pendekatan MR linier dan non-linier, kami mengamati hubungan sebab akibat ambang batas antara BMI dan CKD. Selain itu, nefrolitiasis merupakan masalah kesehatan yang umum dan serius secara global.62–64 Semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwabatu ginjalmerupakan faktor risiko CKD.62,65 Misalnya, orang dengan batu ginjal cenderung memiliki eGFR yang lebih rendah.63,66 Sebuah studi kohort sebelumnya menunjukkan bahwa bahkan satu episode batu ginjal pun dikaitkan dengan kemungkinan peningkatan hasil ginjal yang merugikan. 67 Sebuah studi genetik baru-baru ini juga menunjukkan adanya hubungan terbalik antara eGFR dan pembentukan batu ginjal.68 Namun, hubungan sebab akibat antara nefrolitiasis dan CKD belum pernah diteliti sebelumnya. Analisis MR kami mendukung efek kausal dari peningkatan risiko nefrolitiasis dalam meningkatkan risiko CKD. Hal ini sangat penting karena nefropati obstruktif merupakan salah satu penyebab utama CKD pada populasi umum. Secara khusus, penyakit ini merupakan penyebab utama ketiga CKD di antara populasi Tiongkok dan diperkirakan terjadi pada 15,6% kasus CKD.55
Terutama,penyakit ginjal diabetikdianggap sebagai jenis CKD yang paling umum di seluruh dunia.69 Penelitian MR sebelumnya mengenai T2D pada CKD pada peserta di Tiongkok menunjukkan adanya hubungan sebab akibat yang kuat antara kedua fenotipe tersebut,70 yang selaras dengan temuan MR kami di Asia Timur dan Eropa. Namun, meskipun ada bukti yang dapat diandalkan untuk efek kausal T2D pada CKD, MR linier dan non-linier kami menemukan bukti terbatas yang mendukung efek kausal dari fenotip terkait glukosa dan insulin pada CKD. Hal ini konsisten dengan temuan penelitian MR sebelumnya yang dilakukan di Eropa.71 Telah diamati juga bahwa dengan meningkatnya penggunaan obat penurun glukosa, prevalensi CKD pada penderita diabetes tidak berkurang sebanyak yang diharapkan.72 Hal ini didukung oleh sebuah meta-analisis RCT yang menemukan bahwa kontrol glukosa intensif memiliki efek yang tidak meyakinkan dalam mengurangi risiko penyakit ginjal stadium akhir.73 Temuan ini, bersama dengan hasil MR kami, menunjukkan bahwa jalur yang tidak bergantung pada glukosa dapat berperan dalam hubungan tersebut. antara diabetes dan CKD. Selain itu, secara konsisten telah disarankan bahwa efek menguntungkan dari inhibitor SGLT2 (obat anti-diabetes) pada hasil ginjal mungkin dimediasi oleh jalur yang tidak bergantung pada glukosa.74,75 Salah satu keterbatasan potensial dari analisis kami dalam kaitannya dengan mengintegrasikan temuan ini adalah bahwa glukosa GWAS yang kami gunakan dilakukan pada populasi umum yang kadar glukosa puasanya sedang<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), yang belum tentu benar. Meskipun analisis MR bertingkat kami menunjukkan sedikit perbedaan antara pasien diabetes dan non-diabetes, kami percaya bahwa instrumen genetik yang lebih baik yang berasal dari populasi pasien diabetes dan uji klinis yang dirancang dengan baik diperlukan untuk mengevaluasi efek mekanisme ketergantungan glukosa dan independen terhadap CKD. pencegahan.
Hiperlipidemia dan dislipidemia telah banyak didokumentasikan berhubungan dengan penyakit ginjal.76,77 Namun efek kausal komponen lipid pada CKD masih belum jelas. Beberapa penelitian MR baru-baru ini menunjukkan efek perlindungan dari HDL-C yang lebih tinggi pada CKD di Eropa,78 efek buruk dari trigliserida yang lebih tinggi pada CKD di Cina79, dan efek nominal penurunan lipoprotein(a) dalam mengurangi risiko CKD.80 Dalam hal ini belajar, kami memvalidasiTemuan HDL-C, mengkonfirmasi efek trigliserida di Biobank Jepang, dan memperkuat bukti temuan lipoprotein(a) dalam sampel yang sepenuhnya independen. Selain mengkonfirmasi temuan yang ada, penelitian kami juga menetapkan bukti kausal baru untuk sifat AI apolipoprotein dan AI nonapolipoprotein dari HDL-C terhadap risiko CKD di Eropa. Lebih lanjut, penelitian kami memperluas temuan dari penelitian terbaru mengenai HDL-C81 dan penghambat protein transfer kolesterol ester,82 yang mendukung efek kausal dari sirkulasi kadar protein transfer kolesterol ester pada CKD di Eropa. Efek kausal HDL-C yang diamati dan efek kadar protein transfer kolesterol ester pada CKD meningkatkan kemungkinan bahwa peningkatan konsentrasi HDL-C dapat menawarkan strategi intervensi potensial untuk pencegahan CKD. Selain itu, penelitian kami menunjukkan bahwa efek kausal kadar lipoprotein(a) pada CKD tidak tergantung pada ukuran apolipoprotein(a). Temuan ini, bersama dengan bukti observasi sebelumnya,83–85 menyiratkan kemungkinan terapi pengurangan lipoprotein(a), seperti Pelacarsen [juga dikenal sebagai IONIS-APO(a)-LRx], dalam mengurangi risiko CKD.{{13} } Secara keseluruhan, temuan kami menyoroti potensi beberapa strategi pengelolaan lipid dalam mengurangi risiko CKD.
Kekuatan dan keterbatasan
Penelitian kami memiliki beberapa kelebihan dibandingkan dengan penelitian sebelumnya dalam konteks ini. Kami menggunakan CKD yang didiagnosis secara klinis (daripada hanya menggunakan eGFR <60 ml/menit/1,73 m2 untuk mendefinisikan CKD) dalam dua penelitian di Eropa (UK Biobank dan HUNT) dan dua penelitian di Asia Timur (China Kadoorie Biobank dan Japan-Kidney Biobank/ToMMo). Keempat penelitian ini melibatkan peserta dengan kadar protein urin abnormal tetapi dengan eGFR normal seperti kasus CKD. Hal ini meningkatkan kekuatan definisi CKD. Dengan memvalidasi secara komprehensif temuan MR dalam enam studi CKD, kami juga meningkatkan keandalan atlas penyebab faktor risiko CKD yang kami peroleh.
Penelitian kami juga memiliki beberapa keterbatasan potensial. Pertama, kami menggunakan kode ICD 10 untuk mendefinisikan kasus CKD dalam tiga dari enam penelitian. Kriteria seleksi tersebut mengecualikan kasus-kasus yang tidak terdiagnosis dan diagnosis yang dibuat pada pasien rawat jalan. Mengingat rendahnya kesadaran penyakit CKD,87,88 kesalahan klasifikasi hasil dapat mengurangi kekuatan penelitian kami. Namun, sebagai trade-off, pendekatan tersebut juga mengecualikan sampel non-CKD dari kelompok kasus (misalnya peserta dengan pengukuran eGFR tunggal).<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Kesimpulan
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 individu keturunan Asia Timur, kami telah menunjukkan bahwa delapan faktor risiko dapat dipercaya sebagai penyebab CKD di Eropa dan tiga di antaranya juga merupakan penyebab di Asia Timur. Faktor risiko ini sebagian besar terkait dengan kesehatan kardiometabolik, yang mendukung hubungan sebab akibat antara kesehatan kardiometabolik dan fungsi ginjal. Pola sebab akibat yang berbeda antara hipertensi dan CKD di Eropa dibandingkan dengan di Asia Timur menunjukkan bahwa tekanan darah mungkin memiliki peran spesifik dalam etiologi CKD. Pada akhirnya, temuan kami mungkin mempunyai implikasi klinis yang penting dalam hal menginformasikan pencegahan primer pada individu 'berisiko' dengan fungsi ginjal normal, yang pada gilirannya dapat membantu mengurangi beban CKD secara global.
Ketersediaan data
Data hubungan genetik dari faktor risiko yang dipilih tersedia di Tabel Tambahan (tersedia sebagai data tambahan di IJE online). Statistik ringkasan GWAS untukCKD dan eGFRyang dihasilkan menggunakan data UK Biobank dan CKDGen tersedia dari database MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) dan situs web CKDGen (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/ ), masing-masing. Hasil GWAS dari HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank dan Japan-Kidney-Biobank/ToMMo dapat diakses berdasarkan permintaan kepada pemegang data. Data mentah China Kadoorie Biobank yang mendasari artikel ini dapat diakses melalui permintaan data formal ke ckbaccess@ndph.ox. ac.uk, mengikuti kebijakan akses data institusi. Data penilaian acara awal tidak tersedia untuk umum. Data yang mendasari artikel ini akan dibagikan berdasarkan permintaan yang wajar kepada penulis terkait.
Kontribusi penulis
JZ adalah penjamin; JZ, YMZ dan HR melakukan analisis MR linier; JZ dan HR melakukan MR non linier dengan dukungan dari SF, QY dan SB; JZ, HR dan LFT melakukan GWAS di UK Biobank dan Studi HUNT; YS, MY dan NK melakukan GWAS di masing-masing kelompok dan melakukan analisis meta GWAS dalam studi Japan-Kidney-Biobank/ToMMo; MA, MK, KM, YK dan YO melakukan GWAS di Biobank Jepang; CQY dan JCL melaksanakan GWAS di China Kadoorie Biobank; JZ, YMZ dan BE melakukan tinjauan sistematis terhadap faktor risiko CKD; REW melakukan analisis sensitivitas merokok dan CKD; PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW dan BOA menyediakan data penting dan mendukung analisis MR; MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY dan BOA meninjau makalah tersebut dan memberikan komentar penting; JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ dan TRG menulis naskah; JZ, YMZ, HZ dan TRG menyusun dan merancang penelitian dan mengawasi semua analisis.
Referensi
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Penyakit ginjal kronik dan komplikasinya. Prim Care 2008;35:329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Penyakit ginjal kronis. Lancet 2017;389:1238–52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B dkk. Penyakit ginjal kronis dan risiko penyakit ginjal stadium akhir versus kematian. J Gen Magang Med 2011;26:379–85.
4. Kolaborasi Penyakit Ginjal Kronis GBD. Beban penyakit ginjal kronis global, regional, dan nasional, 1990-2017: analisis sistematis untuk Studi Beban Penyakit Global 2017. Lancet 2020;395:709–33.
5. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Membaca studi pengacakan Mendel: panduan, glosarium, dan daftar periksa untuk dokter. BMJ 2018;362:k601.
6. Davey Smith G, Ebrahim S. 'Pengacakan Mendelian': dapatkah epidemiologi genetik berkontribusi untuk memahami faktor penentu penyakit di lingkungan? Int J Epidemiol 2003;32:1–22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC dkk. Perkembangan terkini dalam studi pengacakan Mendel. Rep Epidemiol Saat ini 2017;4: 330–45.
8. Wuttke M, Li Y, Li M dkk.; Program VA Juta Veteran. Katalog lokus genetik yang terkait dengan fungsi ginjal dari analisis satu juta orang. Nat Genet 2019 ;51:957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen N dkk. Biobank Inggris: sumber daya akses terbuka untuk mengidentifikasi penyebab berbagai penyakit kompleks pada usia paruh baya dan tua. PLoS Med 2015;12:e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kru¨ger Ø dkk. Studi Kesehatan Nord-Trøndelag 1995-97 (HUNT 2). Epidemiol Norsk 2003;13:19–32.
Layanan Pendukung Wecistanche-Ekspor cistanche terbesar di Cina:
Surel:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Telp:+86 15292862950
Belanja Untuk Detail Spesifikasi Lebih Lanjut:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-toko
