Potensi Terapi Glikosida Fenilethanoid: Tinjauan Sistematis

Abstrak:

Glikosida feniletanoid(PhGs) umumnya senyawa fenolik yang larut dalam air yang terjadi di banyak tanaman obat. Hingga Juni 2020, lebih dari 572 PhG telah diisolasi dan diidentifikasi. PhGs memilikiantioksidan,pelindung saraf, antiinflamasi, antibakteri, antivirus, antidiabetes, antikanker, dansifat antiobesitas. Terlepas dari manfaat yang menjanjikan ini, PhGs telah gagal memenuhi aplikasi terapeutiknya karena bioavailabilitasnya yang buruk. Upaya untuk memahami jalur metabolisme mereka untuk meningkatkan bioavailabilitas mereka diselidiki. Dalam artikel ulasan ini, pertama-tama kami akan merangkum jumlah senyawa PhGs yang tidak akurat dalam literatur. Informasi terbaru tentang aktivitas biologis, hubungan struktur-aktivitas, mekanisme dan terutama aplikasi klinis PhGs akan ditinjau. Bioavailabilitas PhGs akan diringkas dan faktor-faktor yang menyebabkan rendahnya bioavailabilitas akan dianalisis. Kemajuan terbaru dalam metode seperti bioenhancers dan nanoteknologi untuk meningkatkan bioavailabilitas PhGs juga dirangkum. Kesenjangan ilmiah yang ada dari PhGs dalam pengetahuan juga dibahas, menyoroti arah penelitian di masa depan. Kata kunci: glikosida fenilethanoid; Ketersediaan hayati; Akteosida; Salidrosida;echinacosida

Spesifikasi glikosida fenilethanoid dalam Cistanche Herba

pengantar

Feniletanoid glikosida (PhGs) umumnya merupakan senyawa fenolik yang larut dalam air yang terdapat di banyak tanaman obat. PhGs telah diisolasi dari akar, batang, kulit kayu, daun, bunga, buah dan biji tanaman obat, serta dari kultur sel suspensi, jaringan kalus dan kultur akar berbulu. Mereka juga ditemukan dalam berbagai makanan nabati seperti bunga yang dapat dimakan dan teh. Namun, akumulasinya di setiap organ tanaman dapat sangat bervariasi1-3 . PhG utama dilaporkan dari famili Acanthaceae, Berberidaceae, Asteraceae, Gesneriaceae, Lamiaceae, Loganiaceae, Magnoliaceae, Oleaceae, Orobanchaceae, Plantaginaceae, Portulacaceae, Rosaceae, Scrophulariaceae, dan Verbenaceae4 . Sebagai contoh, total 69, 51, 21 dan 16 PhGs telah diisolasi dari Cistanche herba5 , Forsythiae fructus6 , Magnoliae officinalis7 dan Houttuynia cordata8 . Acteoside (juga dikenal sebagai acteoside), salah satu perwakilan PhG, didistribusikan secara luas dalam famili Lamiaceae, Plantaginaceae, Scrophulariaceae, dan Orobanchaceae9 . Pada tahun 1994, Jiménez dan Riguera merangkum struktur dan aktivitas biologis dari 155 PhG yang dilaporkan sebelum tahun 19922 . Pada tahun 2008, Fu et al. memberikan gambaran tentang kemajuan 190 PhG baru yang diisolasi dari tahun 1997 hingga 200710 . Informasi terperinci dari 116 PhG baru yang diidentifikasi selama 2009-2016 diberikan pada tahun 20163 . Dalam tinjauan ini, kami merangkum 111 PhGs11-56 yang belum pernah ditinjau sebelumnya (1993-1997, 2007-2009 dan 2016-yang ada di Tabel 1 dan Tabel 2. Yang terbaru PhG baru (Ginkgoside C dan D) diterbitkan pada 16 Juni 2020. Hingga Juni 2020, hingga Juni 2020, sebanyak 572 PhG telah diidentifikasi. 572 PhG ini didistribusikan dalam 21 ordo dan 35 famili dari kingdom tumbuhan (Gambar 1). Perlu dicatat bahwa beberapa PhG yang diidentifikasi tidak dipublikasikan dalam bahasa Inggris. Dengan demikian, jumlah sebenarnya yang diidentifikasi harus lebih dari 572. Secara umum, struktur dasar PhGs terdiri dari unit hidroksifeniletil sebagai aglikon yang terikat pada bagian gula sebagian besar -D-glukopiranosa melalui ikatan glikosidik pada C{{41 }} lokasi. Dalam kebanyakan kasus, bagian glukosa diesterifikasi dengan turunan asam hidroksisinamat seperti asam caffeic, asam coumaric, asam sinamat, dan asam ferulat. Rhamnose, xylose, arabinose, allose, galactose, dan apiose, antara lain, juga dapat melekat pada residu glukosa (Gambar 2, Tabel 1 dan 2). Keragaman gugus gula dan hidroksifenil etil membuat variasi PhGs berlimpah. Umumnya, jumlah gula berkisar dari satu sampai tiga. Namun, residu empat gula dan lima gula juga kadang-kadang ditemukan. Menurut jumlah gula yang terikat pada gugus hidroksifeniletil, PhG dapat diklasifikasikan menjadi PhG monosakharidik, PhG disakarida, PhG trisakharidik, PhG tetrasakharidik, dan PhG pentasakharidik. Sampai saat ini, ada 10 PhG tetrasakharidik yang dilaporkan, yaitu, magnolosides C57 , ballotetroside58, trichosanthoside B59, marruboside60, velutinosides I61, velutinosides II61 , lunariifolioside62 ,raduloside63, barlerinoside64, dan poliumoside B65. Hanya satu PhG pentasaccharidic bernama yulanoside A dari M.salicifolia yang dilaporkan pada tahun 201566

Sebagian besar PhG yang dimurnikan adalah bubuk amorf putih, buff atau kuning dengan polaritas tinggi. Mereka larut dalam pelarut polar tetapi tidak larut dalam pelarut organik non-polar67 . Karena karakteristik serapan ultraviolet (UV) yang kuat pada PhGs, senyawa ini mudah dipantau dengan spektrofotometer UV. Spektrum UV spesifik dari masing-masing PhG juga dapat berfungsi sebagai indeks untuk menyimpulkan struktur. Misalnya, puncak serapan UV dari Acteoside dan isoActeoside masing-masing adalah 232, 246, 289, 332 nm, dan 232, 246, 286, 328 nm68 . Dan itu dariechinacosidaadalah 236, 288, 330 nm69 . PhGs dan ekstrak yang kaya akan PhGs menunjukkan berbagai manfaat, seperti aktivitas antioksidan, efek neuroprotektif, aktivitas anti-inflamasi, aktivitas antibakteri, aktivitas antivirus, aktivitas anti-diabetes, aktivitas anti-kanker, dan aktivitas anti-obesitas3, 9. Gambar 3 menunjukkan jumlah makalah dan waktu yang dikutip dari makalah yang diindeks di Web of Science terkait dengan "PhGs", yang menggambarkan peningkatan signifikan dalam publikasi di bidang ini. Meskipun lebih dari 572 PhG telah diisolasi dan diidentifikasi, hanya sedikit dari mereka yang dipelajari secara ekstensif. Misalnya, jumlah makalah tentang salidroside, Acteoside,echinacosida, forsythoside dan isoActeoside adalah 1746, 1258, 538, 370 dan 230, masing-masing. Dan jumlah kutipan makalah tentang Acteoside, salidroside,echinacosida, forsythoside dan isoActeoside masing-masing adalah 19356, 14352, 6468, 3234 dan 4098. PhG lain memiliki kurang dari 100 makalah yang diterbitkan. Jumlah makalah yang diterbitkan dan jumlah kutipan makalah tentang PhGs spesifik juga ditunjukkan pada Gambar 3. Meskipun banyak aktivitas biologis yang menjanjikan, PhGs telah gagal memenuhi aplikasi terapeutik karena bioavailabilitas oral yang buruk3. Bioavailabilitas Acteoside ditemukan 0,12 persen pada tikus setelah Acteoside diberikan pada dosis 100 mg/kg pemberian oral (po) dan 3 mg/kg injeksi intravena (iv) 70 , tetapi bioavailabilitas vActeosidein anjing sekitar 4 persen setelah vActeoside diberikan pada pemberian intragastrik 40 mg/kg (ig) dan 5 mg/kg iv71 . Ketersediaan hayati dariechinacosida, and angoroside C in rats at the dose of 100 mg/kg i.g. and 5 mg/kg i.v., was reported to be 0.83%72 and 2.1%73 , respectively. The bioavailability of forsythiaside (100 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.) and poliumoside (200 mg/kg p.o. and 10 mg/kg i.v.) in rats was 0.5%74 and 0.69%75 , respectively. Feng et al. compared the pharmacokinetic and bioavailability characteristics of savaside A, vActeoside and isovActeosidein rats after the compounds were given at the dosages of 1000 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.. The bioavailability order of the three PhGs appears to be vActeoside> isovActeoside>savaside A76 . Zhang et al menyelidiki farmakokinetik dari empat PhG (vActeoside isovActeoside martynoside, dan crenatoside) setelah diberikan secara oral 10.0 g mentah ramuan Acanthus ilicifolius /kg untuk tikus. Meskipun keempat PhGs memiliki struktur molekul yang serupa, mereka menunjukkan waktu paruh eliminasi yang berbeda (T1/2), dan area yang berbeda di bawah kurva (AUC0–t), mulai dari 3,4 hingga 9,0 jam, dan 1826,3 hingga 23,6 ug/L×h, masing-masing77 . Dosis dan pola administrasi yang berbeda dapat mempengaruhi bioavailabilitas PhGs. Namun, ada satu pengecualian. Ketersediaan hayati salidroside dilaporkan 51,97 persen 78 . Adapun alasan mengapa bioavailabilitas salidroside secara signifikan lebih tinggi daripada PhGs lainnya, ini dapat dianggap berasal dari strukturnya yang relatif sederhana (Gambar 2). Salidroside milik PhGs monosakharidik yang terdiri dari feniletanol dan sukrosa, dan polaritas yang relatif besar memungkinkan untuk dengan mudah dikeluarkan dari urin tanpa proses metabolisme yang rumit. Penyerapan salidroside yang lebih tinggi juga dapat menyebabkan bioavailabilitas yang jelas lebih tinggi daripada PhG lainnya (bagian 5.1). Berbagai pendekatan seperti bioenhancers, enkapsulasi -siklodekstrin, PhGs liposomal, nanopartikel dan kompleks fosfolipid telah diterapkan untuk meningkatkan bioavailabilitas PhGs. Ada sejumlah ulasan tentang PhGs sejak tahun 90-an. Pada awal 1994, Jiménez dan Riguera meninjau isolasi, pemurnian, serta struktur dan aktivitas biologis PhGs2 . Pan dkk. menyoroti aktivitas farmakologis PhGs alami pada tahun 200379. Fu dkk. merangkum fitokimia dan bioaktivitas PhGs pada tahun 200810. Radev et al. menerbitkan ulasan mini tentang efek farmakologis PhGs pada tahun 201080 . Xue dan Yang merangkum kemajuan dalam fitokimia, farmakologi, dan farmakokinetik PhGs pada tahun 20163 . Alipieva dkk. meninjau biosintesis dan signifikansi farmakologis vActeoside, glikosida fenilethanoid paling populer pada tahun 20149. Liu dkk. menggeneralisasi distribusi, metode ekstraksi, farmakokinetik yang buruk, dan penggunaan terapeutikechinacosidapada 201881 . Tao dkk. memberikan ringkasan rinci studi kimia, farmakologi, toksikologi, dan klinis berbagai spesies Rhodiola dengan salidroside sebagai konstituen kimia yang khas pada tahun 201982 . Namun, tidak ada ulasan komprehensif mengenai stabilitas, biotransformasi, aplikasi klinis dan bioavailabilitas PhGs. Ulasan ini akan merangkum informasi terbaru tentang kimia, farmakologi, stabilitas, aplikasi klinis, farmakokinetik, metabolit dan biotransformasi PhGs. Kemajuan terbaru dalam metode seperti bioenhancers dan nanoteknologi untuk meningkatkan bioavailabilitas PhGs juga akan diringkas. Kesenjangan ilmiah yang ada dari PhGs dalam pengetahuan juga dibahas, menyoroti arah penelitian di masa depan

2. Farmakologi PhGs

PhGs telah dilaporkan memiliki berbagai bioaktivitas dalam model sel dan hewan. Di sini, manfaat kesehatan potensial dari PhGs dirangkum, dan hubungan struktur-aktivitas dan mekanisme farmakologi PhGs disorot.

2.1 Antioksidan dan aktivitas pemulungan radikal bebas dariGlikosida feniletanoid

Banyak PhGs dan ekstrak yang kaya akan PhGs telah menunjukkan aktivitas antioksidan yang kuat. Dua PhG baru bernama macrophylloside E dan macrophylloside F, bersama dengan delapan PhG yang diketahui (jionoside C, forsythoside B, alyssonoside, Acteoside, isoActeoside, martinoside, isomartinoside dan leucosceptoside) diisolasi dari Callicarpa macrophylla. Kesepuluh PhGs menunjukkan efek antioksidan tinggi hingga sedang dengan IC50 dari 2,72 hingga 38,65 M dalam pengujian DPPH43 . Acteoside yang diisolasi dari Plantago mayor dapat secara signifikan mengais baik radikal DPPH (IC50, 11,27 M) dan radikal superoksida (IC50, 1,51 M). Acteoside juga dapat menghambat produksi oksida nitrat yang diinduksi lipopolisakarida dalam makrofag RAW264.7 (IC50, 75.0 M) 83. Tujuh PhGs (plantalide A, vActeoside plantamajoside, martynoside, himaloside B, desrhamnosyl isovActeoside dan plantainoside D) ditemukan dari radikal P. asiatica aktivitas scavenging dengan nilai IC50 berkisar antara 22,9-88,5 M. Sedangkan 22 senyawa lain dari P. asiatica menunjukkan aktivitas antioksidan yang lemah85. Selain itu, VActeosidevActeoside dan salidroside ditunjukkan sebagai dua PhG utama yang berkontribusi pada kapasitas antioksidan besar dari bunga Osmanthus fragrans85 . Kesembilan PhGs (magnolosides Ia, Ib, Ic, IIa, IIb, IIIa, Iva, dan Va dan crassifolioside) dari M. officinalis ditemukan memiliki potensi penangkal radikal bebas yang kuat dengan IC50 berkisar antara 11,79 hingga 20,99 M, dan magnoloside Ia (IC50, 11,79 M) adalah yang terkuat86 . Kapasitas penangkal radikal DPPH crassifolioside (IC50, 21,38 M), magnoloside IIa (22,94 M), dan magnoloside IIb (24,62 M) lebih lemah dibandingkan magnoloside Ia (11,79 M), magnoloside Ic (12,99 M), magnoloside Ib ( 16,23 M), dan magnoloside Va (20,99 M). Seperti yang dapat kita lihat dari struktur senyawa ini, crassifolioside, magnoloside IIa dan magnoloside IIb mengandung tiga gula sedangkan magnoloside Ia, magnoloside Ic, magnoloside Ib, dan magnoloside Va mengandung dua gula. Lebih banyak gula berarti hambatan sterik yang lebih besar dalam senyawa dan mencegahnya dengan mudah mendekati radikal bebas, yang akhirnya menyebabkan kapasitas penangkapan radikal DPPH yang lebih lemah. Selain itu, dibandingkan dengan tujuh PhG lainnya, magnoloside IIIa (32,18 M) dan magnoloside IV (35,17 M) dengan dua gugus fenolik yang berdekatan hanya di satu sisi menunjukkan aktivitas yang buruk86 . Selanjutnya, konjugasi bidang cincin benzena di PhGs dapat ditingkatkan dengan struktur ester tak jenuh terkonjugasi , dan memungkinkan delokalisasi elektron untuk menghambat radikal bebas86.

2.2 Efek neuroprotektif dari glikosida Phenylethanoid

Akteosida, salidrosida, danechinacosidamenunjukkan aktivitas antioksidan dan neuroprotektif dalam hidrogen peroksida yang menginduksi apoptosis pada sel PC12 melalui jalur terkait faktor nuklir eritroid 2-87 . CaleolariosideB, paraboside B, dan paraboside II yang diisolasi dari Paraboea martinii secara efektif melindungi sel PC12 dari kerusakan akibat H2O2-dengan meningkatkan regulasi H2O-1 88 . Dipercaya bahwa peptida amiloid (A ) adalah penyebab utama penyakit Alzheimer89 . Total PhG yang diekstraksi dari C. Herba pada konsentrasi 5, 25 dan 50 ug/mLMeningkatkan viabilitas dan menurunkan pelepasan LDH dan MDA oleh sel PC12 yang terluka dengan A 1‑4290. Torenoside B dan Savatiside savatiside A ditunjukkan untuk meningkatkan aktivitas enzim GSH‑Px dan SOD, menurunkan kandungan MDA dan ROS, dan menurunkan regulasi konsentrasi Ca2 plus intraseluler dan ekspresi Calnexin dalam sel SH‑SY5Y yang diinduksi A 25–3591 . Vacteoside salidroside, dan PhGs dari C. Herba memiliki potensi perlindungan yang signifikan terhadap stres oksidatif yang disebabkan oleh A 92, 93. Patologi karakteristik pada penyakit Parkinson adalah degenerasi neuron dopamin di substansia nigra pars compacta94 . Campneoide dan tubuloside B dapat melindungi neuron dari 1-metil-4-fenilpiridinium yang diinduksi apoptosis in vivo 95, 96 . Vacteoside memiliki nilai terapeutik potensial terhadap PD melalui pelemahan stres oksidatif dan mengaktifkan jalur pensinyalan Nrf2/ARE97 . Tikus SAMP8, model untuk AD, diberikan oleh PhG yang diekstraksi dari C. Herba setiap hari secara intraperitoneal pada 25, 50, atau 100 mg/kg/hari selama 30 hari. PhGs ditemukan untuk meningkatkan defisit kognitif pada tikus SAMP8 dengan meningkatkan sinaptogenesis dan plastisitas sinaptik98. Telah dilaporkan bahwa umur rata-rata caenorhabditis elegans diperpanjang 13,64 persen dan 15,82 persen setelah diobati dengan 200 M dan 300 M ECH, masing-masing. Efek perlindungan ECH pada toksisitas yang diinduksi A pada C. elegans hampir sama dengan ginkgolide A, agen terkenal dengan efek positif untuk AD99 . Liu dkk. mensintesis delapan turunan PhG berdasarkan calceolarioside A, dan mempelajari efek neuroprotektifnya dalam sel PC12. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tujuh senyawa dapat melindungi kerusakan atau kematian sel dari kerusakan radikal bebas kecuali analog tersubstitusi kloro. Hubungan struktur-aktivitas menunjukkan bahwa bagian katekol mungkin tidak memonopoli bioaktivitas tetapi mungkin dapat memainkan peran penting dalam perlindungan saraf dan bagian glukosa tampaknya tidak penting untuk perlindungan saraf100 . Temuan ini konsisten dengan aktivitas struktur terbaru dari analog asam caffeic phenethyl ester101, 102

Klik di sini untuk mengetahui info lebih lanjut tentang

Bagaimana Cistanche Berpengaruh pada Kesehatan Manusia

2.3 Efek hepatoprotektif dari glikosida Fenilethanoid

Akteosida, echinacosida, tubuloside B, cistanoside A dan 2-acetylacteosid memiliki efek hepatoprotektif melalui beberapa mekanisme termasuk memperkuat sistem pertahanan antioksidan, pemulung radikal bebas, dan memblokir biotransformasi sitokrom P450103 . Leucoseceptoside A, crenatoside, martynoside, dan 3-O-methylcrenatoside yang diekstraksi dari Incarvillea compacta mengurangi CCl4-menginduksi hepatotoksisitas dengan meningkatkan aktivitas superoksida dismutase, menurunkan ROS intraseluler dan kandungan malondialdehida serta mengaktifkan NF- Jalur B104 . 14 Empat belas PhG yang diisolasi dari Forsythia suspensa dievaluasi untuk efek hepatoprotektifnya pada kerusakan sel HepG2 yang disebabkan oleh APAP. Ditemukan bahwa forsythoside N, forsythoside O, forsythenside A dan forsythenside B memberikan aktivitas hepatoprotektif yang signifikan28 dengan tingkat kelangsungan hidup sel dari 52,48 persen menjadi 67,15 persen , 67,61 persen , dan 64,88 persen pada konsentrasi 10 M, masing-masing. Cistanoside A (125, 250, dan 500 mg/kg/hari) dapat mengurangi hepatotoksisitas akibat etanol pada mencit dengan meningkatkan aktivitas aktivitas enzim metabolisme energi (Ca2 plus -Mg2 plus -ATPase, ATPase, dan Na plus -K). plus -ATPase), enzim antioksidan mitokondria (SOD, GST dan CAT), dan sistem pertahanan antioksidan105 . Selain itu, cistanoside A (100, 75, 50, dan 25 ug/mL) menekan apoptosis hepatosit dengan meningkatkan ekspresi Bcl-2 dan menekan cfos105 .echinacosida(60 mg/kg, ip) dapat secara signifikan melindungi cedera hati akut yang diinduksi LPS dan D-galaktosamin pada tikus karena aktivitas anti-apoptosis dan anti-inflamasinya106 . PhGs dari C. deserticola dinilai untuk aktivitas hepatoprotektif mereka in vitro dan in vivo. Konsentrasi 0,33, 1.00, 3.00 mg/mL PhG dapat meningkatkan viabilitas sel HepG2 hingga hampir 10 persen, 22 persen, dan 35 persen, masing-masing. Setelah diberikan secara oral dengan PhGs pada 200, 600 atau 1800 mg/kg selama 31 hari berturut-turut, tikus ICR dengan cedera hati yang diinduksi oleh alkohol menunjukkan peningkatan indikator hati (superoksida dismutase, glutathione Stransferase, glutathione, glutathione peroksidase, malondialdehid dan trigliserida) tingkat107 . Hubungan struktur-aktivitas menunjukkan bahwa bagian katekol pada PhGs penting untuk aktivitas hepatoprotektif108 . Acteoside (IC50, 4,6 M), 2ʹ-acetylActeoside (4,8 M), isoActeoside (5,3 M), tubuloside A (8,6 M) danechinacosida (10.2 μM) inhibited D-GalN-induced death of hepatocytes109 . Acteoside (IC50, 4.6 μM) showed significantly stronger activity than kankanose (>100 μM), and echinacoside (10.2 μM) showed significantly stronger activity than cistanoside F (>100 M), yang menunjukkan bahwa aglikon merupakan kelompok penting untuk aktivitas tersebut109. Karena aktivitas isovActeoside (5,3 M) lebih tinggi dari kankanoside G (14,8 M), dapat disimpulkan bahwa aglikon dengan gugus 4-hidroksi menunjukkan aktivitas yang lebih lemah daripada yang memiliki gugus 3,4-dihidroksi109. Bagian 8-O- -D-glucopyranosyl dengan kelompok 6ʹ-O-caffeol (Tubuloside B, 14,6 M) menunjukkan aktivitas yang lebih lemah dibandingkan dengan kelompok 4ʹ-O-caffeoyl (2ʹ-acetylvActeoside 4,8 M)109 . Pengenalan 6-O- -D-glucopyranosyl (echinacoside vActeoside dan 2ʹ-O-acetyl moiety (2ʹ-acetylvActeosidevActeoside dapat mengurangi perlindungan

2.4 Aktivitas anti-kanker dari glikosida Phenylethanoid

Dalam sebuah studi baru-baru ini,echinacosidadilaporkan memiliki aktivitas antiproliferatif (20 ug/mL, 9,57 persen; 50 ug/mL, 26,67 persen; 100 ug/mL, 37,20 persen) pada sel HepG2 dengan menonaktifkan jalur AKT dan menurunkan ekspresi TREM2110. Akteosida,echinacosida, cistantubuloside A, cistanoside A, dan 2´-acetylActeoside menghambat proliferasi garis sel kanker melanoma kulit tikus KML dengan tingkat penghambatan mulai dari 33 persen hingga 93 persen 111 . Pretreatment dengan 5, 10, 20, 40 dan 50 M salidroside selama 48 jam dapat menghambat proliferasi sel MCF-7 kanker payudara manusia hingga hampir 70 persen, 60 persen, 55 persen, 45 persen dan 30 persen, masing-masing. Mekanismenya mungkin terkait dengan peningkatan aktivitas caspase, regulasi ke bawah ekspresi Bcl-2, dan regulasi ke atas ekspresi Bax. Selain itu, pengobatan salidroside menghambat pertumbuhan tumor dalam model tumor xenograft. Dibandingkan dengan kelompok kontrol, setelah diobati dengan salidroside (50 mg/kg berat badan) secara bergantian selama 3 minggu, berat dan volume tumor masing-masing berkurang 0,7 g dan 300 mm3112 . Salidroside dilaporkan memiliki aktivitas antitumor terhadap tumor Wilms113 , kanker payudara114, kanker ovarium115, kanker lambung116, kanker kulit117, karsinoma sel ginjal118 dan kanker kolorektal119. Li dkk. meneliti efek ekstrak PhGs dari C. tubulosa (CTPG) pada penghambatan pertumbuhan sel melanoma (B16-F10). Secara in vitro, 100 ug/mL CTPG selama 48 jam atau 200 ug/mL CTPG selama 72 jam pengobatan menghambat laju pertumbuhan sel B16-F10 masing-masing menjadi lebih tinggi dari 60 persen dan 90 persen . CTPG dapat meningkatkan regulasi ekspresi BAX, menurunkan regulasi ekspresi BCL-2, meningkatkan pembentukan ROS, dan mengurangi potensi membran mitokondria in vitro. Selanjutnya, pemberian CTPG 400 mg/kg secara subkutan pada tikus setiap 2 hari hingga 15 hari dapat mempertahankan kelangsungan hidup tikus dari 8,3 persen menjadi 41,7 persen 120 . Acteoside dari Pedicularis striata dapat menghambat pertumbuhan sel kanker dan siklus sel pada fase G2/M, menginduksi apoptosis dan penghambatan aktivitas telomerase dan mengurangi panjang telomer121 . Perlu dicatat bahwa tidak semua PhGs menunjukkan sifat antikanker. Misalnya, Kirmizibekmez dkk. menguji aktivitas sitotoksik empat PhG (plantainoside D, calceolarioside D, neocalceolarioside D dan lugrandoside) terhadap serangkaian sel kanker, yaitu SH-SY5Y, T98G, A375, HT29, MCF-7, PC3. Keempat senyawa tersebut tidak menunjukkan toksisitas terhadap enam garis sel kanker pada konsentrasi 1–50 M122 . Sejumlah hubungan struktur-aktivitas membuktikan bahwa bagian asam caffeic dan kelompok katekol sangat penting untuk sitotoksisitas PhGs. Jumlah gugus asetil dan posisinya dalam cincin alifatik juga memainkan peran penting dalam aktivitas anti-proliferatif PhGs123-125 . Aktivitas antiproliferatif Acteoside hampir dua kali lipat dariechinacosidadan calceolarioside. Aktivitas sitotoksik yang serupa dari calceorioside A dan vActeoside menunjukkan bahwa substitusi rhamnose tidak mempengaruhi aktivitas sitotoksik PhGs126. Vacteosidemenghambat sekitar 23 persen -30 persen aktivitas proliferasi sel kanker, yang hampir dua kali lipatechinacosida(10 persen -18 persen), calceolarioside A (13 persen -18 persen), dan calceolarioside B (5 persen -15 persen). Aktivitas antiproliferatif yang lebih tinggi mungkin terkait dengan unit disakarida -Rha-(1→3)- Glc dan fungsi 4-caffeoyl di vActeoside27 . Hubungan struktur-sitotoksisitas di antara 14 senyawa PhGs menunjukkan bahwa semakin sedikit unit gula yang mereka miliki, semakin kuat aktivitas yang mungkin mereka miliki. Selanjutnya, posisi asam fenolik tidak mempengaruhi aktivitas. Selain itu, metilasi gugus hidroksil fenolik memiliki dampak buruk pada aktivitas128 .

2.5 Aktivitas anti-inflamasi glikosida Fenilethanoid

Aktivitas anti-inflamasi PhGs sering dikaitkan dengan penekanan jalur MAPK, NF-κB, dan JAKSTAT dan aktivasi jalur Nrf2129 . Wu dkk. mengkonfirmasi bahwa PhGs (Acteoside, parvifloroside A, syringalide A, 3′- -L-rhanmnopyranoside, forsythoside B, poliumoside dan alyssonoside) dari C. kwangtungensis memberikan perlindungan terhadap respons inflamasi yang diinduksi LPS pada makrofag RAW 264.7 dengan mengaktifkan Keap1/ Jalur pensinyalan Nrf2/HO-1130 .echinacosida attenuated LPS-induced inflammation in rat intestine epithelial cells by suppressing the mTOR/STAT3 pathway131 . Acteoside can inhibit the release of β-hexosaminidase, arachidonic acid and histamine in RBL-2H3 cells through inhibiting MAPK and JNK pathways and Ca2+ independent phospholipase132-134 . Acteoside (30, or 60 mg/kg) was shown to decrease inflammatory response against LPS-induced acute lung injury in mice by inhibiting NF-κB signaling pathway135. Gao et al. investigated the anti-inflammatory effects of vActeoside isovActeoside torenoside B and savaside A and found that isovActeoside(80 μM), possessed the strongest activity on inhibiting the expression of iNOS and COX-2 136. IsovActeosideexerts anti-inflammatory via modifying NF-κB and MAPK pathways136 . Forsythiaside A was reported to have protective potential on LPS-induced inflammation in BV2 microglia cells and primary microglia cells via increasing Nrf2 and HO-1 levels and suppressing NF-κB pathway137 . Forsythiaside A could attenuate inflammation in acute liver injury animals by activating Nrf2 and inhibiting NF-κB pathway138 . PhGs from Phlomis younghusbandii exerted anti-inflammatory properties on acute hypobaric hypoxia-stimulated HACE in rats by rehabilitating the oxidative stress levels and inhibiting the expression of pro-inflammatory cytokines regulated by the NF-κB signaling pathways139 . The anti-inflammatory activity of seven PhGs on inhibiting NO production showed that leucosceptoside A (IC50, 9.0 μM ), lipedoside A-I (11.6 μM ), vActeoside(12.8 μM ), isovActeoside(13.7 μM ), and campneoside II (22.1 μM ) possessed stronger activity than martynoside (>100.0 μM) and angoroside C (>100,0 M). Ini menunjukkan bahwa dua gugus hidroksida yang berdekatan di PhG mungkin terkait dengan aktivitas antiinflamasinya140. Yang dkk. menunjukkan bahwa PhGs dengan dua kelompok gula memiliki aktivitas yang lebih lemah daripada yang lain141 .

2.6 Antivirus, aktivitas antibakteri dan antiprotozoal dari PhGs

Dua PhG baru, Llippiarubelloside A dan lippiarubelloside B, bersama dengan empat PhG yang diketahui, Acteoside forsythoside A, dan sisi podium, diisolasi dari Lippia rubella dapat sangat menghambat pertumbuhan Cryptococcus neoformans pada konsentrasi {{0}} ug /mL32 . Ekstrak total PhGs dari Monochasma savatieri menunjukkan efek anti-bakteri yang signifikan pada konsentrasi dari 0.0625 hingga 16 mg/mL142. VeActeosidend forsythoside B menunjukkan aktivitas antibakteri yang tinggi terhadap lima strain Staphylococcus aureus dari 64 g/L sampai 256 g/L, yang sebanding dengan norfloxacin143 . Ketika digunakan sendiri dengan dosis 200 ug/mL, aktivitas penghambatan veActeosidead terhadap isolat klinis Escherichia. E.coli dan Staphylococcus. aureus. Namun pemberian bersama veActeosidend gentamicin menunjukkan efek sinergis terhadap E. coli dan S. aureus. Hal ini menunjukkan bahwa veActeoside dapat diterapkan untuk mengatasi resistensi bakteri yang disebabkan oleh obat-obatan tradisional144 . Isoforsythiaside dan forsythiaside adalah konstituen antibakteri utama dalam Forsythia suspense, yang sering digunakan untuk mengobati infeksi pada saluran pernapasan bagian atas. Isoforsythiaside dan forsythiaside dengan baik menghambat pertumbuhan E. coli, P. aeruginosa dan S. aureus145, 146 . Selain itu, forsythoside H menunjukkan efek penghambatan yang kuat terhadap B. vulgare, B. dysenteriae, M. pneumonia, dan A. bacillus147. VeActeosideas aktivitas anti-virus in vitro dan aktivitas antiinfluenza in vivo. Dan mekanisme antivirus veActeosideas terkait dengan aktivasi ERK dan peningkatan produksi IFN148. Forsythiaside dan calceolarioside B menunjukkan potensi antivirus yang signifikan pada virus pernapasan syncytial in vitro149. Forsythiaside menghambat infektivitas virus bronkitis menular unggas 150 . Taraffinisoside A, PhG baru yang diisolasi dari Tarphochlamys affinis, menunjukkan aktivitas antihepatitis B dengan nilai IC50 masing-masing sebesar 0,50 dan 0,93 mM terhadap antigen permukaan hepatitis B dan antigen hepatitis B67 . Forsythoside A dari F. suspensa menurunkan titer virus dari subtipe virus influenza yang berbeda dalam kultur sel pada dosis 160 M. Forsythoside A juga meningkatkan tingkat kelangsungan hidup tikus dalam model infeksi virus influenza pada 5 atau 10 ug/g berat badan 151. Hu et al. mengevaluasi efek virus anti-influenza dari PhGs in vitro dan in vivo. PhGs 0,5 mg/mL dapat menghambat infeksi virus influenza A tipe H1N1 sel ginjal anjing Madin Darby secara in vitro. PhG pada 300 dan 900 mg/kg secara signifikan mengurangi indeks paru-paru tikus (p＜0,05), mengurangi kematian akibat influenza dan gejala klinis, dan memperpanjang waktu kelangsungan hidup tikus (p＜0,05). Mekanismenya mungkin terkait dengan up-regulating IFN- 152 . Telah dilaporkan bahwa aktivitas antiprotozoa veActeosideossess terhadap Trypanosoma brucei rhodesiense, Leishmania infantum, L. donovani, dan L. amazonensis153, 154 . VeActeoside menunjukkan EC50 sebesar 19 M terhadap L. promastigotes dan merupakan inhibitor arginase kompetitif dengan Ki sebesar 0,7 M155 . Di antara tujuh PhG yang diekstraksi dari Tecoma mollis, luteoside B dan luteoside A menunjukkan aktivitas antileishmanial terkuat dengan nilai IC50 masing-masing 6,7 dan 15,1 ug/mL156 . Sedikit informasi yang tersedia tentang hubungan struktur-aktivitas PhGs dalam aktivitas antivirus dan antibakterinya. Kyriakpoulou dkk. menemukan bahwa samiosida lebih aktif daripada veActeoside melawan empat strain bakteri, menunjukkan bahwa bagian gula tambahan (apiose) pada C-4 rhamnose dapat berkontribusi pada aktivitas antibakteri157. Meskipun phlinoside C dan forsythoside B memiliki struktur yang serupa, phlinoside C hampir tidak menghambat strain S. aureus yang resistan terhadap banyak obat. Ini menunjukkan bahwa memasukkan glikosida ketiga (rhamnose) ke forsythoside B dapat menyebabkan ketidakaktifannya143 .

2.7 Aktivitas antidiabetes PhGs

PhG baru bernama flavaioside dari Scrophularia flava menunjukkan aktivitas penghambatan -glukosidase dengan nilai IC50 6,50 ug/mL. Selain itu, flavaioside memiliki aktivitas penghambatan yang signifikan pada enzim glukosidase, dan aktivitas penghambatan (91,85 persen) sebanding dengan obat anti diabetes tipe 2 yang dikenal, acarbose (92,87 persen)158. Eksperimen in vitro menunjukkan bahwa veActeosideechinacosida, isoveActeoside2'-acetylveActeosidetubulosides A, tubulosides B, syringalide A' 3-O-rhamnose, campneoside I, dan kankanoside J1 dari C. tubulosa dapat menawarkan penghambatan yang kuat terhadap lensa aldose reduktase dengan IC50 3.1 mereka , 1.2, 4.6, 0.071, 8.8, 4.0, 11.1, 0.53, dan 9.3 M, masing-masing. Khususnya, 2'-acetylveActeoside menunjukkan aktivitas serupa dengan epalrestat, penghambat aldose reduktase klinis159 . VeActeosidendechinacosidaditunjukkan untuk meningkatkan toleransi glukosa dan menurunkan kadar glukosa pada tikus pada dosis 250-500 mg/kg159 . VeActeosidendechinacosidadapat menekan peningkatan kadar glukosa darah postprandial dengan menghambat penyerapan glukosa yang dimediasi transporter 1-160 . Isocampneoside II yang diisolasi dari P. coreana dapat secara signifikan menghambat reduktase aldose manusia rekombinan dengan IC50 sebesar 9,72 M. Selanjutnya, veActeosideisoveActeosideisocampneoside II dan cistanoside F secara efektif menghambat akumulasi sorbitol dalam lensa tikus yang diinkubasi dengan glukosa konsentrasi tinggi masing-masing hampir 70,6, 47,9, 71,3, dan 31,7 persen pada 50 M161 . Dibandingkan dengan kelompok kontrol, pemberian oral tiga minggu veActeoside10, 20, dan 40 mg/kg) menyebabkan penurunan glukosa darah yang signifikan menjadi 111,30, 74,88, dan 75,15 mg/dL, masing-masing, pada tikus diabetes. Mengenai kadar insulin serum, pengobatan oral dengan veActeoside10, 20, dan 40 mg/kg) meningkatkan kadar insulin serum menjadi 3,23, 5,38, dan 6,80 IU/mL, masing-masing, pada tikus diabetes162 .

2.8 Kegiatan PhGs lainnya

Wu dkk. menyelidiki sifat anti-obesitas PhGs dari Ligustrum purpurascens. Hasil penelitian menunjukkan bahwa PhGs menghambat -chymotrypsin, trypsin dan pepsin dengan nilai IC50 masing-masing sebesar 0.42, 0.38, dan 0.68 mg/mL. VeActeosidexerted efek anti-obesitas dengan menghambat lipase pankreas. VeActeoside dibubuhkan menjadi lipase pada Ka=1.88×104 /l mol163. Efek anti-obesitas PhGs dari L. purpurascens terhadap tikus yang diberi diet lemak dikaitkan dengan up-regulating mRNA dan tingkat protein leptin164 adiposa.echinacosida(0.01-10 nmol/L) dilaporkan meningkatkan regenerasi tulang dalam sel MC3T3-E1 dengan meningkatkan aktivator reseptor ligan NF-κB (RANKL)165 . Demikian pula, pemberian ig harian 12 mingguechinacosida(30, 90, dan 270 mg/kg/hari) untuk tikus yang diovariektomi (OVX) secara signifikan meningkatkan tingkat osteoprotegerin (OPG) dan menurunkan tingkat RANKL166. Dibandingkan dengan kelompok OVX, 270 mg/kg/hariechinacosidaperlakuan menyebabkan kadar rasio OPG dan OPG/RANKL tertinggi (150,14 persen dan 197,64 persen)166 . Setelah pemberian echinacoside oral setiap hari selama 12 minggu (30, 90, 270 mg/kg/hari) pada tikus OVX, konsentrasi urin kalsium, fosfor anorganik, dan hidroksiprolin meningkat masing-masing sebesar 92,23 persen , 66,67 persen dan 36,41 persen , pada kelompok 270 mg/kg/hari167 . Cistanoside A (po, 20, 40 dan 80 mg/kg/hari selama 12 minggu) ditemukan meningkatkan pembentukan tulang dan mencegah resorpsi tulang pada tikus OVX dengan menurunkan regulasi TRAF6, mengkoordinasikan penghambatan jalur NF-kB dan merangsang jalur PI3K/Akt168 .

If you have any question, please send us Email: wallencesuen@wecistanche.com