Mekanisme Terapeutik Dan Aplikasi Klinis Obat Herbal Cina Terhadap Penyakit Ginjal DiabetikⅠ

Penyakit ginjal diabetik (DKD) adalah komplikasi utama diabetes tipe 1 dan 2 dan merupakan penyebab utama penyakit ginjal kronis dan penyakit ginjal stadium akhir. Perawatan DKD biasanya terdiri dari pengendalian glukosa darah dan peningkatan fungsi ginjal. Blokade sistem renin-angiotensin-aldosteron dan penghambatan sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) telah menjadi terapi lini pertama DKD, tetapi perawatan semacam itu sulit untuk secara efektif memblokir penurunan fungsi ginjal terus menerus, yang pada akhirnya mengakibatkan gagal ginjal. kegagalan dan komorbiditas kardiovaskular. Mekanisme kompleks DKD menyoroti pentingnya beberapa target terapi dalam pengobatan. Obat herbal Cina (senyawa aktif, ekstrak, dan formula) secara sinergis meningkatkan pengaturan metabolisme, menekan stres oksidatif dan peradangan, menghambat disfungsi mitokondria, dan mengatur mikrobiota usus dan metabolisme terkait melalui modulasi reseptor GLP, SGLT2, Sirt1/AMPK, AGE/RAGE, Jalur NF-κB, Nrf2, NLRP3, PGC-1 , dan PINK1/Parkin. Uji klinis membuktikan bukti yang dapat diandalkan untuk jamu Cina melawan DKD, tetapi masih diperlukan lebih banyak upaya untuk memastikan kemanjuran dan keamanan jamu Cina. Selain itu, terapi gabungan yang ideal dari jamu Cina dan obat konvensional biasanya menghasilkan manfaat yang lebih menguntungkan pada pengobatan DKD, meletakkan dasar bagi strategi baru untuk mengobati DKD.

Klik pada produk tingtur cistanche untuk penyakit ginjal

KATA KUNCI: penyakit ginjal diabetik, jamu Cina, mekanisme terapi, aplikasi klinis, regulasi metabolisme

Perkenalan

Diabetic kidney disease (DKD), also called diabetic nephropathy (DN), is a microvascular complication of diabetes mellitus (DM) and is characterized by microalbuminuria, declined glomerular filtration rate (GFR), and a high risk of cardiovascular disease and stroke. DKD results in high morbidity and mortality worldwide (Koye et al., 2018). Clinically, DKD is defined as the presence of persistently increased urinary albumin (>300 mg/day) or urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR>30 mg/g), disertai penurunan fungsi ginjal, yang akhirnya menjadi penyakit ginjal stadium akhir (ESRD). Menurut perubahan patologis, DKD melibatkan penebalan membran basal glomerulus, ekspansi mesangial, sklerosis nodular, dan glomerulosklerosis diabetik (Thomas et al., 2015; Anders et al., 2018). DKD adalah komplikasi utama diabetes tipe 1 dan 2 dan merupakan penyebab utama CKD yang menyumbang hampir 50 persen kasus ESRD (Barrera-Chimal dan Jaisser, 2020). Begitu DKD memasuki tahap dialisis, beban ekonomi pasien dan masyarakat sangat meningkat (Koye et al., 2018).

Pengobatan DKD pada tahap awal terutama berfokus pada pencegahan DM dengan pengaturan pola makan dan gaya hidup serta kontrol glukosa. Setelah mikroalbuminuria terjadi, pengobatan perlu memberikan perhatian tambahan untuk meringankan dan menunda albuminuria. Target pengobatan hipertensi, lemak darah, dan asam urat juga menunjukkan efek menguntungkan. Obat-obatan yang umum digunakan tercantum dalam Tabel 1. Meskipun metformin, angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs), angiotensin receptor blockers (ARBs), analog glucagon-like peptide-1 (GLP-1), dan dipeptidyl penghambat peptidase-4 (DPP-4) menunda penurunan fungsi ginjal, penerapan obat ini terbatas.

Baru-baru ini, sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, sebagai obat hipoglikemik jenis baru, mendapat banyak perhatian karena keuntungannya yang jelas. SGLT2 mengeluarkan gula langsung melalui ginjal dan hanya bekerja ketika gula darah melebihi ambang glukosa ginjal (Alicic et al., 2018). Secara fungsional, inhibitor SGLT2 menghambat reabsorpsi glukosa ginjal pada tubulus proksimal awal, sehingga menurunkan ekskresi glukosa urin dan menurunkan beban glukosa. Pada nefron diabetik, upregulasi kompensasi dan ekspresi berlebih dari aktivitas glukosa SGLT2 dan reabsorpsi natrium di tubulus proksimal menyebabkan penurunan pengiriman zat terlarut ke makula densa. Pada nefron diabetik dengan penghambatan SGLT, penurunan transpor glukosa berpasangan natrium yang digerakkan SGLT2-dalam tubulus proksimal yang berbelit-belit menormalkan pengiriman zat terlarut ke makula densa, sehingga meningkatkan reabsorpsi zat terlarut dan air. Namun, efek samping tidak dapat dihindari karena mekanismenya, seperti infeksi saluran kemih dan ketoasidosis diabetik. Oleh karena itu, pengembangan obat baru dan strategi alternatif sangat dibutuhkan.

Gambaran mekanisme patofisiologi dan target terapi penyakit ginjal diabetik

sistem renin-angiotensin-aldosteron

Menurut karakteristik DKD, mekanisme patofisiologinya meliputi mekanisme hemodinamik dan nonhemodinamik (Gambar 1). Pada fase awal DKD, hipertensi intraglomerular dan hiperfiltrasi nefron tunggal bertanggung jawab atas cedera ginjal (Tonneijck et al., 2017). Oleh karena itu, peningkatan nada arteriolar preglomerular (aferen) dan postglomerular (eferen) telah menunjukkan efek menguntungkan pada pengobatan DKD. Sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) mengontrol metabolisme air dan garam, tetapi selama proses DKD, aktivasi RAAS yang berlebihan memfasilitasi penyempitan eferen dan hipertensi intraglomerular untuk mendorong perkembangan penyakit (Warren et al., 2019). Penghambatan RAAS, seperti ACEI dan ARB, telah digunakan sebagai terapi lini pertama untuk pengobatan DKD dengan mempertahankan keseimbangan tonus arteriolar dan menurunkan albuminuria (Chen et al., 2018a).

Namun, blokade RAAS ganda memberikan efek samping untuk pengobatan DKD yang menunjukkan bahaya arteriol eferen (Parving et al., 2012; Fried et al., 2013). Terapi kombinasi antagonis reseptor mineralokortikoid (MRA) dengan ACEI atau ARB secara signifikan menurunkan albuminuria dan melindungi struktur glomerulus (Zhou et al., 2016; BarreraChimal et al., 2019; Barrera-Chimal et al., 2022). Khususnya, finerenone, sejenis MRA, telah menarik banyak perhatian untuk pengobatan DKD. Dibandingkan dengan plasebo, pengobatan finerenone menurunkan albuminuria dan menurunkan risiko perkembangan DKD dan kejadian kardiovaskular pada pasien dengan CKD dan diabetes tipe 2 (Bakris et al., 2020; Filippatos et al., 2021; Pitt et al., 2021). Selain itu, sumbu enzim pengonversi angiotensin 2 (ACE2)/Ang(1-7) menunjukkan perlindungan pada pengobatan DKD pada penelitian pada hewan (Chou et al., 2013; Liu et al., 2020a), menunjukkan target terapi yang menjanjikan terhadap DKD. Selain itu, RAAS juga berpartisipasi dalam perkembangan DKD melalui mekanisme nonhemodinamik. Peningkatan regulasi Ang II berkontribusi pada perkembangan DKD dengan mengaktifkan efek proinflamasi dan profibrotik (Yang et al., 2016b; Chen L. et al., 2017), sementara ACE2 rekombinan melemahkan perkembangan DKD dengan menekan stres oksidatif, fibrosis, dan proliferasi sel mesangial (Malek et al., 2021).

reseptor endotelin

Sistem endotelin bertanggung jawab atas metabolisme natrium dan air. Reseptor endotelin B bertanggung jawab atas natriuresis dan vasodilatasi pada tubulus proksimal, sedangkan aktivasi reseptor endotelin A terlibat dalam retensi natrium dan vasokonstriksi (Stuart et al., 2013). Antagonis reseptor endotelin mengurangi albuminuria dan mencegah penurunan fungsi ginjal dengan melebarkan arteriol eferen. Menurut uji klinis jangka pendek dan jangka panjang, pengobatan dengan atrasentan, antagonis reseptor endotelin A selektif, secara signifikan mengurangi albuminuria tanpa menyebabkan retensi natrium yang jelas (Kohan et al., 2015), dan mengurangi risiko kejadian ginjal pada pasien. dengan diabetes dan CKD (Heerspink et al., 2019).

Skotransporter natrium glukosa 2

Untuk terapi penurun glukosa, penghambatan SGLT2 dan agonis reseptor GLP-1 adalah pilihan umum untuk pengobatan DKD. Penyerapan dan konsumsi glukosa yang bersirkulasi, pelepasan glukosa melalui glukoneogenesis, dan reabsorpsi glukosa dari filtrat glomerulus adalah cara utama untuk mempertahankan homeostasis glukosa di ginjal (Alicic et al., 2018). SGLT2 mengontrol reabsorpsi glukosa tubular, dan penghambatan SGLT2 menunjukkan perlindungan ginjal yang kuat terhadap DKD. Penghambatan SGLT2 meningkatkan pengiriman zat terlarut ke makula densa dan mengaktifkan kembali umpan balik tubuloglomerular dengan mengurangi reabsorpsi natrium dan klorida dalam tubulus proksimal, yang memfasilitasi pembalikan vasodilatasi aferen dan normalisasi hemodinamik glomerulus. Beberapa uji klinis besar telah membuktikan perlindungan yang efektif dari empagliflozin dan canagliflozin pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan CKD (Yale et al., 2013; Yale et al., 2014; Wanner et al., 2016; Cherney et al., 2017) . Di luar efek hemodinamik, pengurangan pengambilan glukosa melalui sel tubular proksimal oleh penghambatan SGLT2 meredakan DKD dengan menghambat cedera tubulointerstitial terkait hiperglikemia (Anders et al., 2018; Kalantar-Zadeh et al., 2021).

Peptida seperti glukagon-1 dan dipeptidyl peptidase-4

GLP-1 disekresikan setelah konsumsi makanan dan mengurangi kadar glukosa postprandial dengan meningkatkan sekresi insulin, menghambat pelepasan glukagon, menunda pengosongan lambung, dan menurunkan produksi glukosa hepatik (Müller et al., 2019). Penghapusan GLP-1 pada model hewan menghasilkan pengurangan albuminuria dan ekspansi mesangial (Fujita et al., 2014). GLP-1 terdegradasi oleh enzim DPP-4 dalam waktu singkat yang menunjukkan bahwa penghambatan DPP-4 cocok untuk aplikasi klinis daripada GLP-1 (Müller et al., 2019 ). Oleh karena itu, dua jenis senyawa agonis reseptor GLP-1 dan penghambat DPP-4 digunakan untuk mengobati DKD. Uji klinis besar telah memastikan efek menguntungkan agonis reseptor GLP-1 pada hasil kardiovaskular, kematian, dan ginjal pada pasien dengan diabetes tipe 2, termasuk lixisenatide, liraglutide, semaglutide, exenatide, albiglutide, dulaglutide, dan oral semaglutide (Kristensen et al., 2019; Yamada et al., 2021).

GLP-1 agonis reseptor, liraglutide, juga mengoordinasikan sinyal lipogenik dan lipolitik dan melindungi fungsi mitokondria ginjal terhadap cedera ginjal dengan mengatur sirtuin 1 (Sirt1)/AMP-activated kinase protein (AMPK)/peroxisome proliferator-activated receptor-coactivator{ {6}} (PGC-1 ) jalur (Wang et al., 2018). Mekanisme penghambat DPP-4 yang mungkin untuk pengobatan DKD adalah natriuresis yang bekerja secara proksimal yang meningkatkan ekskresi natrium dan memicu umpan balik tubuloglomerular (Crajoinas et al., 2011). Uji klinis besar menunjukkan bahwa penghambat DPP-4, dulaglutide, dan albiglutide, secara signifikan menurunkan frekuensi kejadian kardiovaskular utama pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan CKD (Hernandez et al., 2018; Gerstein et al., 2019). Selain mekanisme hemodinamik, penghambat DPP-4 mengurangi albuminuria, meringankan sklerosis glomerulus, dan menekan stres oksidatif dan peradangan (Cappetta et al., 2019; Marques et al., 2019).

Sekilas tentang obat herbal cina dalam pengobatan penyakit ginjal diabetik

Sejumlah besar penelitian telah menunjukkan bahwa jamu Cina telah menunjukkan kemanjuran yang menguntungkan dalam pengobatan DKD di klinik selama beberapa dekade, dan telah menjadi rejimen pengobatan utama dan tambahan. Obat herbal Cina tidak hanya berfungsi pada mekanisme hemodinamik yang disebutkan di atas tetapi juga menargetkan stres oksidatif, penurunan glukosa, peradangan, fibrosis, dan cedera podosit untuk memberikan efek menguntungkan pada pengobatan DKD (Chen et al., 2018b; Chen et al., 2019a) , yang memberi banyak perhatian. Khususnya, jamu Cina telah banyak digunakan untuk mengobati DKD secara klinis dan memberikan hasil yang memuaskan, yang diakui sebagai terapi alternatif yang menjanjikan. Obat-obatan herbal China adalah sumber penting untuk pengobatan DKD yang mencegah DKD dan menunda perkembangan DKD dengan menargetkan beberapa target daripada target tunggal, termasuk senyawa, ekstrak, dan formula herbal China. Penelitian ini bertujuan untuk meninjau penerapan obat herbal China pada pengobatan DKD dalam 3 tahun terakhir. Kami mulai dengan memperkenalkan mekanisme DKD dan target terapeutik, kemudian meringkas kemajuan dalam mekanisme terapeutik dan aplikasi klinis obat herbal China pada pengobatan DKD, dan diakhiri dengan mengomentari kandidat terapi yang menjanjikan dari obat herbal China untuk menyoroti pentingnya dan kapasitas herbal China. obat-obatan pada pengobatan DKD.

Mekanisme terapi obat herbal Cina dalam pengobatan penyakit ginjal diabetes

Regulasi metabolisme

Banyak obat-obatan herbal China telah menunjukkan khasiat yang bermanfaat dalam pengobatan DKD di klinik. Di sini, kami menjelaskan hanya beberapa temuan penting demi singkatnya dan memperkenalkan temuan penting ini sesuai dengan potensi target terapeutiknya (Gambar 2; Tabel 2). Dengan menargetkan reseptor DPP-4 dan GLP-1, Abelmoschus esculentus secara signifikan menghambat stres oksidatif dan fibrosis ginjal untuk meningkatkan fungsi ginjal dan mengurangi kerusakan ginjal diabetik dalam model yang diinduksi streptozocin (STZ) (Peng et al. , 2019). Icariin, flavonoid yang diekstraksi dari Herba epimedium, mengaktifkan reseptor GLP-1 untuk meringankan fibrosis tubulointerstitial pada tikus DKD (Jia et al., 2021). Di luar reseptor GLP-1, icariin meredakan peradangan dengan menginduksi reseptor protein termal domain terkait protein 3 (NLRP3) seperti reseptor NOD dan aktivasi reseptor estrogen berpasangan (GPER) G protein-coupled melalui Kelch1ike ECH-associated protein l (Keap1) -faktor nuklir-eritroid2-faktor terkait 2 (Nrf2)/heme oksigenase-1 (H2O-1) sumbu dan menghambat toll-like receptor 4 (TLR4)/faktor nuklir-kappa B ( NF-κB) jalur sinyal (Qiao et al., 2018; Wang et al., 2020; Qi et al., 2021; Ding et al., 2022), dan mencegah transisi epithelial-mesenchymal (EMT) sel epitel tubular melalui memodulasi sumbu p2 miR-122-5p/forkhead box terhadap DKD (Zang et al., 2022).

Advanced glycation end-products (AGEs) adalah produk glikasi nonenzimatik antara gugus aldehida dari sakarida dan gugus amino dari protein, lipid, atau asam nukleat. AGEs menghasilkan transformasi protein yang ireversibel dengan glikasi dan memfasilitasi perkembangan DKD. Akumulasi AGEs dan reseptor AGEs (RAGEs) mempercepat cedera glomerulus dan tubulus, serta proteinuria progresif (Tang et al., 2021). Jalur AGE/AGE adalah target terapi penting dari jamu Cina. Catalpol, glikosida iridoid yang diisolasi dari akar Rehmannia glutinosa, secara signifikan mengurangi disfungsi endotel yang diinduksi AGE / RAGE dan peradangan pada tikus DKD dan menunda perkembangan DKD melalui jalur koil yang mengandung kinase (ROCK) terkait RAGE / RhoA / Rho (Shu et al ., 2021). Terapi gabungan catalpol dengan login yang diisolasi dari Cornus officinalis secara kooperatif mencegah apoptosis podosit dengan menargetkan jalur AGE/RAGE, dan memberikan efek yang lebih kuat daripada digunakan sendiri terhadap DKD (Chen et al., 2020b).

Catalpol juga menstabilkan sitoskeleton podosit dan meningkatkan autophagy podosit yang terluka untuk mencegah DKD dengan menekan target mamalia dari aktivitas rapamycin dan mempromosikan faktor transkripsi translokasi nuklir EB, dan menghambat stres oksidatif dan peradangan melalui jalur AMPK/Sirt1/NF-κB (Chen Y. et al. , 2019; Chen et al., 2020a). Polisakarida baru yang diisolasi dari Moutan Cortex secara signifikan mengurangi kadar AGE dan RAGE serum untuk mencegah perkembangan DKD pada model tikus (Lian et al., 2021). Selain senyawa aktif dari jamu Cina, ekstrak Cassiae Semen mengontrol metabolisme glukosa dan lipid serta menekan stres oksidatif dan respons peradangan melalui pengaturan AGEs dan RAGEs terhadap DKD dalam model tikus yang diinduksi STZ (Wang et al., 2019). Teh putih dan teh putih pohon tua memperbaiki akumulasi AGE di ginjal model tikus yang diinduksi STZ dan mengurangi stres oksidatif dan peradangan melalui aktivasi jalur Sirt1/AMPK (Xia et al., 2021). Selain itu, formula herbal Tiongkok termasuk formula Xiaokeyinshui, rebusan Huang-Lian-Jie-Du, dan rebusan Jiangtang menunjukkan efek perlindungan ginjal pada model hewan DKD melalui pengaturan jalur AGE/RAGE (Hong et al., 2017; Zhou et al., 2020; Tang et al., 2022).

SGLT2 adalah target terapi penting jamu Cina. Coreopsis tinctoria Nutt banyak digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi dan diare, dan SGLT2 adalah target terapi potensial. Ekstrak alkoholnya melindungi cedera ginjal diabetik pada tikus db/db dengan menekan miR-192- dan miR-200bmediated phosphatase dan tensin homolog yang dihapus pada kromosom sepuluh (PTEN)/phosphoinositide 3-kinase (PI3K) / Jalur AKT (Yu et al., 2019), sedangkan ekstrak etil asetatnya mengontrol transformasi faktor pertumbuhan- 1/Smads, AMPK, dan jalur pensinyalan NFκB untuk menunda perkembangan DKD (Yao et al., 2019). Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa laut dan flavanomarein adalah senyawa aktif C. tinctoria untuk mencegah perkembangan DKD. Martin secara langsung menghambat ekspresi SGLT2 dan kemudian mengaktifkan jalur AMPK/acetyl-CoA carboxylase (ACC)/PGC-1 untuk mengoreksi hiperglikemia dan dislipidemia serta cedera ginjal diabetik pada tikus db/db (Guo et al., 2020). Tirosin kinase limpa adalah target terapi potensial flavanomarein untuk memperbaiki matriks ekstraseluler (ECM) yang diinduksi glukosa tinggi terhadap DKD (Zhang et al., 2020a). Selain itu, ramuan Yiqi Jiedu Huayu dan resep Huayu Tongluo menekan cedera ginjal akibat diabetes pada model tikus yang diinduksi STZ melalui modulasi jalur AMPK (Li et al., 2021; Xuan et al., 2021).

untuk informasi selengkapnya:ali.ma@wecistanche.com