Mekanisme Molekuler SARS-CoV-2 Menghindari Kekebalan Bawaan Antiviral Inang

Abstrak

Sindrom Pernafasan Akut Parah Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) yang baru diidentifikasi telah menyebabkan keadaan darurat kesehatan global (COVID-19) karena penyebarannya yang cepat dan kematian yang tinggi. Sejak epidemi virus, banyak mekanisme patogenik telah terungkap, dan vaksin terkait virus telah berhasil dikembangkan dan diterapkan dalam praktik klinis. Namun, pandemi masih berkembang, dan mutasi baru masih bermunculan. Patogenisitas virus terkait erat dengan status kekebalan inang. Karena kekebalan bawaan adalah pertahanan pertama tubuh terhadap virus, memahami efek penghambatan SARS-CoV-2 pada kekebalan bawaan sangat penting untuk menentukan target intervensi antivirus. Tinjauan ini meringkas mekanisme molekuler dimana SARS-CoV-2 lolos dari sistem kekebalan inang, termasuk menekan produksi kekebalan bawaan dan memblokir priming kekebalan adaptif. Di sini, di satu sisi, kami mengabdikan diri untuk meringkas aksi gabungan dari sel imun bawaan, sitokin, dan kemokin untuk menyempurnakan hasil infeksi SARS-CoV-2 dan imunopatogenesis terkait.

Di sisi lain, kami berfokus pada efek SARS-CoV-2 pada kekebalan bawaan, termasuk meningkatkan adhesi virus, meningkatkan laju invasi virus, menghambat transkripsi dan translasi mRNA terkait kekebalan, meningkatkan mRNA seluler degradasi, dan menghambat transpor protein transmembran. Tinjauan tentang mekanisme yang mendasari ini harus memberikan dukungan teoretis untuk mengembangkan obat bertarget molekuler masa depan melawan SARS-CoV-2. Meskipun demikian, SARS-CoV-2 adalah virus yang benar-benar baru, dan pemahaman orang tentangnya sedang dalam proses pertumbuhan yang cepat, dan berbagai penelitian baru juga sedang dilakukan. Meskipun kami berusaha untuk membuat ulasan kami seinklusif mungkin, mungkin masih ada ketidaklengkapan.

Obat yang ditargetkan secara molekuler mengacu pada obat yang menargetkan molekul tertentu atau jalur pensinyalan dalam sel kanker, yang dapat membunuh sel kanker dengan sangat selektif tanpa menyebabkan terlalu banyak kerusakan pada sel normal. Namun, obat-obatan yang ditargetkan secara molekuler juga dapat memengaruhi sistem kekebalan, sehingga memengaruhi kekebalan. Beberapa obat yang ditargetkan secara molekuler dapat menghambat fungsi sel kekebalan seperti sel T, sel B, dan sel pembunuh alami, sehingga mengurangi kekebalan. Misalnya, beberapa penghambat tirosin kinase dan penghambat PI3K dapat menekan aktivitas sel T, mengurangi kemampuannya untuk mengenali dan menyerang sel kanker. Imunitas juga sangat penting dalam kehidupan sehari-hari. Kami membutuhkannya untuk membantu kami melawan invasi virus. Penelitian telah menunjukkan bahwa Cistanche juga dapat meningkatkan kekebalan tubuh. Polisakarida dalam Cistanche dapat mengatur respon imun dari sistem kekebalan tubuh manusia, Meningkatkan kemampuan stres sel imun dan meningkatkan efek bakterisidal dari sel imun.

Klik suplemen cistanche deserticola

Kata kunci:

SARS-CoV-2, COVID-19, Imunitas bawaan antivirus, Mekanisme molekuler, PRR.

Perkenalan

Penyakit virus korona baru, COVID-19, telah menciptakan pandemi global pada tahun 2020, menimbulkan tantangan besar bagi sistem layanan kesehatan dan komunitas yang terkena dampak. COVID-19 disebabkan oleh sindrom pernapasan akut-virus corona-2 (SARS-CoV-2) yang bermanifestasi sebagai bronkitis, pneumonia, atau penyakit pernapasan parah. Patogenisitas virus terkait erat dengan status kekebalan inang. Kekebalan tubuh, termasuk kekebalan bawaan dan kekebalan spesifik yang didapat, adalah kunci untuk melawan invasi virus. Kekebalan bawaan adalah pertahanan pertama tubuh terhadap virus, dan juga merupakan dasar kekebalan spesifik tubuh [1].

Respons kekebalan selama infeksi SARS-CoV-2 melewati dua fase utama: fase perlindungan berdasarkan pertahanan kekebalan, sedangkan fase kedua ditandai dengan peradangan yang luas. Beberapa pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2-menjadi sakit parah karena virus menekan respons imun inang pada tahap pertama dan menghasilkan badai inflamasi pada tahap kedua. Jadi, pendekatan dasar dalam penatalaksanaan pengobatan adalah meningkatkan kekebalan pada tahap pertama dan menekannya pada tahap kedua. Ulasan ini terutama berfokus pada bagaimana SARS-CoV-2 menghambat kekebalan bawaan inang dan menunda timbulnya kekebalan adaptif selama tahap pertama setelah menginfeksi inang.

Adhesi virus

Seperti virus lainnya, siklus hidup SARS-CoV-2 dibagi menjadi tiga tahap; masuk (attachment, fusion, uncoating), replikasi genom (replikasi dan translasi protein), dan keluar (assembly, maturation, dan release) [2]. Langkah pertama bagi virus untuk menyerang inang adalah adhesi virus. Infeksi virus bergantung pada masuknya sel, menggunakan mekanisme inang untuk mereplikasi salinan virus, yang kemudian dilepaskan oleh inang. Masuknya virus ke dalam sel inang terutama dimediasi oleh protein S, yang membuat virus menempel pada reseptor sel inang, mendorong fusi antara inang dan membran virus, dan memungkinkan keberhasilan masuknya virus ke dalam sel inang [3, 4]. Beberapa reseptor terlibat dalam adhesi dan invasi SARS-CoV-2 dalam tubuh manusia, dan Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) adalah reseptor yang diakui. Situs interaksi lain yang mungkin seperti motif arginin-glisin-aspartik (RGD) dan DPP4 juga sedang dipelajari secara ekstensif. Selain ACE2, infeksi SARS-CoV-2 memerlukan lusinan faktor inang, seperti motif arginin–glisin–aspartik (RGD) dan DPP4, yang juga sedang dipelajari secara ekstensif. SARSCoV-2 menggunakan endositosis yang dimediasi clathrin untuk mendapatkan akses ke sel juga merupakan aspek kunci dari infektivitas virus. Skrining CRISPR seluruh genom telah mengidentifikasi bahwa regulator perdagangan endositik, seperti SNX27 dan retromer, diperlukan untuk infeksi SARS-CoV-2[5].

ACE2

ACE2 saat ini dikenal sebagai reseptor SARS-CoV-2, yang berperan penting dalam adhesi dan invasi virus. Struktur kristal tiga dimensi dari kompleks reseptor-binding domain (RBD) SARS-CoV-2 dengan reseptornya, ACE2 manusia, juga telah dipecahkan [6]. ACE2 diekspresikan di seluruh pembuluh darah tubuh, memungkinkan akses SARS-CoV-2 ke beberapa sistem organ [7, 8]. Ada dua bentuk ACE2, Full-length membrane ACE2 (mACE2) dan bentuk larut sACE2 [9]. Te mACE2 adalah situs reseptor untuk protein lonjakan (S) SARS-CoV-2 dan dapat menyebabkan peningkatan AngII dan aktivasi sumbu AngII/AT1R lebih lanjut, yang memperburuk peradangan. Untuk bentuk larut, penelitian menunjukkan bahwa peningkatan kadar sACE2 berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit, kemungkinan karena peningkatan AngII [10, 11]. Ada juga penelitian yang menunjukkan bahwa peningkatan level sACE2 dapat menjadi bukti peningkatan ekspresi mACE2 dan juga dapat meningkatkan aktivitas ADAM17, sehingga meningkatkan kerentanan terhadap SARS-CoV-2 [12]. Namun, beberapa peneliti berpendapat bahwa peningkatan level sACE2 mungkin memiliki efek perlindungan karena menghambat SARS-CoV-2 dari pengikatan ke mACE [9]. Protein S pada selubung SARS-CoV-2 terdiri dari subunit S1 dan S2, dan interaksi protein/reseptor S1 adalah penentu utama infeksi spesies inang oleh SARSCoV-2 [13].

Since ACE2 is widely expressed in human organ tissues, including nasal and oral mucosa, vascular system, and gastrointestinal tract (GI), this allows SARS-CoV-2 to infect the human body in various ways [14, 15]. The nasal epithelium is the main route of SARS-CoV-2 infection. Studies have shown that the expression of ACE2 in the nasal epithelium of older children (10–17 years old), adolescents (18–24 years old), and adults (>25 tahun) lebih tinggi daripada anak kecil (4-9 tahun), yang mungkin menjadi salah satu alasan mengapa anak kecil tidak rentan terhadap virus ini atau memiliki gejala yang relatif ringan setelah terinfeksi [16]. Meskipun ekspresi ACE2 di paru-paru sangat rendah, sebagian besar pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 mengalami gangguan pernapasan. Dianggap bahwa SARS-CoV-2 menyebabkan serangkaian respons inflamasi, seperti pelepasan interferon, yang meningkatkan ekspresi ACE2 dan dengan demikian meningkatkan infeksi [17, 18].

RGD

Motif arginin-glisin-aspartik (RGD) di mana-mana terkenal karena perannya dalam perlekatan sel dan adhesi sel. Motif RGD adalah sekuens peptida minimal yang diperlukan untuk mengikat protein dari keluarga integrin, yang umumnya digunakan sebagai reseptor oleh banyak virus manusia [19]. Protein virus dengan motif RGD meningkatkan infeksi dengan mengikat heterodimer integrin, mengaktifkan fosfatidlinositol-3 kinase (PI-3 K) atau protein kinase teraktivasi mitogen (MAPK), sehingga memfasilitasi perlekatan dan infeksi sel virus [20] . Penelitian telah menunjukkan bahwa RGD mungkin berperan dalam adhesi dan invasi SARS-CoV-2 [21, 22]. Motif RGD dapat mengikat integrin secara paralel atau berurutan ACE2-independen, memainkan peran penting dalam penyebaran cepat SARSCoV-2 [23]. Ion Ca2 plus akan meningkatkan pengikatan protein lonjakan virus ke sel inang, yang akan mendorong masuknya virus ke dalam sel untuk infeksi, replikasi, dan patogenesis [22].

Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4)

DPP4, juga dikenal sebagai kelompok diferensiasi 26 (CD26), adalah reseptor dari Sindrom Pernafasan Coronavirus Timur Tengah (MERS-CoV) dan baru-baru ini diusulkan sebagai target obat potensial untuk COVID-19 [24]. Vankadari dkk. menunjukkan bahwa DPP4/CD26 manusia mungkin berinteraksi dengan domain S1 dari glikoprotein lonjakan SARS-Cov-2 [25]. Mereka menggambarkan model kompleks docking antara glikoprotein lonjakan SARS-CoV-2 dan DPP4, menunjukkan antarmuka besar antara protein ini, yang sangat mirip dengan virus corona lain yang menggunakan DPP4 sebagai reseptor fungsional, seperti CoVHKU4 dan MERS- CoV, menunjukkan bahwa selain ACE2, molekul lain pada permukaan sel dapat memengaruhi adhesi virus.

Endositosis

Endositosis adalah cara umum bagi virus untuk memasuki sel inang dan proses ini merupakan aspek kunci dari infektivitas virus. Dalam proses infeksi SARS-CoV-2, ia menggunakan protein S-nya untuk berinteraksi dengan permukaan sel, dan setelah terikat dengan membran plasma, SARS-CoV-2 mengalami endositosis cepat [26]. Bayati dkk. menemukan bahwa dengan menghapus rantai berat clathrin dalam sel, endositosis yang dimediasi clathrin diblokir dan infektivitas virus berkurang [26]. Data tersebut menunjukkan bahwa protein lonjakan SARS-CoV-2 diinternalisasi oleh endositosis yang dimediasi clathrin.

Selain ACE2 yang disebutkan di atas, banyak molekul lain yang terlibat dalam mekanisme endositosis SARSCOV-2. NRP1 juga dilaporkan sebagai reseptor SARS-CoV-2 dan memainkan peran penting dalam mekanisme endositosis terkait CendR [27]. Data sebelumnya menunjukkan bahwa reseptor ACE2 adalah cara utama SARS-CoV-2 untuk menargetkan paru-paru dan memasuki tubuh. Rantai berat myosin non-otot IIA (MYH9) diidentifikasi sebagai koreseptor ACE2, ia dapat berkolokasi dengan protein-SSARS-CoV-2 pada membran dan meningkatkan masuknya SARS-CoV-2 melalui endositosis [28 ]. Jia menemukan bahwa SNX27 memediasi jalur endositosis SARS-COV-2. SNX27 dapat memediasi endositosis S-protein, meningkatkan ekspresi permukaannya, dan meningkatkan efek transfeksi S pseudovirus [5]. Interaksi daerah Fc antibodi pada permukaan virus dengan reseptor Fc sel target adalah cara lain dari endositosis. Sedangkan reseptor Fc yang diekspresikan dirangsang oleh endositosis partikel virus ke dalam sel [29]. Yang terpenting, nasib SARS-CoV-2 di dalam sel ditentukan baik oleh jenis reseptor maupun jalur transpor intraseluler.

Penekanan kekebalan bawaan

Setelah infeksi virus, sistem kekebalan bawaan mamalia bertindak cepat untuk mendeteksi dan memblokir infeksi virus pada semua tahap siklus hidup virus. Kekebalan bawaan manusia memainkan peran kunci dalam menjaga kesehatan dengan melindunginya dari virus corona. Levelnya dianggap sebagai solusi alternatif sebelum memperkenalkan obat dan vaksin yang efektif [30]. Shi dkk. mengusulkan dua fase selama respons imun yang diinduksi oleh infeksi SARS-CoV-2 [31]. Fase perlindungan berbasis pertahanan kekebalan pertama dari infeksi SARSCoV-2, terkait erat dengan respons imun bawaan, sangatlah penting. Beranjak dari bukti bahwa sel imun bawaan dan sitokin pro-inflamasi adalah aktor utama dalam respons imun bawaan, penting untuk hasil akhir dari infeksi COVID-19. Sel kekebalan bawaan dapat mengenali virus dan memicu respons bawaan lokal terhadap pembersihan virus.

Sel dendritik, makrofag, neutrofil, dan sel NK adalah garis pertahanan pertama yang memulai respons imun dan memengaruhi jenis dan intensitasnya. Frekuensi monosit, makrofag, dan neutrofil lebih tinggi pada BALF kelompok infeksi SARS-CoV-2. Dibandingkan dengan kasus ringan, persentase makrofag dan neutrofil lebih tinggi, dan sel mDC, pDC, T, dan NK lebih rendah pada pasien yang parah [32]. Penghambatan SARS pada sel imun bawaan terutama ditunjukkan pada aspek-aspek berikut.

NKG2A dan apoptosis sel NK

Studi telah memastikan bahwa sel limfoid bawaan (ILC) lebih rendah pada pasien rawat inap COVID-19 dewasa, terutama pada kasus yang parah, dan kelimpahan ILC berbanding terbalik dengan kemungkinan dan durasi rawat inap serta tingkat keparahan peradangan [33, 34] . Cao dkk. menunjukkan bahwa jumlah total sel NK menurun secara signifikan pada kasus COVID-19 parah dibandingkan dengan yang tidak parah [35]. Te CD94/NK kelompok 2 anggota A (NKG2A) adalah reseptor penghambatan heterodimer yang diekspresikan oleh sel NK [36]. Ia dapat berikatan dengan molekul HLA kelas I (HLA-E) non-klasik dan menghambat toksisitas sel NK dan sekresi sitokin melalui dua molekul inhibitor tirosin reseptor imun penghambat [37]. Penelitian telah menunjukkan ekspresi NKG2A yang tinggi pada pasien-19 COVID. Upregulasi NKG2A dikaitkan dengan habisnya sel NK pada tahap awal infeksi SARSCoV-2, dan oleh karena itu, dikaitkan dengan perkembangan penyakit yang parah [38]. Ko-kultur Bortolotti protein lonjakan mentransfeksi sel epitel paru-paru dengan sel NK dan menemukan bahwa ekspresi protein lonjakan -1 protein (SP1) SARS-CoV dalam sel epitel paru-paru menyebabkan berkurangnya degranulasi sel NK.

Sementara itu, ketika SP1 diekspresikan dalam sel epitel paru, regulasi penghambatan sel NK reseptor NKG2A/CD94 meningkat. Diperkirakan bahwa SP1 diekspresikan dalam sel epitel paru setelah infeksi SARS-CoV-2 dan memengaruhi sel NK melalui interaksi HLA-E/NKG2A. Penipisan sel NK mungkin terlibat dalam patogenesis kekebalan infeksi SARS-CoV-2 [39]. NKG2A telah banyak dipelajari pada kanker. Memblokir NKG2A pada kanker dapat mengembalikan fungsi NK, sehingga mengatur pertumbuhan tumor. Namun, SARS-CoV-2 mengatur tingkat NKG2A dalam sel NK, menyebabkan kegagalan respons imun terhadap patogen virus, sehingga mengesampingkan respons imun bawaan inang [40]. Oleh karena itu, penggunaan penghambat NKG2A diharapkan dapat memulihkan fungsi kekebalan bawaan tubuh pada COVID-19, sehingga mencapai efek terapeutik.

ORF8 dan penghindaran kekebalan

SARS-CoV-2 open reading frame 8 (ORF8) adalah salah satu protein beta coronavirus yang berkembang paling cepat. Itu memiliki gen hypervariable yang dapat memfasilitasi adaptasi virus ke inang manusia [41]. Struktur, fungsi, dan variasi urutan ORF8 mungkin sangat penting untuk SARS-CoV-2 sebagai patogen manusia yang mematikan. Tomas G dan rekan-rekannya menemukan SARS-CoV-2 ORF8 memiliki struktur kristal khusus, melalui dimer terkait disulfida kovalen dan antarmuka nonkovalen terpisah dari rakitan berskala besar yang unik, yang dapat menjadikan ORF8 sebagai protein aksesori yang berkembang pesat yang memediasi unik penekanan kekebalan dan aktivitas penghindaran [42]. SARSCOV-2 ORF8 dapat memediasi penghindaran kekebalan melalui penurunan regulasi MHC-Ι [43]. Studi tersebut menunjukkan bahwa protein ORF8 memiliki fungsi merusak sistem presentasi antigen dan dalam sel8-pengekspres ORF, molekul MHC-Ι ditargetkan secara selektif untuk degradasi lisosom. Hal ini menyebabkan sel T sitotoksik tidak dapat sepenuhnya membersihkan sel yang terinfeksi SARS-COV-2.

Di Singapura, peneliti menemukan varian SARS-COV-2 dengan 382 fragmen nukleotida yang hilang pada fragmen gen ORF8 (∆382), dan bahwa pasien dengan varian tersebut umumnya memiliki penyakit ringan dan membutuhkan lebih sedikit terapi oksigen daripada mereka yang terinfeksi virus tipe liar, menunjukkan bahwa ORF8 memainkan peran penting dalam patogenisitas SARSCOV-2 [44]. ORF8 adalah protein yang disekresikan, yang dapat diperlakukan oleh antibodi sebagai penanda utama infeksi SARS-CoV-2 [45]. Menghambat jalur pensinyalan antivirus adalah cara penting untuk menghilangkan kekebalan bawaan inang. ORF8 diskrining sebagai protein virus utama yang menunjukkan penghambatan kuat pada interferon tipe I (IFN-) dan promotor responsif NF-κB [45]. ORF8 juga melalui pensinyalan IFN-I berdampak pada imunitas intraseluler dan melalui mitogen-activated protein kinases (MAPKs) berdampak pada jalur pertumbuhan [46].

Berkurangnya jumlah dan gangguan fungsi DC

Saat terinfeksi SARS-CoV-2, DC berkurang secara signifikan dengan gangguan fungsi, dan rasio DC konvensional (cDC) terhadap DC plasmacytoid (pDC) meningkat di antara pasien parah akut, yang dapat menjelaskan penurunan produksi interferon dan penurunan awal kekebalan bawaan terhadap infeksi SARSCoV-2 [47]. Selain itu, dibandingkan dengan donor sehat, CD80, CD86, CCR7, dan HLA-DR diinduksi secara signifikan pada pDC, cDC1, dan cDC2, yang menyiratkan bahwa maturasi DC dipengaruhi oleh infeksi SARSCoV-2 [47]. Zhou dkk. menunjukkan bahwa fungsionalitas DC-19 yang diturunkan pasien COVID akan menginduksi proliferasi sel T CD4 dan CD8 alogenik melalui uji in vitro. Jadi, meskipun antibodi penawar yang melimpah terhadap RBD dan NP terdeteksi pada pasien infeksi SARS-CoV-2, respons sel T sangat tertunda karena berkurangnya jumlah dan gangguan fungsi DC [47]. Dibandingkan dengan kasus sehat, ekspresi IFN- , terutama diproduksi oleh pDC, berkurang pada pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2-[48]. Studi lain menganalisis sampel darah tepi dari pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 dan menemukan bahwa cDC berkurang secara signifikan pada mereka yang didiagnosis dengan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) [49].

Sebuah studi sebelumnya menemukan bahwa sel penyaji antigen (APC) yang terinfeksi MERS-CoV menyebabkan kurangnya sinyal DC, mengakibatkan inefisiensi respon sel T terhadap virus dan mempromosikan sel NK yang hadir dalam apoptosis [50]. MERS-CoV telah terbukti menginfeksi MoDC, dengan cepat menginduksi level ekspresi tinggi dari IFN- , IP-10, IL-12, dan RANTES. Baru-baru ini, penelitian menunjukkan bahwa infeksi SARS-CoV-2 menurunkan regulasi ekspresi ACE2 di moDCs [51]. Investigasi juga menemukan bahwa MoDC mengizinkan infeksi SARS-CoV-2 dan ekspresi protein tetapi tidak mendukung replikasi virus yang produktif. Mereka mendemonstrasikan bahwa SARS-CoV-2 melemahkan respons imun dalam modcs melalui fosforilasi STAT1 yang diantagonis. Selanjutnya, Parker dan rekannya mendeskripsikan repertoar peptida terikat antigen leukosit manusia kelas II yang disajikan oleh beragam sel dendritik turunan monosit HLA-DR yang berdenyut dengan protein lonjakan SARS-CoV-2, berharap untuk memahami dan memperoleh respons kekebalan protektif terhadap SARS-CoV-2 [52]. Berdasarkan studi tersebut, DC dianggap memiliki peran penting dalam mengungkap cara inang mempertahankan diri dari invasi oleh SARS-CoV-2. Baru-baru ini, Han et al. mengusulkan bahwa pendekatan terapeutik berbasis sel dendritik dapat menjadi strategi potensial untuk infeksi SARS-CoV-2 [53].

Peradangan makrofag dan neutrofil yang berlebihan

Makrofag dan neutrofil dapat bertindak sebagai sel kekebalan proinflamasi, berkontribusi terhadap peradangan berlebihan yang mengakibatkan manifestasi sistemik dan disfungsi multiorgan, terutama pada pasien-19 COVID parah dengan gejala parah. Toor dkk. juga mengidentifikasi bahwa hiperaktivasi makrofag dan neutrofil menyebabkan ARDS dan bahkan kematian berikutnya pada kasus COVID-19 dan melalui plastisitas makrofag yang mengeras membantu mengendalikan dan mengelola infeksi SARS-CoV-2 [54]. Makrofag menghasilkan sitokin pro-inflamasi setelah mendeteksi berbagai pola molekul terkait patogen (PAMP) menggunakan reseptor pengenalan pola, seperti reseptor mirip tol (TLR). Shirato K telah melaporkan bahwa subunit S1 protein lonjakan SARS-CoV-2 sangat menginduksi produksi IL-6 dan IL-1 dalam murine dan makrofag manusia dengan mengaktifkan pensinyalan TLR4 melalui terminal-c-Jun N kinase (JNK) dan translokasi nuklir jalur faktor-κB (NF-κB) nuklir y [55]. Jalur MAPK dan Akt P44/42 melepaskan faktor pro-inflamasi pada makrofag [56]. Infeksi SARS-CoV-2 melalui CD147 memulai jalur JAK-STAT, selanjutnya menginduksi ekspresi cyclophilin A (CyPA); CyPA secara timbal balik terikat ke CD147 dan memicu jalur MAPK.

Akibatnya, jalur MAPK mengatur ekspresi sitokin dan kemokin, yang memicu perkembangan badai sitokin [57]. Torne et al. menemukan bahwa pengaktifan sensor RNA sitoplasma RIG-I dan MDA5 memicu respons imun bawaan yang kuat saat SARS-CoV-2 menyerang. Mediator inflamasi yang diproduksi selama infeksi sel epitel dapat menstimulasi makrofag manusia primer untuk meningkatkan produksi sitokin dan mendorong aktivasi seluler [58]. Neutrofil pasien COVID-19 bertindak sebagai pendorong hiperinflasi menggunakan peningkatan sekresi sitokin dan degranulasi sel [59]. Diamati juga bahwa HLA-DR terganggu pada permukaan neutrofil yang terinfeksi SARS-CoV-2 dan ekspresi PD-L1 meningkat, mengakibatkan penurunan kapasitas presentasi Ag. Namun, penurunan presentasi Ag juga diamati pada monosit, dan perubahan fenotipe monosit ditunjukkan pada stadium penyakit yang berbeda pada pasien COVID-19 [60, 61].

Menghambat produksi interferon

Dalam sistem imun bawaan, sel inang dengan cepat membuka beberapa kaskade sinyal dengan mengenali pola molekul terkait patogen (PAMPs), yang mengarah ke induksi transkripsi interferon tipe I dan tipe III (IFNs) [62, 63]. Bajingan dkk. dan Zhang dkk. menunjukkan bahwa pensinyalan IFN penting dalam pertahanan melawan SARS-CoV-2. Mereka juga mengamati bahwa membatasi jalur pensinyalan IFN menyebabkan COVID parah-19 [64, 65]. Chen dkk. melaporkan bahwa rendahnya produksi IFN- dikaitkan dengan kasus COVID yang parah-19 [66]. Selain itu, dalam model tikus infeksi SARS-Cov-2 yang sudah mapan, IFN tipe I, tipe II, dan tipe III tampaknya tidak diregulasi ke atas. Sementara pensinyalan IFN tipe I diperlukan untuk merekrut sel proinflamasi ke dalam paru-paru dan ekspresi ISG, bukan untuk pembersihan virus. Jadi, hasil ini menunjukkan bahwa interferon tipe I tidak dapat menghambat replikasi virus SARS-CoV-2 tetapi dapat mendorong reaksi patologis yang penting [67]. Baru-baru ini, dilaporkan bahwa jalur pensinyalan MDA5 yang menginduksi respons IFN mengatur respons imun bawaan terhadap SARS-CoV-2 dalam sel epitel paru [68].

Menjelajahi lebih lanjut mekanisme pengaturan pensinyalan jalur IFN yang mendasari infeksi SARS-CoV-2, STAT-1/2-induksi JAK yang mentransduksi sinyal di hilir reseptor IFN-, termasuk STAT1, secara signifikan tinggi. Menariknya, Janus kinase inhibitor (JAKi) Ruxolitinib dapat menetralkan aktivasi komplemen yang dimediasi SARS-CoV2, menunjukkan bahwa jalur IFN dikaitkan dengan tingkat keparahan pasien-19 COVID [70]. Secara kolektif, jalur IFN yang terhambat adalah mekanisme utama patogenisitas tinggi SARS-CoV-2.

Sebelumnya para peneliti telah mengamati bahwa badai sitokin ada pada kasus parah SARS-CoV atau MERS-CoV [71]. Baru-baru ini, Wang et al. menegaskan bahwa badai sitokin juga muncul pada pasien parah yang terinfeksi oleh SARSCoV-2 [72]. Sel kekebalan seperti sel NK, makrofag, DC, neutrofil, monosit, dan sel penghuni jaringan sebagai sel epitel dan endotel berkontribusi pada badai sitokin SARSCoV-2. Sitokin dan kemokin pro-inflamasi tinggi, seperti IL-1 , IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, TNF- , IFN- , G-CSF, CCL2, CXCL10 terdeteksi pada pasien COVID-19. Dengan demikian, sekresi berlebihan sitokin proinflamasi oleh infeksi SARS-CoV-2 menyebabkan hasil yang parah.

Temuan ini menunjukkan bahwa sel-sel kekebalan memberikan wawasan penting tentang pengenalan kekebalan bawaan dan respons pensinyalan terhadap SARS-CoV-2. Secara keseluruhan, temuan ini memberikan wawasan kritis tentang pengenalan kekebalan bawaan dan dasar molekuler dari respons pensinyalan terhadap SARS-CoV-2. Oleh karena itu, imunitas bawaan sangat penting untuk pengendalian awal infeksi. Selain itu, kita harus lebih memahami mekanisme molekuler dari beberapa protein virus yang menghambat imunitas.

SARS-CoV-2 mengkodekan berbagai protein struktural virus dan protein non-struktural (NSP) dengan beragam peran fungsional dalam replikasi dan pengemasan virus yang memengaruhi jalur pensinyalan IFN dan, pada gilirannya, merusak antivirus yang dimediasi IFN tanggapan [4]. Protein terpenting adalah NSP1, NSP8, NSP9, dan NSP16, yang berperan penting dalam menghambat transkripsi, translasi, dan transpor protein inang.

Protein non-struktural1 (NSP1)

Nsp1 dikodekan pada ujung paling 5′ dari ORF1a dan merupakan protein coronaviral pertama yang diproduksi dalam sel yang terinfeksi. Studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa Nsp1 memainkan peran penting dalam menekan translasi inang pada SARS-CoV-1 dan menginduksi pembelahan dan pembusukan mRNA [73], yang menyebabkan respons imun bawaan sel-intrinsik terhambat seperti pensinyalan interferon terputus [74– 77]. Jiang dkk. [78] menyaring semua protein virus SARS-CoV-2 untuk interaksi protein-protein oleh sistem dua hibrida mamalia. Mereka menemukan bahwa Nsp1 dari SARS-CoV-2 memiliki mitra yang paling banyak berinteraksi di antara semua protein virus dan kemungkinan berfungsi sebagai pusat protein virus. Mekanisme yang menghambat terjemahan SARS-CoV-2 Nsp1 masih kurang dipahami hingga saat ini. Schubert dkk. [65] dan Toms et al. [68] memberikan wawasan tentang bagaimana Nsp1 berikatan dengan subunit 40S ribosom dan memblokir saluran entri mRNA.

Dengan menggunakan mikroskop cryo-elektron, kedua studi tersebut menyoroti area interaksi antara Nsp1 dan ribosom dan menunjukkan 5′UTR dari transkrip virus. SARS-CoV-2 Nsp1 menyebabkan penghambatan translasi dengan menutup secara sterik daerah pintu masuk saluran mRNA di subunit 40S bebas, kompleks pra-inisiasi 43S, dan di ribosom 80S yang kosong dan tidak menerjemahkan [79]. Mendez dkk. [80] menemukan bahwa wilayah pusat nsp1 tidak berpartisipasi dalam penyambungan ke saluran masuk mRNA 40S namun menstabilkan hubungannya dengan ribosom dan mRNA, meningkatkan pembatasan ekspresi gen inang dan mengaktifkan mRNA yang mengandung SARS-CoV-2 urutan pemimpin untuk menghindari represi translasi. Literatur terbaru menunjukkan bahwa hasil terjemahan dari reporter yang berisi virus 5′untranslated region (UTR) full-length meningkat secara signifikan, yang dapat menjelaskan bagaimana Nsp1 menghambat terjemahan global sementara masih menerjemahkan mRNA virus dalam jumlah yang cukup [79]. Namun, tampaknya efek Nsp1 terbatas pada penghambatan translasi dengan sedikit jika ada, efek langsung pada transkripsi gen respon imun dan stabilitas mRNA [81].

Protein non-struktural 8 (NSP 8) dan protein non-struktural 9 (NSP 9)

Selama infeksi sel manusia, SARS-CoV-2 NSP 8 dan NSP 9 ditemukan penting untuk replikasi dengan mengikat Signal Recognition Particle (SRP) dan mengganggu perdagangan protein [82, 83]. SRP adalah kompleks yang dilestarikan secara universal yang berikatan dengan ribosom 80S dan bertindak untuk memindai secara kotranslasi peptida yang baru lahir untuk mengidentifikasi peptida sinyal hidrofobik yang terdapat dalam protein membran integral dan protein yang disekresikan dari membran plasma [84]. NSP8 dan NSP9 diamati bahwa dapat berikatan dengan RNA 7SL dalam partikel pengenalan sinyal dan mengganggu perdagangan protein ke membran sel setelah infeksi [85]. Konsisten dengan ini, penelitian menunjukkan bahwa NSP8 dan NSP9 terlokalisasi secara luas di seluruh sitoplasma ketika diekspresikan dalam sel manusia atau pada infeksi SARS-CoV-2 [83, 86]. Gangguan SRP menyebabkan penurunan global kadar puromisin dalam membran sel dan menekan integrasi protein ke dalam membran sel dalam sel yang terinfeksi SARS-CoV-2.

Selain itu, dengan memusuhi perdagangan membran, SARS-CoV-2 dapat mencegah antigen virus ditampilkan pada MHC dan memungkinkan sel yang terinfeksi lolos dari pengenalan dan pembersihan sel-T. Dengan cara ini, gangguan pada proses seluler esensial ini dapat membantu SARSCoV-2 lebih lanjut dalam menghindari respons imun inang. Pada saat yang sama, penelitian mengungkapkan bahwa NSP8/9-penekanan virus SRP yang dimediasi akan bertindak untuk menekan tanggapan IFN setelah infeksi [83].

Protein non-struktural16 (NSP 16)

Nsp16, sebuah 2′-O-methyltransferase (2′-O-MTase), membentuk bagian dari kompleks replikasi-transkripsi dan memainkan peran penting dalam translasi mRNA, replikasi virus, dan lepasnya sistem respon bawaan sel inang [87– 89]. Nsp16 mencapai ini dengan meniru homolog manusianya, CMTr1, yang memetilasi mRNA untuk meningkatkan efisiensi translasi dan membedakan dirinya dari yang lain untuk menghindari penekanan yang dimediasi IFIT [90]. NSP16 berikatan dengan urutan pengenalan situs sambungan 5′ dari U1 dan situs pengenalan titik cabang dari U2. Konsisten dengan U1/U2, Banerjee et al. mengamati bahwa NSP16 terlokalisasi dalam nukleus setelah infeksi SARS-CoV-2 pada sel manusia dan mengganggu penyambungan mRNA global dalam sel manusia yang terinfeksi SARS-CoV-2-, dan penghambatan penyambungan mRNA menekan respons interferon inang terhadap infeksi virus [83]. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa Nsp16 memfasilitasi transfer gugus metil dari kofaktor S-adenosylmethionine (SAM) ke 2′ hidroksil gula ribosa dari mRNA virus [91]. Metilasi ini meningkatkan efisiensi translasi dan menyamarkan mRNA sehingga tidak dikenali oleh reseptor pengenalan patogen intraseluler, seperti IFIT dan RIG-I [90, 92]. Karena perannya yang penting dalam replikasi SARS-CoV-2, NSP16 adalah salah satu target yang sangat layak untuk penemuan obat [93].

Kecuali NSP 1, NSP 8, NSP 9, dan NSP 16 (Gbr. 1), NSP jenis lain memainkan peran penting dalam kekebalan dan peradangan tubuh. Baru-baru ini, Xu et al. [94] menemukan bahwa NSP12 dapat mempromosikan aktivasi RIPK1 dan menyebabkan respon inflamasi sistemik, yang dikenal sebagai badai sitokin, yang dapat menyebabkan kematian. Varian NSP12 323L yang membawa substitusi asam amino Pro323Leu di NSP12 menunjukkan peningkatan kemampuan untuk mengaktifkan RIPK1, menunjukkan bahwa penghambatan NSP12 dapat memberikan opsi terapeutik untuk pengobatan COVID-19. Russo dkk. mengungkapkan bahwa makrodomain NSP3 membalikkan ribosilasi ADP yang bergantung pada PARP9/DTX3L yang diinduksi oleh pensinyalan interferon untuk menangkal respons imun bawaan inang [95].

Menghambat priming imun adaptif

Pada pasien COVID-19, ada beberapa bukti korelasi terbalik antara kelimpahan sel-T dan tingkat keparahan penyakit. DiPiazza dkk. mengamati rasio CD8 plus / CD4 plus sel T yang lebih tinggi pada kasus ringan, sedangkan tren sebaliknya ditemukan pada kasus yang parah [96]. Infeksi SARS-CoV-2 dapat melawan kekebalan antivirus tubuh dengan menghancurkan fungsi limfosit sitotoksik pada tahap awal [38]. Jumlah CD8 plus sel T dilaporkan menurun selama infeksi COVID-19, dan, pada kasus yang parah, memori CD4 plus sel T dan jumlah sel pengatur T berkurang secara signifikan [97]. Jumlah limfosit, CD3 plus sel T, dan CD8 plus sel T secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan stadium ringan dan/atau hanya gejala ringan dibandingkan pasien dengan penyakit berat [35].

SARS-CoV-2 menahan presentasi antigen dengan menurunkan regulasi molekul MHC kelas I dan II dan, karenanya, menghambat respons imun yang dimediasi sel-T [98]. Telah terungkap bahwa CD8 plus sel T sitotoksik menunjukkan pola kelelahan fungsional, seperti ekspresi NKG2A, PD-1, dan TIM-3. Selain itu, degranulasi sel T CD8 plus berkurang pada pasien COVID-19 dibandingkan dengan donor sehat, yang mengakibatkan penurunan produksi IL-2, IFN- , dan granzim B [38]. Semua ini menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 memiliki kemampuan yang kuat untuk menekan respons imun adaptif.

Selain imunitas seluler, SARS-CoV-2 juga menghambat imunitas humoral. Dilaporkan bahwa respon sel B efektor terhadap infeksi virus berhubungan dengan tingkat keparahan penyakit. Matius et al. mengamati data pengurutan reseptor-antigen sel B dan menunjukkan bahwa respons spesifik SARS-CoV-2-luas, dengan partisipasi antibodi IgM, IgA, dan IgG. Namun, respon antibodi serum terhadap RBD protein lonjakan SARS-CoV-2 lebih tinggi pada pasien rawat jalan dibandingkan pada pasien ICU [99]. Penelitian lain menunjukkan tingkat antibodi yang rendah pada orang yang meninggal karena COVID-19. Tingkat IgG anti-S dan anti-RBD memuncak dengan cepat pada pasien yang pulang dan menunjukkan pembersihan virus yang baik, sementara mereka yang meninggal membutuhkan waktu lebih lama untuk menghasilkan antibodi tingkat tinggi [100], yang mungkin terkait dengan jumlah memori efektor (EM) T sel. Golovkin A mengonfirmasi bahwa kadar sel T dalam darah tepi pasien COVID-19 berkurang dibandingkan dengan orang sehat, sementara tidak ada perbedaan dalam jumlah absolut atau persentase sel T pada pasien dengan penyakit sedang dan berat.

Namun, jumlah sel T EM secara signifikan lebih rendah pada pasien yang parah dibandingkan pada pasien sedang [101]. Untuk subdivisi lebih lanjut, jumlah relatif subset sel mirip T17- penghasil IFN dan mirip Tfh menurun pada pasien dengan infeksi sedang dan berat. Gangguan diferensiasi sel seperti Tfh pada pasien dengan COVID-19 dapat menyebabkan pematangan sel B disfungsional dan perubahan respons imun humoral selama COVID akut-19. Ini semua menyebabkan penurunan sel B yang signifikan pada pasien COVID-19, dan penurunan sel B terkait dengan tingkat keparahan penyakit.

Pendapat penulis

SARS-CoV-2 melewati beberapa jalur aktivasi kekebalan bawaan melalui mekanisme yang berbeda, seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 2. Kekebalan bawaan, sebagai garis pertahanan pertama manusia melawan infeksi virus, sangat rapuh di bawah serangan virus corona baru , memungkinkan virus menyebar dengan cepat, menyebabkan penyakit, dan bahkan menyebabkan kematian. Meskipun telah diluncurkan vaksin dan obat baru, pandemi COVID-19 masih terus berkembang. Kita masih membutuhkan metode pencegahan dan pengobatan yang lebih efisien dan praktis. Memblokir virus agar tidak menembus kekebalan alami mungkin merupakan titik awal yang baru. Oleh karena itu, kami meninjau penekanan kekebalan bawaan oleh SARS-CoV-2 untuk memberikan ide dalam mengembangkan obat pencegahan dan terapeutik baru. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1, SARS-CoV-2 menyerang tubuh, bereplikasi, dan melepaskan partikel virus dengan berbagai cara. Untuk setiap cara menyerang dan menghancurkan tubuh, dimungkinkan untuk mengembangkan obat antibodi spesifik atau penghambat molekul kecil. Bahkan, dengan berjalannya waktu, semakin banyak obat telah terdaftar dan disajikan di klinik [102-105]. Dari perspektif ini, hanya masalah waktu sebelum manusia mengendalikan epidemi mahkota baru. Apalagi kali ini mungkin tidak selama yang dibayangkan.

Terima kasih

Kami berterima kasih kepada Dr. Nanshan Zhong dari Universitas Medis Guangzhou yang telah memberikan ide berharga untuk manuskrip ini.

Kontribusi penulis

Semua penulis memberikan kontribusi substansial untuk penulisan ulasan ini, merevisinya secara kritis untuk konten intelektual yang penting, menyetujui versi yang akan diterbitkan, dan setuju untuk bertanggung jawab atas semua aspek ulasan ini. Semua penulis setuju dengan isi ulasan ini dan memberikan persetujuan eksplisit untuk mengirimkannya. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.

Pendanaan

Studi didukung oleh proyek pengenalan "tim ahli medis klinis" Suzhou (SZYJTD201806). Proyek Terbuka Institut Kesehatan Pernapasan Guangzhou (Dana disediakan oleh China Evergrande Group) (2020GIRHHMS04), Yayasan Medis Zhongnanshan Provinsi Guangdong (ZNSA-2021005, ZNSA-2020001, ZNSA-2021017), Kunci darurat proyek Laboratorium Guangzhou (EKPG21-30-2), Proyek Budidaya Rumah Sakit Afiliasi Pertama Universitas Kedokteran Guangzhou (ZH202105).

Ketersediaan data dan bahan

Tak dapat diterapkan.

Deklarasi

Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi

Tak dapat diterapkan.

Persetujuan untuk publikasi

Tak dapat diterapkan.

Kepentingan yang bersaing

Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan terkait dengan ulasan ini.

Diterima: 30 Desember 2021 Diterima: 9 Maret 2022

Referensi

1. Vetvicka V, Sima P, Vannucci L. Kekebalan terlatih sebagai cabang adaptif dari kekebalan bawaan. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10684.

2.Ryu WS. Siklus hidup virus. Mol Virol Human Pathog Virus. 2017. https:// doi.org/10.1016/B978-0-12-800838-6.00003-5.

3. Luan J, Lu Y, Jin X, Zhang L. Pengenalan protein lonjakan ACE2 mamalia memprediksi kisaran inang dan ACE2 yang dioptimalkan untuk infeksi SARS-CoV-2. Biochem Biophys Res Commun. 2020;526(1):165–9.

4. Wang H, Li X, Li T, Zhang S, Wang L, Wu X, Liu J. Urutan genetik, asal, dan diagnosis SARS-CoV-2. Eur J Clin Mikrobiol Menginfeksi Dis. 2020;39(9):1629–35.

5. Zhao L, Zhong K, Zhao J, Yong X, Tong A, Jia D. SARS-CoV-2 protein lonjakan memanfaatkan jalur daur ulang endositik yang dimediasi SNX27-. MedComm (2020). 2021;2(4):798–809.

6. Chen Y, Guo Y, Pan Y, Zhao ZJ. Analisis struktur pengikatan reseptor 2019-nCoV. Biochem Biophys Res Commun. 2020;525(1):135–40.

7. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, Vanstapel A, Werlein C, Stark H, Tzankov A, dkk. Endotel pembuluh darah paru, trombosis, dan angiogenesis pada Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(2):120–8.

8. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H. Infeksi sel endotel dan endotelin pada COVID-19. Lanset. 2020;395(10234):1417–8.

9. Batlle D, Wysocki J, Satchell K. Soluble angiotensin-converting enzyme 2: pendekatan potensial untuk terapi infeksi virus corona? Klinik Sci (Lond). 2020;134(5):543–5.

10. Ramchand J, Patel SK, Kearney LG, Matalanis G, Farouque O, Srivastava PM, Burrell LM. Aktivitas plasma ACE2 memprediksi kematian pada stenosis aorta dan berhubungan dengan fibrosis miokard yang parah. Pencitraan Kardiovaskular JACC. 2020;13(3):655–64.

11. Epelman S, Tang WH, Chen SY, Van Lente F, Francis GS, Sen S. Deteksi enzim pengonversi angiotensin terlarut 2 pada gagal jantung: wawasan tentang jalur kontra-regulasi endogen dari sistem renin-angiotensin-aldosteron. J Am Coll Cardiol. 2008;52(9):750–4.

12. Swärd P, Edsfeldt A, Reepalu A, Jehpsson L, Rosengren BE, Karlsson MK. Perbedaan usia dan jenis kelamin dalam ACE2 yang larut dapat memberikan wawasan tentang COVID-19. Perawatan Kritis. 2020;24(1):221.

13. Samavati L, Uhal BD. ACE2 lebih dari sekadar reseptor untuk SARSCOV-2. Sel Depan Menginfeksi Mikrobiol. 2020;10:317.

14. Gembardt F, Sterner-Kock A, Imboden H, Spalteholz M, Reibitz F, Schultheiss HP, Siems WE, Walther T. Distribusi khusus organ mRNA ACE2 dan aktivitas peptidase yang berhubungan pada hewan pengerat. Peptida. 2005;26(7):1270–7.

15. Xu H, Zhong L, Deng J, Peng J, Dan H, Zeng X, Li T, Chen Q. Ekspresi reseptor ACE2 2019-nCoV yang tinggi pada sel epitel mukosa mulut. Int J Oral Sci. 2020;12(1):8.

16. Bunyavanich S, Do A, Vicencio A. Ekspresi gen hidung dari enzim pengubah angiotensin 2 pada anak-anak dan orang dewasa. JAMA. 2020;323(23):2427–9.

17. Zhuang MW, Cheng Y, Zhang J, Jiang XM, Wang L, Deng J, Wang PH. Peningkatan ekspresi enzim pengonversi reseptor-angiotensin seluler inang 2 oleh virus corona dapat memfasilitasi infeksi 2019-nCoV (atau SARS-CoV-2). J Med Virol. 2020;92(11):2693–701.

18. Ziegler CGK, Allon SJ, Nyquist SK, Mbano IM, Miao VN, Tzouanas CN, Cao Y, Yousif AS, Bals J, Hauser BM, dkk. Reseptor SARS-CoV-2 ACE2 adalah gen yang distimulasi interferon dalam sel epitel saluran napas manusia dan terdeteksi dalam subset sel tertentu di seluruh jaringan. Sel. 2020;181(5):1016–35.

19. Hussein HA, Walker LR, Abdel-Raouf UM, Desouky SA, Montasser AK, Akula SM. Di luar RGD: interaksi virus dengan integrin. Arch Virol. 2015;160(11):2669–81.

20. Hynes RO. Integrin: mesin pensinyalan alosterik dua arah. Sel. 2002;110(6):673–87.

21. Sigrist CJ, Bridge A, Le Mercier P. Potensi peran integrin dalam entri sel inang oleh SARS-CoV-2. Antivirus Res. 2020;177:104759.

22. Dakal TC. lampiran SARS-CoV-2 ke sel inang kemungkinan dimediasi melalui interaksi RGD-integrin dengan cara yang bergantung pada kalsium dan menyarankan terapi khelasi EDTA paru sebagai pengobatan baru untuk COVID-19. Imunobiologi. 2021;226(1):152021.

23. Yan S, Sun H, Bu X, Wan G. Strategi baru untuk COVID-19: peran evolusioner Motif RGD dalam SARS-CoV-2 dan potensi penghambat infeksi virus. Farmakol depan. 2020;11:912.

24. Iacobellis G. COVID-19 dan diabetes: dapatkah penghambatan DPP4 berperan? Praktek Diabetes Res Clin. 2020;162:108125.

25. Vankadari N, Wilce JA. Emerging Wuhan (COVID-19) coronavirus: perisai glikan dan prediksi struktur glikoprotein lonjakan dan interaksinya dengan CD26 manusia. Muncul Mikroba Menginfeksi. 2020;9(1):601–4.

26. Bayati A, Kumar R, Francis V, McPherson PS. SARS-CoV-2 menginfeksi sel setelah virus masuk melalui endositosis yang dimediasi clathrin. J Biol Kimia. 2021;296:100306.

27. Cantuti-Castelvetri L, Ojha R, Pedro LD, Djannatian M, Franz J, Kuivanen S, van der Meer F, Kallio K, Kaya T, Anastasina M, dkk. Neuropilin-1 memfasilitasi entri dan infektivitas sel SARS-CoV-2. Sains. 2020;370(6518):856–60.

28. Chen J, Fan J, Chen Z, Zhang M, Peng H, Liu J, Ding L, Liu M, Zhao C, Zhao P, dkk. Rantai berat myosin nonmuscle IIA memfasilitasi infeksi SARSCoV-2 pada sel paru manusia. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(50):e2111011118.

29. Knyazev E, Nersisyan S, Tonevitsky A. Endositosis dan transcytosis SARS-CoV-2 melintasi epitel usus dan penghalang jaringan lainnya. Imunol depan. 2021;12:636966.

30. Chowdhury MA, Hossain N, Kashem MA, Shahid MA, Alam A. Tanggapan kekebalan pada COVID-19: ulasan. J Menginfeksi Kesehatan Masyarakat. 2020;13(11):1619–29.

31. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, Bucci E, Piacentini M, Ippolito G, Melino G. Infeksi COVID-19: perspektif tanggapan kekebalan. Kematian Sel Berbeda. 2020;27(5):1451–4.

32. Liao M, Liu Y, Yuan J, Wen Y, Xu G, Zhao J, Cheng L, Li J, Wang X, Wang F, dkk. Gambaran sel tunggal sel imun bronkoalveolar pada pasien COVID-19. Nat Med. 2020;26(6):842–4.

33. Silverstein NJ, Wang Y, Manickas-Hill Z, Carbone C, Dauphin A, Boribong BP, Loiselle M, Davis J, Leonard MM, Kuri-Cervantes L, dkk. Sel limfoid bawaan dan toleransi penyakit pada infeksi SARS-CoV-2. medRxiv. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.01.14.21249839.

34. García M, Kokkinou E, Carrasco García A, Parrot T, Palma Medina LM, Maleki KT, Christ W, Varnaitė R, Filipovic I, Ljunggren HG, dkk. Komposisi sel limfoid bawaan dikaitkan dengan keparahan penyakit COVID-19. Klinik Transl Imunologi. 2020;9(12):e1224.

35. Cao X. COVID-19: imunopatologi dan implikasinya terhadap terapi. Nat Rev Immunol. 2020;20(5):269–70.

36. Houchins JP, Lanier LL, Niemi EC, Phillips JH, Ryan JC. Aktivitas sitolitik sel pembunuh alami dihambat oleh NKG2-A dan diaktifkan oleh NKG2-C. J Imunol. 1997;158(8):3603–9.

37. Nguyen S, Beziat V, Dhedin N, Kuentz M, Vernant JP, Debre P, Vieillard V. Upregulasi HLA-E pada ledakan AML yang diaktifkan IFN-gamma merusak sitolisis NK yang bergantung pada CD94 / NKG2A setelah SCT hematopoietik yang tidak cocok haplo. Transplantasi Sumsum Tulang. 2009;43(9):693–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com