Jalur Kynurenine—Keterkaitan Baru Antara Imunitas Bawaan dan Adaptif pada Endokrinopati Autoimun Bagian 2

3.4. Kynurenines dan Komponen Sistem Kekebalan Tubuh bawaan

IFN- dan sitokin Th1 lainnya, seperti IL-1, TNF-, dan IL-2, dapat merangsang aktivitas IDO1 [138]. Ekspresi enzim KP lainnya—KMO, KYNU, dan 3-HAAO—juga di bawah kendali IFN- [139]. APC profesional, seperti DC, monosit, dan makrofag, dapat mengekspresikan IDO1 setelah paparan IFN- [61,75], dan mereka mungkin juga mengekspresikan enzim KP lainnya dalam kondisi ini. Memang, telah ditunjukkan bahwa semua enzim KP diekspresikan dalam makrofag [140] dan bahwa sel-sel ini dapat menghasilkan beberapa kynurenine, termasuk AA, 3-HK, 3-HAA, PA, dan QUIN, setelah aktivasi [141].

Ekspresi QUIN diamati pada sel monositik perifer pasien dengan penyakit Alzheimer [142]. Selain itu, kultur monosit yang diperlakukan dengan IFN- dan dilengkapi dengan TRP menghasilkan KYN dan 3-HKYN, dan neutrofil juga menghasilkan KYN [63]. Demikian pula, ekspresi enzim KP ditunjukkan pada DC yang berasal dari monosit manusia, yang mampu memediasi apoptosis sel Th setelah stimulasi dengan IFN- [143]. McIlroy et al. [144] menunjukkan bahwa pematangan DC mengarah pada pembentukan KYN, 3-HKYN, dan 3-HAA. Secara bersama-sama, sel-sel yang termasuk dalam imunitas bawaan, khususnya APC, dapat berkontribusi pada degradasi TRP dan akumulasi kynurenine—metabolit turunan TRP di sekitar sel lain dari sistem imun.

Telah ditunjukkan bahwa metabolit KYN, khususnya KYN itu sendiri, menekan aktivitas sel NK dan APC. Loughman dkk. [145] menunjukkan bahwa KYN, 3-HKYN, dan 3-HAA mengganggu kemotaksis neutrofil dan secara langsung menekan migrasi transepitel yang diinduksi oleh UPEC. Selain itu, katabolisme TRP melalui KP mencukur dampak negatif pada kelangsungan hidup sel. Akumulasi metabolit turunan TRP bersifat toksik bagi sel NK dan sel TPH-1 turunan monosit dan dapat menginduksi kematian sel melalui apoptosis [110.146]. Efek ini, setidaknya sebagian, dimediasi oleh aktivasi KYN dari AhR, yang diekspresikan di semua sel milik sistem imun bawaan.

Penyakit Alzheimer adalah penyakit saraf yang sangat umum pada orang tua, yang dapat menyebabkan konsekuensi yang merugikan seperti kehilangan memori dan penurunan kognitif. Dalam beberapa tahun terakhir, semakin banyak penelitian yang menunjukkan bahwa kekebalan memainkan peran penting dalam terjadinya dan perkembangan penyakit Alzheimer.

Pertama, kekebalan secara langsung terlibat dalam pembersihan protein terkait penyakit Alzheimer dari otak. Dalam keadaan normal, pembersihan sampah di otak terutama bergantung pada sistem glymphatic. Namun, pada pasien Alzheimer, fungsi sistem limfatik sering terganggu, sehingga sel kekebalan diandalkan untuk membersihkan kelebihan amiloid.

Kedua, kekebalan dapat memperlambat perkembangan penyakit Alzheimer dengan mengurangi tingkat peradangan. Peradangan adalah salah satu alasan berkembangnya banyak penyakit saraf, dan penyakit Alzheimer tidak terkecuali. Studi telah menemukan bahwa komponen tertentu dari sistem kekebalan dapat menghambat terjadinya respon inflamasi, sehingga mengurangi gejala penyakit.

Selain itu, kekebalan juga membantu meningkatkan daya ingat dan kemampuan kognitif. Molekul kekebalan juga memainkan peran penting dalam komunikasi saraf di otak. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa keberadaan beberapa sel imun dapat memfasilitasi interaksi antar neuron, sehingga meningkatkan kemampuan otak untuk belajar dan mengingat.

Secara keseluruhan, kekebalan memainkan peran penting dalam perkembangan penyakit Alzheimer. Selain respons fisiologis, emosi positif secara psikologis juga berperan positif dalam memperkuat imunitas. Untuk mencegah dan mengobati penyakit Alzheimer, kita harus menjaga kesehatan kekebalan tubuh yang baik, dan menjaga sikap positif dan optimisme dalam hati kita, untuk memberikan dukungan yang lebih baik bagi tubuh dan otak kita. Dari sudut pandang ini, kita perlu meningkatkan kekebalan. Cistanche dapat meningkatkan kekebalan secara signifikan, karena Cistanche kaya akan berbagai zat antioksidan, seperti vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat mengais radikal bebas dan mengurangi stres oksidatif. Meningkatkan daya tahan sistem kekebalan tubuh.

Klik manfaat cistanche tubulosa

KYN dapat menginduksi produksi IDO1 intraseluler melalui loop umpan balik positif, misalnya, KYN dapat melibatkan AhR dalam sitosol DC, dan interaksi KYN-AhR menghasilkan amplifikasi ekspresi IDO1 [87], dengan penekanan stimulasi dan ko ekspresi molekul -stimulator di DC, serta mempromosikan produksi sitokin anti-inflamasi oleh sel-sel ini [147]. Demikian pula, KYNA juga ditemukan untuk mengaktifkan AhR, tetapi berbeda dengan KYN. Interaksi KYNA/AhR mengakibatkan produksi proinflamasi IL-6 [148]. Namun, KYNA juga merupakan ligan untuk reseptor berpasangan protein G 35 (GPR35), yang diekspresikan dalam monosit manusia, neutrofil, DC, eosinofil, sel NK, dan sel T. Interaksi KYNA-GPR35 mengurangi respon inflamasi pada monosit dan makrofag yang diinduksi oleh stimulasi dengan LPS dan mengontrol pelepasan sitokin dalam sel NK [149].

Singkatnya, tampaknya aktivasi KP yang diperantarai IDO1-dalam sel kekebalan bawaan dapat memberikan kontribusi yang bermanfaat untuk membatasi respons peradangan yang berlebihan, melindungi jaringan lokal dari kerusakan yang diperantarai peradangan.

3.5. IDO1, Metabolit Jalur KYN, dan Komponen Sistem Imun Adaptif 3.5.1. Subset Sel T

Sel T dibagi menjadi dua jenis utama: sel T sitotoksik dan sel T helper. Sel T yang mengekspresikan molekul CD4 (sel CD4 plus T) adalah sel T (Th) pembantu, sedangkan sel T yang mengekspresikan molekul CD8 (sel CD8 plus T) adalah sel T sitotoksik, yang dapat langsung menghancurkan sel ganas, terinfeksi, dan tua. 150]. Sel sangat penting untuk respon imun selama pertahanan inang melawan patogen yang merugikan, tetapi mereka juga dapat memainkan peran penting sebagai pemicu penyakit inflamasi dan autoimun [151]. Saat ini, sel Th dapat dibagi menjadi beberapa subpopulasi: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, sel T helper folikel (Tfh), dan Treg, tergantung pada profil sitokin yang mereka hasilkan [150.151]. Diferensiasi masing-masing subset Th bergantung pada ekspresi faktor transkripsi spesifik: T-bet untuk sel Th1, GATA-binding protein 3 (GATA3) untuk sel Th2, reseptor yatim terkait reseptor asam retinoat (ROR t) , AhR untuk sel Th17 dan Th22, limfoma sel B-6 (Bcl-6) untuk sel Tfh, dan Foxp3 untuk Treg [152]. Subset sel Th ditentukan oleh sitokin khas yang mereka ekspresikan dan fungsi efektor khusus mereka.

Sel Th1 ditentukan oleh produksi IL-2 dan IFN- mereka, tetapi juga menghasilkan beberapa sitokin, termasuk TNF- , limfotoksin, dan GM-CSF. Sel Th1 sangat efektif dalam mengaktifkan mekanisme mikrobisida makrofag melawan patogen intraseluler. Mereka terlibat dalam peradangan yang dimediasi sel dan reaksi hipersensitivitas tipe tertunda [150.152].

Sel Th2 adalah yang paling terkenal untuk produksi IL-4, IL-5, dan IL-13, serta IL-9 dan IL-10. Sel-sel ini berperan dalam eliminasi parasit ekstraseluler dan terlibat dalam alergi dan penyakit atopik [150,153]. Mereka terutama bertanggung jawab untuk kekebalan humoral melalui aktivasi sel B, sel mast, dan produksi imunoglobulin E. Telah ditunjukkan bahwa ekspresi IL-4 in vivo dapat melindungi sel B autoreaktif dari apoptosis, meningkatkan kelangsungan hidup mereka, dan menginduksi aktivasi sel B autoreaktif [154]. Di sisi lain, sitokin Th2 dapat memediasi perlindungan terhadap peradangan yang bergantung pada Th1-atau dapat secara langsung menekan perkembangan Th1/Th17 melalui IL-4/IL-13, masing-masing [150].

Sel Th17 adalah sumber utama IL-17A (sering disebut sebagai IL-17) dan IL-17F, meskipun sel lain, termasuk sel NK dan makrofag, juga ditunjukkan untuk mengekspresikan IL-17. Keluarga sitokin IL-17 mencakup beberapa senyawa yang terlibat dalam perlindungan permukaan mukosa terhadap patogen ekstraseluler. Ada enam anggota keluarga IL-17 yang diketahui saat ini, yang ditandai dengan huruf dari A sampai F [155]. IL-17A dan IL-17F telah terlibat dalam spektrum luas penyakit inflamasi dan autoimun—setelah terhubung dengan reseptornya—IL-17RA dan IL-17RC, kedua sitokin dapat menginduksi sekresi sitokin proinflamasi, seperti IL-6, IL-1, IL-8, TNF- , dan kemokin CXCL1, mendukung peradangan jaringan, perekrutan neutrofil, aktivasi sel imun bawaan dan meningkatkan fungsi sel B [156]. Selain itu, pensinyalan IL-17 menginduksi pelepasan mediator peradangan lainnya, seperti molekul adhesi antar sel 1 (ICAM-1), prostaglandin E2, dan matriks metalloproteinase, yang dapat memulai beberapa putaran umpan balik positif yang selanjutnya meningkatkan Sekresi IL-17, menyebabkan peradangan kronis dan kerusakan jaringan [157]. Selain IL-17, sel Th17 juga dapat mengeluarkan IL-21, IL-22, IL-25, dan IL-26 (pada manusia); namun, sebagian besar fungsi patogen sel Th17 terkait dengan sekresi IL-17 [158]. Karena peran penting IL-17A dan IL-17F dalam menginduksi peradangan jaringan, sel Th17 telah terbukti memainkan peran penting dalam etiopatogenesis banyak penyakit autoimun, di mana Th1 awalnya dianggap sebagai faktor dominan. Fungsi Th17 bergantung pada kombinasi sitokin yang diekspresikan di lingkungan lokal, dan pengaturan diferensiasi sel ini dimediasi oleh sitokin kompleks dan faktor transkripsi, yang dapat menghasilkan fungsi patologis dan pelindung sel ini pada penyakit inflamasi dan autoimun.

Telah dibuktikan bahwa sel-sel Th17 dapat menghasilkan sitokin anti-inflamasi IL-10 ketika mereka distimulasi dengan IFN- atau IFN- [159]. Sebaliknya, IL-23 terbukti mengurangi ekspresi IL-10 dalam mengembangkan sel Th17, menginduksi subset Th17 proinflamasi yang dapat menghasilkan IL-17 [160]. Selanjutnya, sel Th17 menunjukkan plastisitas yang tinggi—mereka dapat berdiferensiasi menjadi subset sel T lainnya dalam pengaturan yang berbeda, misalnya, sel Th17 dewasa dapat diubah oleh IL-6 menjadi sel Th1 yang memproduksi IFN- [161].

Treg memainkan peran penting dalam toleransi kekebalan dan kontrol autoimunitas [162]. Treg mengekspresikan faktor transkripsi tanda tangan — Foxp3 — yang penting dalam perkembangan, diferensiasi, dan fungsi pengaturannya [163]. Subset Treg yang mengekspresikan Foxp3 mencakup Treg (nTregs) yang terjadi secara alami yang dihasilkan dalam timus dan diinduksi melalui Treg maturasi pasca-timus (iTregs), yang selanjutnya dapat berdiferensiasi menjadi sel Foxp3 plus (Th3) dan sel Foxp3−, disebut juga Tr1 [164] . Diferensiasi Th3 terjadi terutama setelah menelan antigen eksogen secara oral, dan sel-sel ini membantu sekresi IgA dengan melepaskan TGF- dan menunjukkan sifat supresif tentang sel Th1 dan Th2 [165]. Sel Tr1, menjadi sumber dominan IL-10 dalam sistem kekebalan, memainkan peran penting dalam penghambatan autoimunitas dan peradangan [166]. Efek imunosupresif IL-10 dimediasi melalui dampaknya pada penurunan regulasi ekspresi MHC-II dan molekul ko-stimulasi: CD80, CD86, dan CD28 pada APC, dan mitigasi aktivasi sel mast, makrofag serta pengurangan pelepasan sitokin proinflamasi [167].

TGF- diproduksi oleh sel nTreg dan Th3; namun, banyak sel imun dan non-imun juga dapat mensintesis sitokin ini. TGF- diperlukan untuk pembuatan iTreg karena induksi ekspresi Foxp3 yang digerakkan oleh TGF- mengubah sel T naif menjadi Treg. Umpan balik positif antara TGF- dan Foxp3 memainkan peran penting dalam menjaga toleransi perifer dan pemeliharaan Treg [168]. In vivo, Treg penghasil TGF telah terbukti menekan respons sel T autoimun, menghambat produksi IL{10}}, dan meningkatkan ekspresi Foxp3 dalam sel Th [169].

Saat ini, Treg diakui sebagai imunoregulator penting dalam banyak penyakit inflamasi dan autoimun, dan terapi seluler menggunakan sel-sel ini sedang menjalani uji klinis untuk mengobati patologi ini [170.171]. Namun, perlu diingat bahwa beberapa sitokin yang diproduksi oleh Treg, termasuk IL-10 dan TGF- , mungkin tidak selalu memiliki potensi antiinflamasi, dan dalam kondisi tertentu, sitokin tersebut dapat meningkatkan fungsi dan aktivitas sel patogen. . Telah ditunjukkan bahwa IL-10 dapat mengaktifkan sel B, meningkatkan fungsinya sebagai APC dan mendorong pematangan sel B menjadi sel plasma [172]. TGF- juga dikaitkan dengan beberapa efek proinflamasi, seperti perkembangan IL-17-yang memproduksi sel Th17, yang memicu inflamasi [158]. TGF- dapat menghasilkan sel Th penghasil IL-9-, yang mendorong patologi jaringan. Baik TGF- dan IL-10 meningkatkan kelangsungan hidup sel CD8 plus T dan meningkatkan produksi IL-17 dan IFN- [173.174]. Fenomena ini tampaknya mungkin merupakan mekanisme di mana sistem kekebalan mempertahankan keseimbangannya.

3.5.2. IDO1, Kynurenines, dan Sel T

Seperti yang telah disajikan di atas, induksi IDO1 dalam sel-sel milik imunitas bawaan menyebabkan penipisan TRP dan generasi KYN dan metabolitnya (Gambar 2), yang merupakan regulator penting dari imunitas adaptif [25], berkontribusi pada jangka panjang -tahan lama imunotoleransi oleh beberapa mekanisme yang berbeda (Gambar 3).

Salah satu teori sebelumnya mendalilkan bahwa penghancuran TRP menekan proliferasi sel T dengan pengurangan substansial sumber daya asam amino ini di lingkungan mikro jaringan lokal. Telah dipostulatkan bahwa sel T yang kekurangan TRP tidak dapat mensintesis protein yang cukup untuk proliferasi setelah presentasi antigen oleh APC [175]. Penipisan TRP yang bergantung pada IDO1- mengaktifkan sensor asam amino—GCN2K dalam sel CD4 plus T [176]—yang mengontrol program transkripsi dan translasi yang menghubungkan pertumbuhan sel dengan ketersediaan asam amino [177]. Melalui aktivasi GCN2K, IDO1 dapat menurunkan regulasi enzim yang berpartisipasi dalam sintesis asam lemak dalam CD4 plus sel T [176]. Sintesis asam lemak diatur ke atas pada aktivasi sel T dan diperlukan untuk mencegah kematian sel yang berproliferasi [178].

Dengan demikian, aktivasi GCN2K yang bergantung pada IDO1-dan reduksi sintesis asam lemak mengganggu proliferasi dan diferensiasi sel T CD4 plus menjadi garis turunan sel efektor. Fallarino dkk. [81] membuktikan bahwa penipisan TRP dan campuran metabolit TRP utama: KYN, 3-HKYN, dan 3-HAA dapat menginduksi zeta kompleks reseptor sel T (TCR) yang bergantung pada GCN2K. -rantai dalam sel CD8 plus T, yang mengakibatkan gangguan fungsi efektor sitotoksik sel tersebut. Sementara sel T CD4 plus CD25- dalam kondisi ini diubah menjadi fenotipe Treg melalui proses yang membutuhkan GCN2K, penurunan produksi IL-2, dan peningkatan IL-10 dan TGF- . Kelaparan TRP melalui IDO1 tidak semata-mata bertindak melalui inaktivasi TCR, tetapi, bersamaan dengan induksi Fas, memediasi penghentian siklus sel pada fase pertengahan G1 yang mengarah ke apoptosis sel T, anergi klonal, dan penghambatan respons sel T spesifik-antigen. 56].

Studi terbaru dari Eleftheriadis et al. [179] menunjukkan bahwa IDO1, melalui aktivasi GCN2K, menurunkan tingkat rantai zeta kompleks TCR dan cMyc, menghasilkan pengurangan enzim kunci yang terlibat dalam glikolisis aerobik dan glutaminolisis, yang diperlukan untuk sel T aktif yang berkembang biak dengan cepat. Studi yang diindikasikan menggunakan sistem bebas APC bebas KKYN dari sel T terisolasi dan teraktivasi, dan penulis menunjukkan bahwa aktivasi langsung GCN2K oleh TRP cukup untuk menghambat proliferasi sel T dan bahwa ini mungkin merupakan mekanisme sel intrinsik untuk mengendalikan proliferasi. Selain itu, 3-HAA telah terbukti menyebabkan penekanan kekebalan dengan menginduksi apoptosis pada sel T melalui penipisan glutathione [80]. Hayashi dkk. [180] mengidentifikasi mekanisme potensial lain dari tindakan 3-HAA, yang melibatkan penghambatan 3-pensinyalan protein kinase yang bergantung pada fosfoinositida dalam sel T, yang menghasilkan apoptosis sel T.

Pada sebagian besar penelitian yang dirujuk, sifat imunosupresif IDO1 dievaluasi dalam media kultur yang bebas dari asam lemak. Namun, ketika asam lemak bebas ditambahkan ke kultur sel, IDO1 meningkatkan oksidasi asam lemak bebas dan meskipun mendorong diferensiasi Treg, IDO1 tidak menginduksi apoptosis atau menghambat proliferasi sel CD4 plus T [181]. Meskipun IDO1 menurunkan glikolisis dan glutaminolisis dengan mengaktifkan GCN2K, IDO1 dapat meningkatkan oksidasi asam lemak bebas dengan mengaktifkan AhR, menyediakan energi yang diperlukan untuk kelangsungan hidup dan proliferasi sel CD4 plus T [182]. Dengan demikian, bertentangan dengan hipotesis sebelumnya bahwa jalur yang dimediasi IDO1-menekan fungsi CD4 plus sel T dengan menginduksi apoptosis, menghambat proliferasi, dan mendorong diferensiasi menuju fenotipe sel T pengatur, data yang lebih baru mengungkapkan bahwa dalam lingkungan normal bahwa mengandung asam lemak, efek imunosupresif IDO1 tidak dapat dikaitkan dengan penurunan proliferasi dan kelangsungan hidup sel CD4 plus sel T.

Keseimbangan Sel IDO1, Kynurenines, dan Th1/Th2

Data eksperimental menunjukkan bahwa IDO1 memiliki sifat imunosupresif penting yang terlibat dalam toleransi imun dan regulasi Th1/Th2. Ekspresi IDO1 di DC menyebabkan penekanan proliferasi sel T manusia, menciptakan hak istimewa kekebalan lokal [75]. Aktivitas IDO1 di pDC memblokir ekspansi sel T CD4 plus dan CD8 plus naif, dan pembentukan limfosit T sitotoksik (CTL) dan sel Th1, sementara dampaknya lebih kecil pada sel Th2 [80]. Mekanisme serupa diamati mengenai IDO1-mengekspresikan eosinofil manusia, yang secara khusus menghambat sel Th1 tetapi mempromosikan sel Th2 [62]. Selain itu, penurunan produksi sitokin Th1 dan peningkatan kadar sitokin Th2 telah ditunjukkan dalam sel limpa murine setelah penghambatan farmakologis IDO1 [183]. Hasil ini menunjukkan bahwa induksi preferensial apoptosis pada sel Th1, tetapi tidak pada sel Th2, adalah karena peningkatan kerentanan sel Th1 terhadap produksi KYN yang diinduksi IDO1-atau pembentukan metabolit hilir KP [184].

Namun, secara in vivo, studi tentang asma yang diinduksi ovalbumin pada tikus memberikan hasil yang bertentangan. Hewan defisien IDO1-menunjukkan respons Th2 yang lebih lemah dibandingkan dengan kontrol, ketika penantang dengan antigen inhalasi dan kadar serum IgE spesifik antigen mereka lebih rendah, menunjukkan bahwa defisiensi IDO1-terlindung dari asma yang diinduksi ovalbumin [ 185]. Sementara, pada model asma murine lain yang menggunakan sensitisasi yang sama, induksi ekspresi IDO1 menghambat asma yang diinduksi Th2- [186]. Penjelasan komprehensif untuk efek kontradiktif ini dilakukan oleh MacKenzie et al. [187], yang menemukan bahwa selama presentasi antigen dan patogen oleh DC untuk sel T, sel Th naif berubah menjadi himpunan bagian Th1, dan produksi INF- menciptakan lingkungan mikro dominan Th1, menghambat diferensiasi Th2. Karena IFN- menginduksi DC untuk mengekspresikan IDO1, penurunan tingkat TRP, terkait dengan peningkatan kynurenines, menyebabkan apoptosis sel Th1 dan kelangsungan hidup sel Th2 yang dipilih, bertindak sebagai loop pengatur untuk membatasi respons sel Th1 yang terlalu aktif.

Bukti terbaru menunjukkan bahwa sifat imunomodulator IDO1 sebagian besar disebabkan oleh akumulasi metabolit KYN bersamaan dengan penipisan TRP [32]. Telah ditunjukkan bahwa katabolit KP adalah mediator biologis penting dalam mengatur fungsi sel Th1 dan Th2, meskipun sel Th2 kurang sensitif terhadap metabolit TRP [188]. Penambahan metabolit KYN eksogen KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN, dan PA ke kultur sel T menunjukkan bahwa senyawa dapat menghambat proliferasi dan menginduksi apoptosis sel T aktif pada tingkat TRP yang lebih relevan secara fisiologis daripada teori "penipisan TRP" sebelumnya akan menyarankan [59.110.183.189]. HAA dan QUIN menginduksi apoptosis selektif in vitro murine Th1 tetapi bukan sel Th2. Proses ini diamati pada konsentrasi kynurenine yang relatif rendah, tidak memerlukan interaksi ligan Fas/Fas, dan dikaitkan dengan aktivasi caspase-8 dan pelepasan sitokrom c dari mitokondria [80]. Orihara dkk. [190] mendemonstrasikan bahwa QUIN mampu mengurangi produksi sitokin Th1, Ca2 plus fluks, proliferasi, dan kelangsungan hidup sel mirip Th1-melalui peningkatan induksi kematian sel, sedangkan sel mirip Th2-diselamatkan, mengarah ke peningkatan dominasi Th2-like. Secara bersama-sama, pergeseran keseimbangan Th1/Th2 yang mendukung kelangsungan hidup sel Th2 yang ditimbulkan oleh aktivasi KP tampaknya membatasi aktivasi kekebalan adaptif yang tidak terkendali.

Harus ditekankan bahwa efek yang dijelaskan dari metabolit KP pada unction dan viabilitas sel dari sistem imun adaptif sebagian dapat dimediasi oleh AhR, yang salah diekspresikan dalam subtipe sel T tertentu, seperti sel Th, Th17, dan Treg yang naif, sedangkan sel Th1 yang berdiferensiasi penuh gagal mengatur AhR setelah aktivasi dan tidak dapat langsung dimodulasi oleh ligasi AhR [191]. AHR yang teraktivasi menekan respons imun dalam kondisi normal, sedangkan eduksi aktivitas AhR meningkatkan respons ini [192]. Namun, hasil penelitian yang menyelidiki peran AhR dalam memodulasi respon imun terkadang berbeda. Aktivasi AhR oleh toksin lingkungan berbeda dari yang terlihat setelah stimulasi dengan ligan alaminya, misalnya, aktivasi AhR sel T oleh dioksin terbukti menghambat imunitas oleh pembentukan Treg, sedangkan itu memperburuk imunitas setelah aktivasi oleh {{5} }formylindolo [3,2-b]carbazole (FICZ), ligan endogen yang berasal dari TRP [193].

Sejalan dengan teori ini, Ambrosio et al. [194] menemukan bahwa pengobatan dioksin terhadap infeksi Trypanosoma cruzi pada mencit menghasilkan peningkatan kematian sel T teraktivasi dan peningkatan jumlah Treg yang memproduksi TGF-. Ligan AhR yang lemah—3-HKYN—juga mampu menginduksi Treg dan memperbaiki rasio yang tidak seimbang antara sel T teraktivasi dan Treg selama fase kronis infeksi, tetapi hanya sebagian efisien dalam mengendalikan parasitemia dan tidak mampu untuk memberantasnya. Selain itu, efek negatif dari aktivasi AhR yang kuat pada perkembangan memori CD8 plus sel T juga diamati. Ligasi AhR membatasi diferensiasi CD8 plus sel T memori, mungkin secara tidak langsung, regulasi DC yang bergantung pada AhR, serupa dengan yang diamati dengan sel Th1 [193].

Keseimbangan Sel IDO1, Kynurenines, dan Treg/Th17

IDO1 berkontribusi pada regulasi kekebalan dengan membantu fungsi efektor Treg. Pada pDC murine yang diterapi dengan TGF-, IDO1 dapat membuat pensinyalan untuk toleransi imun jangka panjang dengan mengubah sel CD4 plus T menjadi Foxp3 plus Treg imunosupresif [81,195], yang, pada gilirannya, dapat menginduksi ekspresi IDO1 pada pDCs dan neutrofil [83]. Treg yang tidak aktif secara fungsional memperoleh aktivitas penekan yang kuat saat dikokultur dengan IDO1-mengekspresikan pDC. Perlu diperhatikan bahwa pDC IDO1-kompeten mencegah respons sel T efektor dan mendorong diferensiasi Treg hanya ketika kondisi atau perawatan lokal menginduksi pDC untuk mengekspresikan IDO1 dan pensinyalan GCN2K juga sangat penting untuk aktivasi Treg. Selain itu, proses aktivasi Treg yang bergantung pada IDO1/GCN2K ini dibatasi oleh MHC dan dicegah dengan blokade CTLA4 [196]. Reseptor B7 pada IDO1-DC positif berikatan dengan CTLA4 pada Treg yang menyebabkannya berkembang biak, dan blokade sumbu CTLA4/B7 mengganggu aktivitas enzimatik IDO1 dan aktivasi Treg, menunjukkan bahwa CTLA4 plus Treg mengikat B7 pada pDC untuk mempertahankan Aktivitas IDO1 di pDCs [84]. Treg yang diaktifkan oleh IDO1 secara luar biasa meningkatkan ekspresi PD-L1 dan PD-L2 pada DC target, dan kemampuan Treg untuk menekan proliferasi sel T dibatalkan oleh antibodi terhadap jalur PD-1/PD-L tetapi tidak bergantung pada IL-2, IL-10, atau TGF- [196].

Oleh karena itu, aktivitas IDO1 di pDC mendorong diferensiasi de novo Treg dari CD4 naif plus prekursor, dan hasil yang sama terjadi ketika CD4 naif plus prekursor dikultur dengan medium TRP rendah/kinurenina tinggi, yang secara langsung melibatkan katabolisme TRP pada generasi Treg [81]. Selain itu, ekspresi IDO1 ditunjukkan untuk memblokir konversi Treg ke sel Th17 dengan mengaktifkan jalur GCN2K dan menekan produksi IL-6 di pDCs [82]. Dengan cara ini, IDO1 tidak hanya menekan sel T efektor secara langsung tetapi juga secara tidak langsung dapat mempengaruhi aktivitas penekan Treg mengenai sel Th1, Th2, atau Th17. Namun, penghambatan respons/proliferasi sel T tampaknya bergantung pada lingkungan mikro, karena paparan Treg pada proinflamasi IL-6 dikenali untuk mengubah Treg dewasa menjadi sel Th17 yang mengingat kembali fenotipe [197]. Pada gilirannya, KYN yang dihasilkan dari aktivasi IDO1 mempromosikan ekspresi IDO1 per se melalui aksi agonis pada AhR di DC [77,78,198], menciptakan loop positif yang memperkuat efek yang dimediasi IDO dalam sel-sel ini. Aktivasi ligan AhR baik pada sel T dan pDC telah dilaporkan berkontribusi pada pengembangan Treg dan penekanan Th17 [199.200]; namun, hal itu juga telah didemonstrasikan untuk mengaktifkan IDO1 di DC [198], menyarankan loop maju dalam aktivasi AhR yang diinduksi KYN. Sejalan dengan ini, peran protektif dari aktivasi IDO1 pada encephalomyelitis autoimun eksperimental (EAE) pada tikus telah dibuktikan [201], dan ekspresi IDO1 pada DC yang diinduksi oleh pemberian estrogen menyebabkan apoptosis sel T bersamaan terkait dengan supresi EAE dan penurunan tingkat kambuh selama kehamilan [202]. Sebaliknya, penyumbatan farmakologi IDO1 menyebabkan peningkatan respon Th1 dan Th17, penurunan respon Treg, dan eksaserbasi EAE secara keseluruhan [203].

KYNA juga telah diidentifikasi sebagai agonis kuat dari AhR [148], namun demikian, penelitian yang secara langsung menunjukkan kemungkinan efek KYNA yang dimediasi oleh AhR pada modulasi sumbu Treg/Th17 masih kurang. Sementara itu, KYNA telah dilaporkan menurunkan ekspresi IL-17 dalam sel T teraktivasi dan menguras sel Th17 dengan cara lain—dengan bekerja pada G-protein-coupled receptor 25 (GPR35) pada DC, menyebabkan penekanan IL mereka. -23 produksi [204]. Apapun, studi terbaru dari Engin et al. [205] menunjukkan bahwa akumulasi KYNA, karena ekspresi berlebih dari IDO1 oleh aktivasi AhR, menginduksi jalur pensinyalan AhR/IL-6/STAT3 dan diferensiasi CD4 naif plus sel T menuju sel Th17. Sedangkan itu menghambat Treg, menyebabkan ketidakseimbangan Treg/Th17 dan badai sitokin, yang menyebabkan konsekuensi fatal dari infeksi SARS-CoV-2. Temuan baru ini menunjukkan bahwa KYNA mungkin memainkan peran yang berlawanan dengan KYN dalam memodulasi keseimbangan sumbu Treg/Th17. Ini sejalan dengan pengamatan sebelumnya bahwa IDO1 memainkan peran penting dalam konversi Treg menjadi sel Th17 dengan memblokir produksi IL-6, yang diperlukan untuk konversi ini. Fenotip dari Treg yang diprogram ulang setelah pemblokiran1-IDO telah dideskripsikan sebagai "sel T-helper multifungsi", yang mengekspresikan bersama berbagai sitokin, seperti IL-2, IL-17, IL{{ 29}}, dan TNF- [206].

Metabolit KYN hilir lainnya—3-HAA—telah terbukti mengurangi respons Th1 dan Th17 dan meningkatkan respons Treg, sebagian melalui aksi tidak langsung DC. Pemberian senyawa ini menghasilkan perbaikan EAE pada tikus [203]. DC yang diobati dengan 3-HAA in vitro mengurangi produksi IL-6 dan meningkatkan ekspresi TGF- . Selain itu, ketika 3-DC yang diobati dengan HAA dikokultur dengan sel CD4 plus T yang naif, pembentukan Treg distimulasi [203]. Hasil ini menunjukkan bahwa IDO1, dengan menghasilkan 3-HAA, dapat meningkatkan ekspresi TGF- di DC dan mendorong diferensiasi Treg. Selain itu, terapi dengan asam antranilat N-(3,4,-dimetoksi cinnamoyl), turunan 3-analog HAA (tranilast) yang aktif secara oral, juga menunjukkan efek penekan pada EAE, dengan kekambuhan yang lebih sedikit dan lebih ringan diamati pada hewan yang dirawat [207].

Demikian pula, asam cinnabarinic, metabolit KYN endogen yang kurang dikenal, mampu melindungi terhadap EAE dengan meningkatkan Treg dengan mengorbankan Th17 [208].

Singkatnya, KYN dan metabolit hilirnya memengaruhi keseimbangan sistem Th17/Tregs, menggeser keseimbangan ini demi Treg imunosupresif.

3.6. Kynurenines dan IL-2 Pensinyalan

Memori CD4 plus sel T sangat penting untuk memastikan perlindungan kekebalan yang tahan lama, dan penipisannya terkait dengan peradangan yang terus-menerus. Kelangsungan hidup memori CD4 plus sel T bergantung pada sinyal yang disediakan oleh sitokin reseptor rantai--, seperti IL-2 [209]. Dagenais-Lussier dan rekan kerja [210] menunjukkan bahwa peningkatan produksi KYN berkorelasi dengan pensinyalan IL-2 yang rusak dalam memori CD4 ditambah sel T dari subyek yang terinfeksi HIV, yang mengarah ke apoptosis yang dimediasi oleh Fas. Pengobatan memori CD4 plus sel T dengan konsentrasi fisiologis KYN (5 µM) in vitro menghambat pensinyalan IL-2 melalui mekanisme yang berkaitan dengan produksi ROS [210].

Secara keseluruhan, data yang disajikan di sini menunjukkan bahwa aktivasi IDO1 dapat mengubah fungsi APC dan mengubah fungsi sel T lokal dari fungsi imunogenik menjadi fungsi tolerogenik. Namun, enzim KP hilir IDO1 juga dapat memulai tolerogenesis oleh DC secara independen dari kekurangan TRP. Produksi parakrin kynurenines mungkin merupakan salah satu mekanisme yang digunakan oleh sel-sel kompeten IDO1-untuk mengubah DC yang kekurangan enzim fungsional ini menjadi fenotipe tolerogenik dalam lingkungan kaya IFN- -[211]. Di sisi lain, beberapa penelitian mengidentifikasi sel T IDO1-CD4 plus dan CD8 plus spesifik pada orang sehat dan pasien kanker yang mampu menghilangkan sel pengekspres1-IDO, termasuk IDO1- DC positif dan sel tumor. Respons imun anti-IDO1 ini mungkin mewakili mekanisme counter-regulatory, yang ditujukan untuk membatasi penekanan imun yang dimediasi IDO1-untuk memperkuat respons imun spesifik-antigen [212–214].

3.7. IDO1 dan Sel B

Sementara sebagian besar literatur berfokus pada menyelidiki efek supresi IDO1 terkait dengan sel T, beberapa penelitian mengevaluasi peran IDO1 dalam respons sel B. Fungsi utama sel B adalah produksi antibodi. Meskipun demikian, subpopulasi sel B yang mengatur respon imun secara independen dari produksi antibodi telah diidentifikasi [215]. Sel-sel ini, disebut limfosit B regulator (Bregs) ditemukan berdasarkan kemampuannya untuk menghambat proses imun efektor [216] melalui mekanisme berbasis IL-10-, yang bertanggung jawab untuk menurunkan regulasi inflamasi [217]. Di luar produksi IL-10, ada beberapa saran bahwa bagian dari efek imunosupresif Breg ini bergantung pada interaksi dengan garis keturunan sel pengatur lainnya; mereka dapat menekan diferensiasi Th1 dan Th17 dan mengerahkan efek penghambatan langsung pada presentasi antigen oleh DC, sedangkan mereka menginduksi diferensiasi Treg [218].

Pada tahun 2009, Scott et al. [219] mengamati bahwa penghambatan farmakologis aktivitas IDO1 memiliki konsekuensi tak terduga dari perbaikan gejala arthritis pada model rheumatoid arthritis pada tikus. Pengurangan gejala radang sendi ini dihasilkan dari berkurangnya respons sel B autoreaktif, yang mencerminkan penurunan titer autoantibodi, sedangkan tidak ada perbedaan yang terdeteksi dalam persentase Treg, maupun kadar sitokin Th1/Th2/Th17. Sebaliknya, sitokin yang terkait dengan peradangan, seperti MCP-1, IL-6, dan IL-10, berkurang pada tikus ini. Studi ini menunjukkan bahwa IDO1 memainkan peran pengaktifan dalam membangun profil sel B autoreaktif pada awal respons autoimun, menunjukkan peran yang sebelumnya tidak dihargai dalam stimulasi fungsi sel B. Temuan ini menunjukkan bahwa IDO1 tidak hanya imunosupresif tetapi memainkan peran yang lebih kompleks dalam memodulasi respon inflamasi, terutama didorong oleh sel B autoreaktif.

Setahun kemudian, Vinay et al. [220] mendemonstrasikan adanya subpopulasi limfosit murine B, di mana IDO1/IDO2 diinduksi pada level mRNA setelah stimulasi dengan imunoglobulin CTLA-4, tetapi baik ekspresi protein maupun aktivitas enzimatik tidak dievaluasi dalam penelitian ini. CTLA-4 adalah pengatur penghambat pusat proliferasi dan ekspansi sel T, dan jalur CTLA-4 melalui ligasi ke CD80 dan CD86 pada APC dapat meningkatkan regulasi ekspresi Foxp3 yang diinduksi oleh TGF- , memimpin untuk induksi Treg [221]. Selain itu, pengikatan ligan B7 CTLA-4 pada DC, melalui induksi IDO1, mungkin melibatkan pemeliharaan toleransi periferal [83]. Godin-Ethier dan rekan kerja [222] menegaskan bahwa baik gen IDO1/IDO2 dan protein IDO dapat diregulasi ke atas dalam limfosit B manusia sebagai respons terhadap sinyal sel T; namun, mereka melaporkan hanya aktivitas enzimatik yang lemah/tidak ada dari sel pengekspres IDO ini, menyimpulkan bahwa IDO mungkin bukan mekanisme kontra-regulasi yang digunakan oleh limfosit B untuk menurunkan respons imun.

Berbeda dengan Godin-Ethier et al. [222], Nouël dan rekan kerja [65] mengungkapkan jalur regulasi baru dalam sel B, dimediasi oleh sumbu TGF- /IDO1 dengan cara yang bergantung pada CTLA-4-. Mereka menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa sel B yang diinduksi CTLA-4 dapat menghasilkan IDO1 dan menjadi sel B pengatur (reg) yang diinduksi secara efektif, yang mampu menghasilkan sel Treg, Tr1, dan Th3 ketika dikokultur dengan sel T, sedangkan mereka menekan induksi sel Th1. Para penulis ini juga menunjukkan bahwa aksis TGF/IDO1 memainkan peran penting dalam memediasi fungsi pengaturan yang tahan lama dalam sel B, menunjukkan perspektif baru untuk pengelolaan penyakit autoimun di masa mendatang [65]. Juga diketahui bahwa IL-21 dapat menginduksi fenotip Breg dalam sel B manusia, yang dikaitkan dengan ekspresi molekul imunoregulasi: granzim B, IL-10, dan IDO1, dan bahwa granzim B degradasi yang bergantung pada rantai zeta kompleks TCR dapat menekan proliferasi sel-T [223]. Demikian pula, sel stroma mesenchymal dapat meningkatkan kelangsungan hidup dan proliferasi Breg, dan IDO1 sebagian berpartisipasi dalam efek ini [224]. Piper dkk. [225] mengidentifikasi AhR sebagai kontributor yang relevan dengan regulasi transkripsi diferensiasi dan fungsi IL-10-menghasilkan Breg. Mereka menunjukkan bahwa tikus dengan defisiensi AhR pada Breg mengembangkan radang sendi yang parah, terkait dengan penurunan yang signifikan dalam IL-10-yang menghasilkan Breg serta Treg, dan menunjukkan peningkatan subset sel Th1 dan Th17 dibandingkan dengan tikus, yang memiliki Breg yang mencukupi AhR .

Studi in vivo baru-baru ini yang dilakukan pada model autoimunitas menunjukkan bahwa IDO2 mungkin memainkan peran yang berbeda dari IDO1 dalam autoimunitas yang dimediasi sel B. Telah ditunjukkan bahwa IDO2 mungkin merupakan molekul proinflamasi yang berkontribusi terhadap respons sel B autoreaktif. Fungsi patogen IDO2 ini dijelaskan oleh Merlo dan rekannya dalam model KRN artritis autoimun [226] dan artritis yang diinduksi kolagen [227]. Tikus knockout IDO2 menampilkan penurunan peradangan sendi, pengurangan sel B autoreaktif, dan tingkat autoantibodi patogen yang lebih rendah dibandingkan dengan tikus tipe liar, menunjukkan fungsi IDO2 patogen dalam autoimunitas yang dimediasi autoantibodi [226]. Pemberian autoantibodi spesifik IDO2-mengurangi artritis dalam dua model artritis praklinis independen, mengurangi aktivasi sel T dan B autoreaktif [227]. Dengan cara yang sama, formulasi antiIDO2 3DNA memperbaiki artritis dalam model praklinis [228]. Studi baru-baru ini dari tim ini menggunakan tikus knockout IDO1/IDO2 ganda mengungkapkan peran kontras IDO1 dan IDO2 dalam kekebalan: IDO1 memediasi efek penekan sel T (mungkin dengan produksi KYN), sedangkan IDO2, yang praktis tidak menghasilkan KYN, bekerja langsung di B sel sebagai mediator proinflamasi dari proses autoimun. Dengan demikian, IDO2 tampaknya menjadi pemain dominan dalam autoimunitas yang dimediasi autoantibodi patogenik melalui mekanisme1-independen IDO [229].

4. Peran Aktivasi IDO1 dan KP dalam Endokrinopati Autoimunologis

4.1. T1DM—Penyakit Autoimun dengan Patofisiologi yang Tidak Jelas

T1DM adalah kelainan autoimun, yang dihasilkan dari kerusakan toleransi imun yang mengarah pada penghancuran selektif sel-sel di pankreas dan gangguan sekresi insulin dengan akibat gangguan kontrol glikemik yang parah. Pada fase praklinis tanpa gejala, masuknya sel imun ke pulau Langerhans pankreas terjadi, dan proses ini mendahului hiperglikemia dan timbulnya penyakit. Namun, keadaan yang mendorong perubahan kekebalan ini masih kurang dijelaskan [3,9,230].

Hipotesis klasik untuk perkembangan T1DM adalah bahwa pada individu dengan predisposisi genetik, aktivasi sistem imun (penyakit autoimun yang diperantarai sel-T) oleh satu atau beberapa pemicu lingkungan mengakibatkan penghancuran sel-pankreas [231]. Penemuan autoantibodi sel islet pankreas yang diarahkan melawan autoantigen yang berbeda [11] merupakan argumen kuat bahwa protein dan peptida spesifik sel -sel menjadi sasaran sistem imun [232]. Sesuai dengan hipotesis ini, regulasi imun perifer tampak rusak pada pasien T1DM, dan crosstalk yang mengganggu antara sel imunitas adaptif dan bawaan dapat mempercepat atau menunda perkembangan T1DM [24]. Namun, terapi berbasis imuno pada subjek dengan risiko tinggi berkembangnya T1DM menunda perkembangan menjadi penyakit terbuka tetapi tidak mencegah timbulnya T1DM [233].

Data dari studi terbaru menunjukkan peran -cells sebagai kontributor utama T1DM. Sel-sel pankreas yang abnormal dapat mempengaruhi fungsi normal dari sistem kekebalan sedemikian rupa, sehingga perlu membersihkan sel-sel disfungsional ini. Beberapa studi yang baru-baru ini dilakukan tampaknya mendukung teori ini, misalnya volume pankreas yang lebih kecil pada orang yang berisiko T1DM [234]. Induksi stres retikulum endoplasma telah diakui sebagai faktor penyebab utama disfungsi -sel pada tahap awal DMT1 [235] dan menghasilkan perumusan "hipotesis sentrik -sel" alternatif [236]. Menurut teori ini, begitu sel - diserang, lingkungan peradangan terbentuk yang tampaknya mendukung pelepasan sitokin dan kemokin proinflamasi tambahan oleh sel -, menarik lebih banyak sel kekebalan. Dalam keadaan inflamasi, sel-sel menunjukkan paparan yang lebih tinggi terhadap molekul antigen leukosit manusia (HLA) kelas I, menciptakan sinyal tambahan untuk CD8 plus sel T sitotoksik residual, yang frekuensinya meningkat di pankreas pasien dengan T1DM dibandingkan dengan kontrol yang sehat. 237].

Treg, yang memiliki peran penting dalam merepresi sel T autoreaktif ini dalam kondisi sehat, menunjukkan kapasitas supresif yang berkurang pada pasien dengan T1DM [238], menunjukkan bahwa regulasi imun yang tidak memadai dapat menjadi alasan respons autoimun yang intensif yang diberikan oleh sel T autoreaktif. Teori ini didukung oleh fakta bahwa pasien dengan kanker, yang diterapi dengan immune checkpoint inhibitors untuk meningkatkan respon imun dan mengurangi imunosupresi, berisiko berkembang menjadi T1DM karena hilangnya regulasi imun dikombinasikan dengan aktivasi respon imun terhadap jaringan tumor [239 ]. Studi yang lebih baru oleh Li et al. [240] menemukan bahwa -sel dapat secara aktif berpartisipasi dalam pengembangan T1DM. Di bawah kondisi stres, sel-sel menghasilkan neoantigen dan dapat mengatur ekspresi molekul MHC I/II dan co-stimulator yang biasanya ditunjukkan oleh APC profesional. Subset dari sel mirip APC ini bekerja sama dengan pDC pada tingkat sel untuk mengaktifkan sel T CD4 plus dan CD8 plus, memulai respons autoimun awal yang mengarah ke perkembangan T1DM. Pandangan ini, menurut teori Roep et al. [236], meninjau kembali hipotesis klasik dari perkembangan T1DM yang mengasumsikan bahwa -sel hanyalah partisipan pasif selama onset T1DM.

Kombinasi kedua teori ini didalilkan oleh Peters et al. [241], yang percaya bahwa T1DM mungkin merupakan hasil dari disfungsi jaringan yang kompleks baik pada sel-sel maupun sistem imun, dengan defek pada imunitas bawaan dan adaptif.

4.2. IDO1 dan T1DM

Meskipun gangguan metabolisme TRP yang dimediasi IDO1-telah diamati pada penyakit autoimun yang berbeda [28], sejauh ini tidak banyak data dalam literatur yang tersedia, mengenai peran IDO1 dan aktivasi KP dalam endokrinopati autoimunologis.

Di antara endokrinopati yang diketahui, T1DM adalah kelainan autoimun, di mana pentingnya aktivasi IDO1 dijelaskan dengan relatif baik. Secara umum, IDO1 dikenal sebagai pengatur imunitas—tidak hanya memproduksi kynurenine imunoregulasi, tetapi juga bertindak sebagai molekul pentransduksi sinyal, mendorong imunotoleransi dalam kondisi patofisiologis [242,243]. Namun demikian, keadaan inflamasi yang mencirikan fase praklinis T1DM dapat memengaruhi ekspresi dan aktivitas protein IDO1, merusak perannya dalam toleransi imun di pankreas.

Studi praklinis di bidang T1DM dilakukan dalam pengaturan eksperimental yang berbeda menggunakan model tikus nonobese diabetes (NOD). Model tersebut telah digambarkan sebagai model prototipe diabetes autoimun, yang menyerupai perjalanan T1DM pada manusia [244]. Sebagian besar tikus betina umumnya mati karena diabetes tipe 1, mencerminkan timbulnya insulitis parah sekitar usia 4 minggu, yang berhubungan dengan penghancuran sel pankreas yang dimediasi sel T. Predisposisi tikus NOD untuk mengembangkan autoimunitas adalah hasil dari defek pada mekanisme toleransi perifer dan sentral [245]. Beberapa kelainan telah dijelaskan pada hewan tersebut, seperti fungsi APC yang abnormal [246], akumulasi limfosit di sekitar pulau Langerhans [247], atau pembentukan dan fungsi Treg di pinggiran [248]. Data yang diperoleh dari model diabetes spontan menunjukkan bahwa monosit, makrofag, dan pDC memainkan peran kunci dalam perkembangan penyakit ini [249].

Menggunakan tikus NOD selama fase prediabetes, Grohmann et al. [250.251] mengamati bahwa IFN- gagal menginduksi sifat toleransi di DC mereka. Efek ini dikaitkan dengan aktivitas IDO1 yang rendah dan gangguan katabolisme TRP oleh blokade sementara jalur STAT1 pensinyalan intraseluler oleh IFN-, yang disebabkan oleh produksi peroxynitrite. Penggunaan penghambat peroksinitrit mengembalikan katabolisme TRP yang sesuai dan toleransi pada tikus tersebut. Ada laporan pertama tentang diabetes eksperimental, terkait imunotoleransi yang rusak dengan gangguan katabolisme TRP.

Pengamatan serupa dilakukan oleh Fallarino dan rekan kerja [252], yang menggunakan CTLA-4, penginduksi IDO1 lainnya. Selanjutnya, Hosseini-Tabatabaei et al. [253] mengklarifikasi fenomena ini, menunjukkan bahwa metabolisme TRP yang rusak dapat dikaitkan dengan gangguan kemampuan IFN- untuk menginduksi ekspresi IDO1 di DC dan fibroblas hewan ini dengan mekanisme yang terkait dengan fosforilasi STAT1 yang rusak di jalur pensinyalan IDO1. Peran protektif IDO1 dalam perkembangan diabetes autoimun juga dikonfirmasi dalam model diabetes yang diinduksi streptozocin. Fallarino dkk. [254] mengidentifikasi IDO1 sebagai efektor hilir Toll-like receptor 9 (TLR9) kritis dalam mengatur autoimunitas. Pada hewan diabetes, perkembangan penyakit ini disertai dengan peningkatan regulasi IDO1 di kelenjar getah bening pankreas, dan telah diperburuk oleh pemberian inhibitor IDO1 secara in vivo. Sebaliknya, pensinyalan melalui TLR9 menginduksi ekspresi IDO1 di DC limpa dan melemahkan penyakit dengan cara yang1-bergantung pada IDO. Namun, tikus yang kekurangan TLR9-mengembangkan penyakit yang parah, disertai dengan kurangnya induksi IDO1 di kelenjar getah bening pankreas [254].

Manuver yang mampu mempertahankan tingkat IDO1 yang memadai pada tikus NOD telah terbukti memulihkan tolerogenesis spesifik autoantigen oleh DC in vivo . Pallotta dkk. [255] menunjukkan bahwa up-regulasi ekspresi IDO1 dan fungsi enzimatik pada pDC tikus NOD dapat mengembalikan fungsinya, menghasilkan penurunan produksi sitokin proinflamasi dan penekanan presentasi autoantigen sel-sel in vivo. Pemberian inhibitor proteasome—bortezomib—pada tikus NOD pradiabetes menyebabkan pencegahan onset diabetes melalui mekanisme yang terkait dengan pemulihan ekspresi IDO1 pada pDC dari hewan ini dan pemasangan kembali toleransi imun terhadap autoantigen pankreas [256]. Dengan cara yang sama, penggunaan fibroblas dermal dengan ekspresi IDO1 yang stabil sebagai terapi sel pada tikus NOD oleh Zhang et al. [257] menghasilkan peningkatan kadar KYN plasma dan memiliki pengaruh protektif pada sel-sel islet, yang dijaga dari toksisitas yang diinduksi oleh sel T autoreaktif dan sitokin proinflamasi. Selain itu, mereka berhasil menghambat sel CD8 plus T, dan sel Th17 serta meningkatkan Treg di berbagai organ tikus NOD. Injeksi dengan dosis tinggi IDO1-mengekspresikan fibroblas mampu mengembalikan normoglikemia pada tikus NOD dengan persentase tinggi. Selain itu, transplantasi pulau pengekspres IDO1-dapat memperpanjang kelangsungan hidup cangkok pulau, dan perlindungan ini dikaitkan dengan modulasi lokal katabolisme TRP [258.259].

Fallarino dkk. [260] menanamkan sel Sertoli peritoneal, yang memberikan perlindungan imunologi lokal pada tikus NOD, dan mengamati pencegahan dan pemulihan diabetes dan normalisasi glikemia pada hewan ini. Efek ini dikaitkan dengan pemulihan toleransi imun sistemik, dan bergantung pada metabolisme TRP yang efisien dalam xenograft, peningkatan sekresi TGF- diikuti oleh diferensiasi Treg spesifik autoantigen, dan pemulihan fungsi -sel pada penerima diabetes. Pemberian human chorionic gonadotropin, hormon kehamilan kunci untuk tikus NOD menghambat aktivasi sel T CD4 plus dan CD8 plus diabetogenik in vitro, dan perkembangan T1DM in vivo dengan meningkatkan ekspresi IDO1 di DC [261]. Dalam penelitian terbaru, Lemos et al. [262] menggunakan nanopartikel DNA, yang mengaktifkan stimulator adaptor pensinyalan gen interferon (STING) dan menunjukkan bahwa perawatan semacam itu meningkatkan aktivitas IDO1, yang mengatur kekebalan sel T di limpa, pankreas, dan kelenjar getah bening pankreas tikus NOD. Selain itu, pengobatan ini menunda timbulnya T1DM dan mengurangi kejadian T1D bila diberikan sebelum timbulnya penyakit. Studi ini juga mengungkapkan bahwa tikus NOD memiliki polimorfisme STING yang mungkin ikut bertanggung jawab atas kurangnya ekspresi interferon dan induksi IDO1.

Di sisi lain, bukti yang muncul mendukung bahwa kerusakan sel-sel yang disebabkan oleh respons autoimun dapat diperbaiki dengan pensinyalan AhR. Dalam tinjauan komprehensif baru-baru ini, Yue et al. [263] menggambarkan implikasi potensial aktivasi AhR dalam patogenesis T1DM, menghadirkan mekanisme pengaturannya dalam berbagai jenis sel imun. Aktivasi AhR oleh ligannya tidak hanya memodulasi perkembangan dan fungsionalitas sel imunosupresif, tetapi juga mengurangi ekspresi sitokin proinflamasi, dan dengan cara ini melemahkan respons autoimun selama perkembangan T1DM. Namun, tikus NOD yang rawan T1DM menunjukkan penurunan aktivitas AhR [264], yang menciptakan kebutuhan untuk mencari senyawa baru yang aman yang dapat mengaktifkan AhR dan melawan respons autoimun.

Singkatnya, semua hasil ini menunjukkan bahwa pada tikus NOD yang rawan T1DM terdapat ketidakcukupan dalam sumbu IFN- /IDO1 / AhR, sehingga setiap upaya untuk memperkuat sumbu ini dalam sel yang sesuai dari sistem kekebalan dapat menjadi salah satu cara untuk mencegah T1DM dalam model ini, melalui pemulihan imunotoleransi menjadi autoantigen pankreas.

Strategi supresi imunologi yang efektif telah digunakan untuk melindungi terhadap onset T1DM. Untuk tujuan ini, dikembangkan vaksin chimeric yang menghubungkan molekul imunostimulasi dengan autoantigen untuk meningkatkan kemanjuran vaksin. Keterkaitan kolera toksin B-subunit dengan proinsulin autoantigen diabetes menghasilkan protein fusi, yang mampu melindungi terhadap T1DM [265-267]. Imunisasi oral dengan vaksin ini secara efektif menekan destruksi -sel dan diabetes klinis pada tikus NOD dewasa [265.267]. Selain itu, ekspresi IDO1 yang diinduksi vaksin di DC dikaitkan dengan induksi toleransi imunologi [266.268]. Hasil yang sebanding diperoleh oleh tim Ghazarian et al. [269] yang menunjukkan bahwa aktivasi sel T pembunuh alami (iNKT) invarian pada saat infeksi yang disebabkan oleh enterovirus pankreas— Coxsackievirus B4—dalam subset tikus yang kekurangan proinsulin 2-NOD dapat mencegah perkembangan diabetes. Mereka mengamati bahwa selama onset diabetes pada tikus ini, infiltrasi pulau pankreas oleh makrofag inflamasi, menghasilkan sitokin proinflamasi tingkat tinggi (IL-6, IL-1 , TNF- ) telah terjadi, yang terkait dengan aktivasi sel T yang memproduksi autoantibodi anti-islet.

Meskipun infeksi virus itu sendiri mempercepat perkembangan diabetes, kehadiran sel iNKT yang terstimulasi selama ini menyebabkan makrofag yang terinfiltrasi untuk mengekspresikan beberapa enzim penekan, di antaranya IDO1 cukup untuk menghambat respon sel T anti-islet dan untuk mencegah T1DM. Studi ini menunjukkan bahwa IFN-, aktivator kuat ekspresi IDO1, dapat memainkan peran protektif atau merusak dalam perkembangan diabetes. Pelepasan IFN- yang kuat lebih awal setelah infeksi virus meningkatkan regulasi ekspresi IDO1 untuk menurunkan regulasi peradangan yang diinduksi oleh virus. Namun, jika saat ini sel iNKT tidak aktif, produksi sitokin pro-inflamasi dapat meningkatkan perekrutan dan aktivasi sel T patogen, menghasilkan IFN-. Pada kondisi ini, IDO1 tidak lagi diekspresikan di pankreas, dan produksi IFN- akan menyebabkan kerusakan sel-sel [269].

Strategi lain yang digunakan untuk menangkal perkembangan T1DM adalah memodulasi mikrobiota usus. Dolpady et al. [270] memberikan probiotik yang diperkaya Lactobacillaceae secara oral ke tikus NOD dan menunjukkan bahwa modifikasi mikrobiota usus menghambat ekspresi IL-1, sementara itu meningkatkan pelepasan IDO1 dan IL-33 dari peradangan. Modifikasi lingkungan mikro usus tersebut mendorong diferensiasi DC tolerogenik dengan pengurangan simultan ekspansi sel Th1 dan Th17 di mukosa usus dan di dalam kelenjar getah bening pankreas. Hasil ini menunjukkan kemungkinan terapeutik baru penggunaan probiotik untuk melawan autoimunitas dan mencegah T1DM.

Pengamatan yang dilakukan pada model hewan dikonfirmasi selama studi klinis pada pasien dengan T1DM. Pada manusia, ekspresi dan aktivitas IDO1 diketahui menunjukkan variabilitas antarindividu yang relatif besar, seringkali sebagai akibat dari polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) pada gen enzim, terutama dalam kondisi patologis [271.272]. Orabona dkk. [273] menemukan bahwa, pada anak-anak dengan T1DM, ekspresi IDO1 dan kadar protein sangat rendah atau tidak ada dalam sel mononuklear darah perifer (PBMC) sebagai respons terhadap IFN-. Cacat IDO1 berkorelasi dengan ekspresi reseptor IL-6 yang lebih tinggi, dan anak-anak dengan SNP di IDO1 berisiko lebih tinggi untuk mengembangkan T1DM. Pada pasien T1DM yang berbagi haplotipe IDO1 yang umum, inkubasi PBMC in vitro dengan tocilizumab, antibodi manusiawi yang memblokir reseptor IL-6, menyelamatkan aktivitas IDO1. Dalam penelitian yang sama, pengobatan tikus NOD dengan tocilizumab menormalkan glikemia melalui mekanisme yang bergantung1-IDO. Dengan demikian, SNP fungsional IDO1 dikaitkan dengan katabolisme TRP yang rusak pada T1DM manusia, dan efek terapeutik tocilizumab memerlukan ekspresi IDO1 yang utuh. Anquetil et al. [274] juga melaporkan kekurangan ekspresi IDO1 pada sel manusia pasien T1DM dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Ekspresi IDO1 terutama hadir dalam sel penghasil insulin dan hampir tidak ada pada pulau yang kekurangan insulin dalam jaringan pankreas manusia, terutama pada pasien dengan banyak autoantibodi terhadap - sel. Selain itu, hilangnya ekspresi IDO1 yang progresif diamati selama T1DM, dengan penurunan IDO1 yang signifikan pada saat sebelum penghancuran -sel [274]. Zoso dkk. [275] menggambarkan dan mengkarakterisasi populasi MDSC manusia, bernama MDSC fibrositik, yang secara transkripsi terletak di antara DC, makrofag, dan fibrosit. Subset MDSC ini mempromosikan diferensiasi Treg dari CD4 naif plus sel T dan menginduksi normoglikemia dalam model tikus xenogeneik T1DM. Untuk mengerahkan fungsi protolerogenik yang kuat, MDSC fibrokistik memerlukan kontak langsung dengan sel T teraktivasi, yang mengarah pada ekspresi dan sekresi IDO1.

Dalam monosit dan pDC yang berasal dari darah tepi pasien T1DM, Badal dan rekan [276] mengamati berkurangnya ekspresi IDO1, yang bersaksi bahwa sel-sel ini telah mengurangi kapasitas tolerogenik dibandingkan dengan rekan normal mereka yang sehat. Sebaliknya, pDC dari kelompok T1DM yang sama ini menunjukkan frekuensi pDC yang mengekspresikan IFN- yang jauh lebih tinggi daripada kontrol yang sehat, sedangkan monosit memiliki frekuensi sel pengekspres - -IFN yang sebanding dengan kontrol. Menariknya, mengikuti stimulasi in vitro dengan self-DNA dari sel mati dan kompleks antimikroba peptida LL37 (DNA-LL37), baik monosit dan pDC dari pasien T1DM menunjukkan ekspresi IFN- yang lebih tinggi. Selain itu, kemampuan poststimulatori untuk presentasi antigen dan kemampuan ko-stimulasi sel-sel ini lebih tinggi pada kelompok T1DM daripada kelompok kontrol, dan, setelah kokultur, mereka mampu mengaktifkan CD4 plus sel T autologus dan menginduksi apoptosis sel kultur. Hasil ini mendukung peran tak terbantahkan dari keseimbangan yang terganggu antara sel-sel milik sistem kekebalan bawaan, yang mungkin melibatkan imunotoleransi dengan ekspresi IDO1 atau dapat condong ke arah fenotipe pro-inflamasi dengan ekspresi IFN- dalam keadaan tertentu.

Mempertimbangkan semua data ini dari model hewan dan penelitian manusia, tampaknya pemulihan mekanisme imunoregulasi IDO1 mungkin bermanfaat secara klinis pada pasien dengan T1DM.

4.3. IDO1 dan Tiroiditis Autoimun

Penyakit Hashimoto dan penyakit Graves adalah bentuk tiroiditis autoimun yang paling umum dan sangat berbeda, yang masing-masing menyebabkan kematian atau hiperfungsi tirosit [4]. Sejauh ini, hanya sedikit penelitian yang menyelidiki peran IDO1 dalam timbulnya penyakit ini.

Pada pasien dengan GD, rasio KYN serum terhadap TRP, serta ekspresi IDO1 dalam sel B dan DC, meningkat dibandingkan dengan subyek sehat. CD4 plus sel T yang berasal dari pasien GD telah meningkatkan ekspresi tryptophanyl-tRNA synthetase (TTS) dan proliferasinya tidak terhambat dengan adanya IDO1-mengekspresikan DC. Sebaliknya, sel CD4 plus T yang berasal dari kontrol sehat memiliki ekspresi TTS yang rendah, dan proliferasinya dihambat dalam kondisi serupa [277]. Karena TTS secara fungsional dapat memusuhi imunosupresi yang dimediasi IDO1-oleh pembentukan reservoir TRP, penulis menyimpulkan bahwa peningkatan ekspresi TTS dalam sel CD4 plus T dapat mencegah imunosupresi yang dimediasi IDO1-, menghubungkan metabolisme TRP yang terganggu dengan mekanisme patogenik yang terlibat dalam pengembangan GD. Namun, dalam penelitian lain, rasio KYN terhadap TRP yang lebih rendah dan peningkatan kadar TRP yang signifikan terdeteksi dalam serum dari pasien HT dan GD dibandingkan dengan kontrol yang cocok [278]. Para pasien, terutama mereka dengan penyakit parah, menunjukkan penurunan jumlah pDC perifer dan ekspresi beberapa molekul imunoregulasi yang rusak, termasuk IDO1 oleh sel-sel ini. Sementara lebih banyak pDC dan ekspresi molekul pengatur yang berkurang terdeteksi di jaringan tiroid dari pasien ini. Data ini menunjukkan bahwa proporsi abnormal dan fenotipe pDC dapat berkontribusi pada patogenesis tiroiditis autoimun.

Menariknya, gejala GD, mirip dengan penyakit autoimun lainnya, secara signifikan membaik selama kehamilan dan muncul kembali pada postpartum, karena syncytiotrophoblasts plasenta dapat mensintesis molekul imunologi aktif, termasuk IDO1, yang menekan respon imun. Sebaliknya, tidak ada perubahan klinis pada HT yang terjadi selama kehamilan, walaupun dosis levothyroxine perlu ditingkatkan selama kehamilan, demikian pula pada semua bentuk hipotiroidisme [279].

Coppola dkk. [280] mengevaluasi secara in vitro kemampuan sel punca limbal seperti fibroblas manusia, fenotipe yang diistimewakan kekebalan, untuk menggunakan imunomodulasi pada PBMC dari pasien HT wanita dan kontrol yang sehat. Setelah terpapar sitokin Th1, sel-sel ini mengekspresikan sitokin yang berbeda, termasuk IDO1, mempertahankan fenotip negatifnya untuk MHC kelas II dan molekul kostimulatori. Selama kokultur, sel-sel ini menekan proliferasi pada PBMC aktif yang sehat, sedangkan ketidakseimbangan Th sel T autoreaktif dari pasien HT pulih sepenuhnya. Hasil ini menunjukkan aktivasi limfosit T autoreaktif yang tidak tepat dalam lingkungan inflamasi yang dihasilkan dalam HT, dan menyarankan bahwa penciptaan lingkungan tolerogenik dapat membalikkan perkembangan penyakit.

Tiroiditis autoimun eksperimental (EAT) telah dipelajari menggunakan tikus yang disebut model NOD-H2h4 yang berkembang secara spontan. Hewan-hewan ini kehilangan perkembangan diabetes secara spontan tetapi menderita tiroiditis. Tiroiditis autoimun pada tikus ini adalah penyakit autoimun yang dimediasi sel-T yang menghancurkan folikel tiroid [281].

Telah dibuktikan bahwa blokade CTLA-4 memperburuk tiroiditis autoimun pada tikus NOD-H2h4 dan menginduksi ekspresi IDO1 yang kuat pada kelenjar tiroid tikus dan APC perifer. Selain itu, ekspresi IDO1 yang intensif juga diamati pada kelenjar tiroid pasien dengan melanoma metastatik, yang telah menerima pengobatan dengan antibodi penghambat CTLA-4. Penulis menginterpretasikan peningkatan IDO1 ini sebagai mekanisme counterregulatory, melindungi dari peradangan berlebihan yang disebabkan oleh blokade CTLA-4. Demikian pula, tikus NOD-H2h4 mengembangkan bentuk tiroiditis yang dilemahkan ketika disuntikkan dengan adenovirus yang mengekspresikan IDO1 langsung ke kelenjar tiroid setelah dimulainya suplementasi yodium dalam air minum. Ekspresi lokal dari molekul imunoregulasi ini secara efisien melindungi kelenjar tiroid dari serangan autoimun tetapi tidak berdampak pada imunitas sistemik [282]. Baru-baru ini, Qiu et al. [283] mendokumentasikan peran IDO1-ekspansi Treg yang diinduksi dalam pelemahan tiroiditis autoimun eksperimental yang dimediasi oleh Prunella vulgaris pada tikus. Mereka menunjukkan bahwa pemberian senyawa herbal ini menginduksi mRNA IDO1 dan ekspresi protein di limpa dan usus, meningkatkan rasio KYN/TRP serum dan produksi IL-10 dan TGF- , serta mendorong perluasan Treg limpa. Menariknya, level mRNA IDO1 dan rasio KYN/TRP sebanding antara kontrol yang sehat dan tikus yang tidak diobati dengan EAT. Seperti yang dijelaskan oleh penulis, peningkatan ekspresi IDO1 adalah mekanisme kompensasi, dimana tikus dengan EAT mencoba mengurangi respon imun yang diaktifkan sendiri pada awal penyakit. Mekanisme kontraregulasi ini kemungkinan telah habis selama pengembangan EAT, yang menyebabkan penurunan ekspresi IDO1 ke tingkat yang terdeteksi pada hewan sehat.

Mengingat beberapa penelitian di atas, tampaknya ekspresi IDO1 lokal dapat secara efisien melindungi kelenjar tiroid dari serangan autoimun. Hipotesis ini didukung oleh penelitian yang dilakukan pada jaringan karsinoma tiroid dan garis sel karsinoma tiroid [284]. Ekspresi gen IDO1 lebih tinggi pada jaringan karsinoma tiroid dibandingkan dengan tiroid normal, dan dikaitkan dengan kepadatan Foxp3 plus Treg di lingkungan mikro tumor. IDO1 juga diekspresikan dalam garis sel kanker tiroid manusia secara in vitro, dan dalam garis sel dengan ekspresi IDO1 tertinggi, peningkatan level KYN juga terdeteksi dalam media kultur sel, menunjukkan aktivitas IDO1 fungsional. Kokultur garis sel ini dengan limfosit T teraktivasi menghasilkan pemblokiran proliferasi limfosit, sedangkan diferensiasi Treg meningkat. Efek imunoregulasi yang disebutkan di atas dimediasi oleh faktor terlarut—KYN.

Menurut pengetahuan terbaik kami, dalam literatur yang tersedia, sejauh ini tidak ada data mengenai signifikansi1-aktivasi KP yang dimediasi IDO dalam permulaan dan perkembangan endokrinopati autoimun lain, kecuali penelitian oleh Gupta et al. [285], menunjukkan reaktivitas IDO1 di saluran pankreas pasien dengan pankreatitis autoimun tipe 2.

5. Kesimpulan dan Perspektif Masa Depan

Penyakit autoimun biasanya diakibatkan oleh hilangnya toleransi diri, yang mengarah pada pembentukan limfosit yang reaktif sendiri dan produksi autoantibodi yang menyebabkan kerusakan jaringan. Aktivasi KP yang dimediasi IDO1-telah terbukti penting dalam menghubungkan proses imun bawaan dan adaptif, seperti penghambatan respons sel T terhadap stimulasi antigenik, modulasi fungsi APC, pembangkitan dan pemeliharaan aktivitas penekan Treg, dan penghambatan proinflamasi produksi sitokin. Dengan demikian, memanipulasi sumbu IDO1/KYN/AhR tampaknya menjadi strategi yang menjanjikan untuk mengobati berbagai penyakit autoimun kronis, termasuk endokrinopati autoimun. Meskipun sebagian besar penelitian menunjukkan hubungan antara perubahan metabolisme TRP melalui KP dan imunoregulasi telah dilakukan secara in vitro atau model hewan percobaan, beberapa data yang dikumpulkan menunjukkan bahwa mereka dapat ditransfer ke manusia. Ini membuka kemungkinan yang menarik untuk aplikasi terapeutik penginduksi IDO1 dalam kondisi, di mana mekanisme imunotoleransi gagal, seperti endokrinopati autoimun. Sendiri, atau dalam kombinasi dengan terapi lain yang sudah ada, pendekatan ini dapat menciptakan kombinasi terapi baru, yang akan melibatkan beberapa aspek dari proses patogenik, memberikan perlindungan yang lebih lengkap dan kemungkinan pencegahan timbulnya penyakit.

Kontribusi Penulis:

Konseptualisasi, AK; tulisan—penyusunan draf asli, AK; visualisasi, AK; penulisan—peninjauan dan penyuntingan, IK Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan:

Penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal.

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan:

Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan:

Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Ketersediaan Data:

Tak dapat diterapkan.

Konflik kepentingan:

Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. Wang, L.; Wang, FS; Gershwin, ME Penyakit autoimun manusia: Pembaruan komprehensif. J.Magang. Kedokteran 2015, 278, 369–395. [Referensi Silang]

2. Rose, Prediksi NR dan Pencegahan Penyakit Autoimun di Abad 21: Review dan Preview. Saya. J. Epidemiol. 2016, 183, 403–406. [Referensi Silang] [PubMed]

3. Ruggeri, RM; Giuffrida, G.; Campennì, A. Penyakit endokrin autoimun. Min. Endokrinol. 2018, 43, 305–322.

4. Antonelli, A.; Ferrari, SM; Corrado, A.; Di Domenicantonio, A.; Fallahi, P. Gangguan tiroid autoimun. Autoimun. Wahyu 2015, 14, 174–180. [Referensi Silang]

5. Iddah, MA; Macharia, BN Gangguan tiroid autoimun. ISRN Endokrinol. 2013, 2013, 509764. [Referensi Silang] [PubMed]

6. Smith, TJ; Hegedüs, penyakit L. Graves. N.Engl. J.Med. 2016, 375, 1552–1565. [Referensi Silang]

7. Vaidya, B.; Pearce, SH Diagnosis dan penatalaksanaan tirotoksikosis. BMJ 2014, 349, g5128. [Referensi Silang] [PubMed]

8. Antonelli, A.; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Paparo, SR; Ruffilli, I.; Patrizio, A.; Gonnella, D.; Giusti, C.; Virili, C.; et al. Penyakit Graves: Manifestasi klinis, patogenesis imun (sitokin dan kemokin) dan terapi. Praktik Terbaik. Res. Klinik. Endokrinol. Metab. 2020, 34, 101388. [Referensi Silang] [PubMed]

9. Altobelli, E.; Petrocelli, R.; Verrotti, A.; Chiarelli, F.; Marziliano, C. Genetik, dan faktor lingkungan mempengaruhi timbulnya diabetes melitus tipe 1. Pediatr. Diabetes 2016, 17, 559–566. [Referensi Silang]

10. Rogers, MAM; Kim, C.; Banerjee, T.; Lee, JM Fluktuasi kejadian diabetes tipe 1 di Amerika Serikat dari tahun 2001 hingga 2015: Sebuah studi longitudinal. BMC Med. 2017, 15, 199. [Referensi Silang] [PubMed]

11. Krischer, JP; Lynch, KF; Schatz, DA; Ilonen, J.; Lernmark, Å.; Hagopian, WA; Rewers, MJ; Dia, JX; Simell, OG; Toppari, J.; et al. Insiden autoantibodi terkait diabetes selama 6-tahun pada anak-anak yang berisiko secara genetik: Studi TEDDY. Diabetes 2015, 58, 980–987. [Referensi Silang]

12. Ziegler, AG; Rewers, M.; Simell, O.; Simell, T.; Lempainen, J.; Steck, A.; Winkler, C.; Ilonen, J.; Veijola, R.; Knip, M.; et al. Serokonversi menjadi beberapa autoantibodi islet dan risiko berkembang menjadi diabetes pada anak-anak. JAMA 2013, 309, 2473–2479. [Referensi Silang]

13. Insel, RA; Dunne, JL; Atkinson, MA; Chiang, JL; Dabelea, D.; Gottlieb, PA; Greenbaum, CJ; Herold, KC; Krischer, JP; Lernmark, Å.; et al. Stadium diabetes tipe 1 presimptomatik: Pernyataan ilmiah JDRF, Masyarakat Endokrin, dan Asosiasi Diabetes Amerika. Perawatan Diabetes 2015, 38, 1964–1974. [Referensi Silang]

14. Husbye, ES; Anderson, MS; Kämpe, O. Sindrom poliendokrin autoimun. N.Engl. J.Med. 2018, 378, 1132–1141. [Referensi Silang]

15. Cutolo, M. Sindrom poliendokrin autoimun. Autoimun. Wahyu 2014, 13, 85–89. [Referensi Silang] [PubMed]

16. Ben-Skowronek, I.; Michalczyk, A.; Piekarski, R.; Wysocka-Łukasik, B.; Banecka, B. Sindrom Autoimun Poliglandular Tipe III pada anak dengan diabetes melitus tipe 1. Ann. Pertanian. Mengepung. Kedokteran 2013, 20, 140–146. [PubMed]

17. Lebih baik, C.; Presotto, F.; Furmaniak, J. Epidemiologi, patogenesis, dan diagnosis penyakit Addison pada orang dewasa. J.Endokrinol. Selidiki. 2019, 42, 1407–1433. [Referensi Silang] [PubMed]

18. Hemmer, B.; Kerschensteiner, M.; Korn, T. Peran respon imun bawaan dan adaptif dalam perjalanan multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2015, 14, 406–419. [Referensi Silang]

19. Schön, MP Imunitas Adaptif dan Bawaan pada Psoriasis dan Gangguan Peradangan Lainnya. Depan. Imunol. 2019, 10, 1764. [Ref Silang]

20. Panci, L.; Gumpalan; Wang, JH; Xu, M.; Yang, SR Patogenesis imunologis dan pengobatan lupus eritematosus sistemik. Dunia J. Pediatr. 2020, 16, 19–30. [Referensi Silang]

21. Gianchecchi, E.; Delfino, DV; Fierabracci, sel A. NK pada penyakit autoimun: Menghubungkan respon imun bawaan dan adaptif. Autoimun. Wahyu 2018, 17, 142–154. [Referensi Silang]

22. Wahren-Herlenius, M.; Dörner, T. Mekanisme imunopatogenik penyakit autoimun sistemik. Lancet 2013, 382, ​​819–831. [Referensi Silang]

23. Ferrari, SM; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Ruffilli, I.; Paparo, SR; Antonelli, A. Gangguan autoimun tiroid dan kanker. Sem. Biologi Kanker. 2020, 64, 135–146. [Referensi Silang] [PubMed]

24. Matahari, L.; Xi, S.; Dia, G.; Li, Z.; Geng, X.; Matahari, C.; Guo, W.; Wang, G. Two to Tango: Dialog antara Adaptive and Innate Immunity pada Diabetes Tipe 1. J. Diabetes Res. 2020, 2020, 4106518. [Referensi Silang] [PubMed]

25. Routy, JP; Routy, B.; Graziani, GM; Mehraj, V. Jalur Kynurenine Adalah Pedang Bermata Dua di Situs Kekebalan dan Kanker: Implikasi untuk Imunoterapi. Int. J. Triptofan Res. 2016, 9, 67–77. [Referensi Silang] [PubMed]

26. González, A.; Varo, N.; Alegre, E.; Díaz, A.; Melero, I. Imunosupresi dialihkan melalui jalur kynurenine: Pendekatan biokimia dan patofisiologis. Lanjut Klinik. kimia 2008, 45, 155–197.

27. Sorgdrager, FJH; Naude, PJW; Kema, IP; Nollen, EA; Deyn, PP Metabolisme Tryptophan pada Peradangan: Dari Biomarker ke Target Terapi. Depan. Imunol. 2019, 10, 2565. [Ref Silang]

28. Mándi, Y.; Vécsei, L. Sistem kynurenine dan imunoregulasi. J. Syaraf. Transm. 2012, 119, 197–209. [Referensi Silang]

29. Bo, L.; Guojun, T.; Li, G. Sumbu Neuroimunomodulasi yang Diperluas: sCD83-Indoleamine 2,3-Jalur Dioksigenase-Kynurenine dan Pembaruan Jalur Kynurenine pada Penyakit Neurologis. Depan. Imunol. 2018, 9, 1363. [Referensi Silang]

30. Mondanelli, G.; Iacono, A.; Carvalho, A.; Orabona, C.; Volpi, C.; Pallotta, MT; Matino, D.; Esposito, S.; Grohmann, Metabolisme asam amino U. sebagai target obat pada penyakit autoimun. Autoimun. Wahyu 2019, 18, 334–348. [Referensi Silang]

For more information:1950477648nn@gmail.com