Imunoviroterapi Onkolitik Untuk Glioma Bermutu Tinggi: Novel Dan Opsi Terapi yang Berkembang

Glioblastoma adalah salah satu jenis tumor yang paling menantang untuk dikelola, memiliki morbiditas dan mortalitas yang tinggi dengan terapi yang tersedia (operasi, radioterapi, dan kemoterapi). Agen imunoterapi seperti Oncolytic Viruses (OVs), Immune Checkpoint Inhibitors (ICIs), sel T Chimeric Antigen Receptor (CAR), dan terapi sel Natural Killer (NK) sekarang banyak digunakan sebagai terapi eksperimental dalam pengelolaan glioblastoma.

Glioblastoma adalah tumor otak umum yang sering membawa ketidaknyamanan bagi kehidupan pasien, terutama ketika menyerang, menyebabkan serangkaian gejala neurologis. Oleh karena itu, untuk pengobatan glioblastoma perlu mempertimbangkan berbagai faktor, salah satunya adalah imunitas.

Kekebalan mengacu pada mekanisme pertahanan tubuh, yang dapat menahan invasi faktor patologis seperti virus, bakteri, dan tumor. Untuk pasien glioblastoma, jika kekebalan tubuh lemah, dapat mempengaruhi efek pengobatan dan kecepatan pemulihan. Oleh karena itu, kita perlu meningkatkan kekebalan pasien dengan berbagai cara agar dapat mengatasi penyakit dengan lebih baik.

Pertama-tama, pola makan yang masuk akal dan nutrisi seimbang sangat penting untuk meningkatkan kekebalan tubuh. Pasien sebaiknya memilih makanan dengan kandungan protein yang lebih tinggi, seperti ikan, daging, produk susu, dll., serta makan lebih banyak buah dan sayuran untuk memastikan asupan vitamin dan mineral yang cukup dalam tubuh.

Kedua, istirahat yang cukup dan aktivitas fisik yang tepat juga dapat membantu meningkatkan kekebalan tubuh. Pasien dapat berpartisipasi dalam beberapa olahraga ringan, seperti jalan kaki, yoga, Tai Chi, dll., untuk menghilangkan kelelahan fisik dan meningkatkan kekebalan tubuh.

Terakhir, suasana hati yang gembira juga berperan penting dalam meningkatkan kekebalan tubuh. Pasien harus berusaha mengurangi kecemasan dan ketegangan, menjaga suasana hati yang bahagia, dan rileks secara alami, untuk mengurangi stres fisik dan meningkatkan kekebalan tubuh.

Singkatnya, glioblastoma adalah penyakit yang ada di mana-mana, dan pasien perlu meningkatkan kekebalannya dengan berbagai cara untuk melawan penyakit secara lebih efektif. Kita harus bersikap positif dan memberikan bantuan dan dukungan kepada pasien dari segala aspek agar mereka dapat bersinar dengan terang kehidupan. Dapat dilihat bahwa kita perlu meningkatkan kekebalan kita. Cistanche dapat meningkatkan kekebalan secara signifikan, karena daging kaya akan berbagai zat antioksidan, seperti vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat mengais radikal bebas dan mengurangi stres oksidatif, Meningkatkan daya tahan sistem kekebalan tubuh.

Klik suplemen cistanche deserticola

Viroterapi onkolitik adalah bentuk baru dari terapi antikanker, menggunakan agen alami untuk menargetkan dan menghancurkan sel glioma. Beberapa virus oncolytic telah menunjukkan kemampuan untuk menginfeksi dan melisiskan sel glioma dengan menginduksi apoptosis atau memicu respon imun anti tumor. Dalam ulasan mini ini, kami membahas peran terapi OV (OVT) dalam glioma ganas, dengan fokus pada uji klinis yang sedang berlangsung dan selesai serta tantangan dan perspektif selanjutnya di bagian selanjutnya.

KATA KUNCI:

Imunoviroterapi, virus onkolitik, bermutu tinggi, glioma, kekebalan anti tumor.

Perkenalan

Glioblastoma (GBM) adalah tumor otak primer dewasa yang paling umum yang ditandai dengan perilaku agresif, perkembangan di mana-mana, dan hasil yang fatal pada sebagian besar pasien meskipun strategi pengobatan agresif menggabungkan pembedahan, radioterapi, dan kemoterapi (1).

Dalam beberapa tahun terakhir, pendekatan imunoterapi yang canggih, dipersonalisasi, dan bertarget telah muncul sebagai terapi baru dalam armamentarium melawan glioblastoma. Hal ini disebabkan oleh erosi bertahap dari asumsi kanonik otak sebagai organ dengan hak istimewa kekebalan (2). Perawatan imunoterapi yang banyak digunakan termasuk antibodi monoklonal, penghambat blokade pos pemeriksaan, vaksin kanker, transfer sel adopsi, vaksin sel dendritik, dan sel CAR-T. Namun, glioma biasanya menampilkan tanda tangan imunologis dingin dengan sel kekebalan yang tersedia terbatas yang diperlukan untuk serangan kekebalan pada tumor (3). Akibatnya, data awal yang menggembirakan belum diterjemahkan ke dalam manfaat bertahan hidup dalam uji coba acak (4) dan secara signifikan meredam optimisme awal. Kemunduran ini memacu pengembangan pendekatan imunoterapi yang lebih baru yang mencapai keseimbangan yang tepat antara kemanjuran dan toksisitas. Oncolytic Virotherapy (OVT) adalah salah satu pendekatan baru yang menarik di cakrawala dalam terapi glioma yang dipersonalisasi.

Virus onkolitik

Virus onkolitik adalah virus yang dilemahkan di laboratorium yang menunjukkan kemampuan untuk menargetkan dan membasmi sel tumor sambil meniru proses pertumbuhan alami. Virus kompeten replikasi yang dilemahkan secara artifisial dibuat layak dengan menerapkan pertemuan strategi modern termasuk rekayasa molekuler, seluler, dan kloning dengan pemahaman yang lebih besar tentang susunan genetik virus (5).

Dengan peningkatan berkelanjutan dalam profil kemanjuran dan keamanan, virus dapat digunakan untuk mengobati kanker. Virus yang dibuat khusus ini dirancang untuk tidak bersifat patogen dan dapat memasuki lingkungan inang melalui reseptor dan secara khusus menargetkan sel kanker. Setelah masuk, respons imun antikanker dan lisis tumor diaktifkan (Gambar 1). Virus ini dapat mengirimkan sinyal peringatan yang mendorong sistem kekebalan tubuh untuk meluncurkan respons antitumor. Sifat imunomodulasi ex-vivo, ditambah dengan ketersediaan vektor yang cocok dengan neurotropisme menjadikan glioma pilihan yang menarik untuk OVT. Selain itu, OVT memiliki keunggulan tambahan dibandingkan terapi glioma saat ini termasuk kapasitas untuk invasi sel saraf langsung, lisis sel independen apoptosis, aktivasi, dan rekrutmen sel imun ke otak. Bagian selanjutnya akan membahas secara singkat beberapa aspek OVT dan perspektif saat ini dan masa depan dalam hal ini.

Virus onkolitik untuk terapi anti-glioma yang ditargetkan

Virus yang mampu bereplikasi saat ini sedang digunakan dalam terapi anti-glioma. Virus yang mampu bereplikasi mengerahkan efek terapeutiknya melalui tindakan langsung dengan lisis sel tumor atau dengan tindakan tidak langsung melalui modulasi jalur apoptosis terkait glioma (6). Selain itu, virus yang mampu bereplikasi direkayasa secara genetik untuk bereplikasi secara kondisional dan berkembang biak hanya dalam sel tumor tanpa infeksi produktif pada sel normal (Gambar 1A). Selain itu, OV yang kompeten dalam replikasi memiliki efisiensi transduksi yang tinggi (7).

Karakteristik yang menonjol dari virus onkolitik menjadikannya kandidat yang menarik untuk imunoterapi anti-glioma

Virus oncolytic (OVs) memiliki fitur bawaan tertentu yang menjadikannya pilihan menarik sebagai imunoterapi de-novo di GBM. Karakteristik ini meliputi:

1. Sifat non-patogen dengan profil keamanan yang menguntungkan sebagai vektor modifikasi genetik.

2. Penularan sel tumor yang luas.

3. Toleransi pasien baik dengan kemampuan tinggi untuk replikasi intratumoral.

4. Penerapan yang luas di berbagai jenis tumor.

5. Efek sinergis dan kumulatif dengan pendekatan imunoterapi konvensional dan lainnya.

5. Kemudahan modifikasi untuk perbaikan terapi.

6. Modifikasi yang menguntungkan dari Tumor Microenvironment (TME).

7. Penargetan simultan beberapa fokus tumor sebagai terapi lokal dan sistemik.

Sintesis dan augmentasi OV

Virus alami memiliki DNA atau RNA sebagai materi genetik dengan untaian tunggal atau ganda. Ukuran bahan genom berkisar dari 2 hingga 300 kbps yang memiliki untaian indra positif atau negatif. Hal ini memungkinkannya untuk menahan atau mengintegrasikan transgen dari spesies lain seperti mikroorganisme, manusia atau murine, dll. Transgen sebagian besar bervariasi dalam ukuran dari 100 pasangan basa hingga beberapa pasangan kilobase untuk memberikan sifat menarik tambahan untuk meningkatkan penerapannya di bidang onkologi.

Sebagian besar, virus onkolitik direkayasa secara genetik, dimodifikasi, dan diprogram ulang untuk meningkatkan tropisme spesifik tumor dan meningkatkan penghindaran kekebalan dan kemanjuran anti-tumor dengan menargetkan sel tumor yang terinfeksi dan tidak terinfeksi tanpa menyebabkan kerusakan pada populasi sel pengamat normal (8 ).

Mekanisme anti-kanker OVs

Mekanisme antikanker OV mencakup onkolisis langsung & onkolisis tidak langsung (Gambar 1B, C). Dengan onkolisis langsung, virus Oncolytic secara selektif bereplikasi dalam sel kanker dan menyebabkan peradangan dan bahkan kematian sel kanker, selanjutnya menyebabkan respon imun inang karena paparan antigen terkait kanker (9) (10). Mekanisme anti-neoplastik tidak langsung dapat diinduksi oleh efek pengamat yang menyebabkan kerusakan pembuluh darah atau oleh modulasi imun di dalam tumor (Gambar 2) (11).

Tindakan langsung oleh lisis sel glioma

Lingkungan yang sesuai atau kondisi tertentu diperlukan untuk replikasi virus dalam sel neoplastik. Begitu virus berintegrasi di dalam sel glioma, mereka membuat sel tumor kekurangan nutrisi pertumbuhannya dengan menangkap pabrik protein sel tumor. Setelah itu, proses fisiologis normal sel tumor dihancurkan. Sel-sel neoplastik yang terinfeksi dicirikan oleh elemen pensinyalan IFN tipe I yang disfungsional dan tingkat protein kinase R (PKR) yang rendah. Dalam keadaan ini, virus bereplikasi paling efisien dalam sel tumor. Selama lisis sel tumor, berbagai molekul termasuk antigen tumor terlarut dan faktor molekul terkait bahaya dilepaskan. Faktor-faktor ini semakin meningkatkan imunitas spesifik tumor dengan membentuk sel-sel imun (12).

Tindakan tidak langsung: Memodulasi respons imun inang yang diperantarai OV

Virus onkolitik memiliki potensi untuk membentuk kembali tumor yang diam atau dingin secara imunologis menjadi tumor panas sehingga meningkatkan sensitivitas strategi pengobatan (13). Hal ini dapat dicapai dengan mengaktifkan siklus litik virus onkolitik secara fungsional yang melibatkan, disintegrasi matriks ekstraseluler, gangguan lingkungan mikro tumor, dan pelepasan antigen terkait tumor (TAA), diikuti oleh aktivasi imun bawaan dan adaptif. respon imun (Gambar 2). Aktivasi sensor pola molekuler terkait patogen dan reseptor seperti tol membangkitkan sel imun bawaan termasuk sel pembunuh alami (NK), granulosit, neutrofil, dan sel penyaji antigen (APC), sebagai respons primer. Sistem kekebalan adaptif juga dipicu oleh sel dendritik yang dilengkapi dengan TAA. Selain itu, infiltrasi sel T pada tumor juga difasilitasi oleh pelepasan antigen spesifik tumor (14, 15). Nekrosis yang diinduksi oleh OVs juga dapat menyebabkan pelepasan damage-associated molecular pattern (DAMPs), yang menstimulasi sel dendritik dan respon imun yang didapat (16).

Virus onkolitik memanipulasi lingkungan mikro tumor imunosupresif, menyebabkan penghancuran sel tumor, membantu dalam presentasi antigen terkait tumor ke sel dendritik, dan perdagangan dan kelangsungan hidup sel T efektor di lokasi tumor, sehingga memicu respons anti tumor de-novo dari sel T dan merangsang kembali sistem kekebalan tubuh bawaan dan adaptif (17). OV menggunakan berbagai strategi untuk menghancurkan lingkungan penekan kekebalan melalui mempersenjatai dengan gen modulasi kekebalan termasuk gen yang mengkode penghambat pos pemeriksaan kekebalan, antigen tumor, dan target untuk sel T reseptor antigen chimeric, untuk lebih meningkatkan respons kekebalan secara keseluruhan, terutama untuk imunologi " dingin" tumor. OV dapat direkayasa untuk mengekspresikan molekul modulasi yang menargetkan struktur lingkungan mikro tumor untuk menghancurkan sel tumor dan merusak dukungan untuk pertumbuhan tumor.

Augmentasi dengan ekspresi transgen

1. Ekspresi transgen imunomodulator seperti IL-2, meningkatkan kemanjuran dan kelangsungan hidup antitumor (18). Selain itu, IL-12 juga memiliki aktivitas antikanker dan menghambat angiogenesis tumor. Sitokin pengkode virus onkolitik direkayasa untuk produksi lokalnya, namun sitokin pengekspres virus ini tidak efektif sebagai monoterapi. Selain itu, pada model tikus, kombinasi ganda OHSV G47D yang mengekspresikan murine IL-12 (G47D-mIL12) bersama dengan antibodi terhadap pos pemeriksaan kekebalan (CTLA-4, PD-1, PD-L1 ), menunjukkan manfaat kelangsungan hidup pada tikus. Namun, kombinasi rangkap tiga anti-CTLA-4 G47D-mIL12, dan anti-PD-1 menyembuhkan sebagian besar tikus dalam dua model glioma. Oleh karena itu, pendekatan kombinatorial, menggunakan sitokin pengkodean OV dan imunoterapi termasuk penghambat pos pemeriksaan imun diperlukan untuk meningkatkan kemanjuran anti tumor (19-21).

2. Ekspresi sitolitik, dan pengenalan transgen IL-15 imunomodulator dilakukan untuk memediasi lisis sel tumor, selanjutnya mengurangi ukuran tumor dan menginduksi respons imun efektor bawaan dan adaptif (22).

3. Ekspresi stimulan imun OX40 dan granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) digunakan untuk menonjolkan respon imun terhadap tumor (23-25).

Tindakan tidak langsung: Menargetkan pembuluh darah tumor di glioblastomas

OV juga dapat menghancurkan pembuluh darah tumor, mengurangi atau bahkan mengganggu suplai darah tumor, menyebabkan hipoksia tumor dan kekurangan nutrisi (26, 27). Interaksi langsung OV dengan pembuluh darah tumor terutama neovaskularisasi menyebabkan kematian sel masif. Pembunuhan yang dihasilkan dalam tumor ditandai dengan kerusakan pembuluh darah tumor yang tidak dapat diperbaiki yang disebabkan oleh inisiasi akumulasi fibrin dan mikrotrombi dalam pembuluh darah yang dipicu oleh neutrofil. Kematian sel yang luas yang disebabkan oleh pembentukan bekuan terbatas pada tempat tidur tumor. Sebuah penelitian menunjukkan peran pembentukan gumpalan intravaskular dalam memulai kemanjuran antitumor yang kuat dengan apoptosis sel tumor dan dengan tingkat proliferasi sel yang menurun (28).

OV memicu kemokin yang diinduksi oleh interferon yang pada gilirannya mengaktifkan sel endotel dan mengizinkan sel imun untuk memasuki sawar darah-otak (29). Sinergi dari beberapa jalur anti-tumor menunjukkan bahwa OV dapat secara efektif terlibat dalam aktivitas anti-glioma dan membentuk komponen strategi anti-glioma kombinatorial intensif.

Virus onkolitik memediasi uji klinis untuk pengobatan glioma tingkat tinggi

Virus onkolitik telah digunakan untuk mengobati tumor padat, terutama glioblastoma dengan hasil awal yang menggembirakan. Kelas utama virus yang digunakan untuk pengobatan GBM termasuk adenovirus, virus herpes simpleks (HSV), dan virus polio. Banyak uji coba terapi virus onkolitik yang telah selesai dan sedang berlangsung disebutkan untuk adenovirus, HSV, dan Poliovirus (Tabel 1). OV diimplementasikan baik sebagai monoterapi dan juga digunakan sebagai pendekatan kombinatorial dengan terapi lain, untuk lebih meningkatkan kemanjuran dan aktivitas antitumor. Di sini, kami secara singkat membahas beberapa fitur menarik, status klinis, dan hasil dari beberapa OV untuk glioblastoma (Tabel 2).

Hasil awal yang menggembirakan dari viroterapi onkolitik

DNX-2401

Badan Pengawas Obat dan Makanan AS telah mempercepat pengembangan adenovirus yang dikenal sebagai DNX-2401 (D-24-RGD, atau tasadenoturev) untuk pasien dengan glioma ganas karena kurangnya pilihan pengobatan yang layak untuk penyakit kambuhan atau progresif penyakit. Virus ini memiliki penghapusan 24 pasangan basa dalam gen penting E1A dan penyisipan motif Arg-Gly-Asp (RGD) dalam protein kapsid virus, sehingga meningkatkan spesifisitas penargetan sel tumor dan dengan peningkatan afinitas untuk integrin AV. DNX-2401 mendemonstrasikan mekanisme nekrosis sel tumor yang dimediasi virus (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >Pengurangan ukuran tumor sebesar 95 persen dengan kelangsungan hidup jangka panjang setelah pengobatan dengan DNX2401 (49). Hasil awal yang menggembirakan telah diperoleh dalam kombinasi dengan ICI juga (50). Hasil yang menggembirakan juga telah diperoleh dalam kombinasi dengan Radioterapi (RT) pada Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG) pediatrik dengan kelangsungan hidup rata-rata 17,8 bulan meskipun dengan beban toksisitas penting yang memerlukan mitigasi.

Efek samping yang paling umum diamati termasuk kerusakan neurologis, sakit kepala, dan muntah pada masing-masing 9 pasien, kelelahan pada 8 pasien, dan demam pada 6 pasien. Sebagian besar peristiwa yang diamati adalah tingkat keparahan Tingkat-1 (peristiwa 14/19), peristiwa 19/4 adalah tingkat keparahan Tingkat-2 sedangkan tingkat-3 efek samping hanya diamati pada 1 pasien saja . Tidak ada grade-4 dan 5 efek samping yang diamati dalam penelitian ini (51). Beberapa uji klinis yang sedang berlangsung sedang mengeksplorasi keefektifannya dalam terapi kombinasi, dan para peneliti berbagi banyak optimisme dalam hal ini.

PVSRIPO

Para peneliti di Universitas Duke menyelidiki nilai terapeutik PVSRIPO, vaksin virus polio tipe 1 (Sabin) chimeric hidup yang dilemahkan. PVSRIPO diberikan kepada 61 pasien glioma ganas supratentorial Grade IV berulang dan dosis aman 5.0 x 107 TCID50 ditentukan dari uji coba fase II. Grade -4 perdarahan intrakranial telah diamati sebagai efek samping yang membatasi dosis pada tingkat dosis (1010 TCID50). Untuk mencapai dosis optimal pada fase II, dosis diturunkan untuk mengurangi inflamasi loco-regional tumor. Efek samping terkait PVSRIPO tingkat 3 atau lebih tinggi dialami oleh 19 persen pasien selama periode perluasan dosis. Pada tindak lanjut selama 24 bulan, pasien yang menerima PVSRIPO mencapai kelangsungan hidup keseluruhan (OS) sebesar 21 persen (95 persen CI-11-33), yang bertahan hingga 36 bulan. Ketika PVSRIPO diinfuskan secara intratumor, belum ada laporan pelepasan virus atau perubahan neuropatogenik (52).

G207

G207, Herpes Simplex Virus (HSV) tipe 1 yang direkayasa secara genetik dalam kombinasi dengan RT dosis rendah menunjukkan respons yang menggembirakan, peningkatan infiltrasi sel imun, dan toksisitas yang menguntungkan pada Glioma Anak Bermutu Tinggi (PHGG) berulang atau progresif. Uji coba fase I G207 merekrut dua belas pasien dalam kelompok usia anak dan remaja (7 hingga 18 tahun) dengan tumor otak supratentorial berulang dan progresif yang terbukti dengan biopsi. Studi fase-I ini memiliki empat kelompok dosis. G207 (107 atau 108 unit pembentuk plak) diberikan secara intrakranial melalui infus terkontrol selama 6 jam. Dalam 24 jam pemberian G207, kohort 3 dan 4 menerima radioterapi (5 Gy) untuk volume tumor kotor. Hasil penelitian menunjukkan tidak adanya toksisitas yang membatasi dosis atau efek samping yang signifikan terkait dengan G207. Dua puluh insiden kelas-1 yang tidak menguntungkan yang dikaitkan dengan G207 didokumentasikan. Tidak ada tanda-tanda pelepasan virus yang diamati. Sebelas pasien menunjukkan respons radiografi, neuropatologis, dan klinis. Median OS adalah 12,2 bulan (95 persen CI-8-16,4 bulan) dan 4 dari 11 pasien masih hidup selama lebih dari 18 bulan pasca terapi G207 (53).

DELYTACT

DELYTACT (G47D; teserpaturev), mutan rangkap tiga dan virus onkolitik generasi ketiga, dengan penghapusan gen a47 dan promotor US11 yang tumpang tindih dari G207 induk, HSV onkolitik generasi kedua-1 dengan penghapusan di kedua salinan virus gen g34.5 dan inaktivasi gen ICP6 (54). Itu menjadi virus onkolitik pertama di dunia yang disetujui untuk pasien dengan glioblastoma residual atau berulang. Bukti praklinis menunjukkan bahwa G47D efektif melalui dua mekanisme berbeda: dampak onkolitik langsung, efek langsung yang disebabkan oleh multiplikasi virus, dan efek tertunda yang menunjukkan kekebalan antitumor. Hasil praklinis yang menggembirakan mengarahkan para peneliti untuk melakukan penelitian pertama pada manusia terhadap G47D beberapa infus intratumoral (dua kali dalam dua minggu), pada pasien yang didiagnosis dengan glioblastoma berulang. Profil keamanan dianalisis dan G47D OV dianggap aman. Setelah itu, dalam studi fase-2 terpisah, HSV onkolitik ini-1 diberikan kepada 19 pasien dewasa dengan glioblastoma supratentorial residual atau berulang. Delytact diberikan secara intratumoral hingga enam siklus, setelah pengobatan iradiasi dan temozolomide. Hasil uji coba fase-2 menunjukkan respons yang sangat baik dengan kelangsungan hidup keseluruhan 1-tahun pada 84 persen pasien dan rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan 20,2 bulan setelah inisiasi OVT (16,8–23,6) (55). Perawatan juga dikaitkan dengan profil keamanan yang baik (56).

Agen lain yang menjanjikan

ParvOryx

ParvOryx dapat menyebar di tumor dengan melintasi penghalang darah-otak. Selain itu, ini mengaktifkan pembentukan antibodi dengan cara yang bergantung pada dosis yang menghasilkan respons sel-T. Oncolytic H-1 parvovirus (ParvOryx) dipelajari pada 18 pasien dengan GBM berulang dalam uji coba fase I/IIa dengan peningkatan dosis. Pada lengan 1 termasuk kelompok 1 dan 3, ParvOryx disuntikkan secara intratumor sebagai dosis pertama untuk pengobatan. Pada kelompok 2 yang memiliki kelompok 2, pasien diberi lima dosis virus intravena dari 1 hingga 5 hari infus. Pasien dari semua kelompok menjalani reseksi tumor pada hari ke 10 diikuti dengan infus virus di sekitar rongga reseksi. Analisis farmakokinetik menunjukkan adanya genom virus (Vg) dan partikel infeksius dalam darah pada konsentrasi terukur. Peningkatan terus-menerus pada kadar Vg darah diamati selama setiap infus pasca-intravena. Setelah 22 jam pasca infus, kadar Vg menurun dua kali lipat. Transkrip ParvOryx terdeteksi pada tumor yang direseksi pada 4 dari 6 pasien yang menerima ParvOryx intravena, menunjukkan kemampuan virus untuk melewati penghalang darah-otak/tumor. Sebuah OS rata-rata 15,5 bulan diamati terlepas dari rute pengiriman. Selain itu, sel T CD8 plus dan CD4 plus berhasil menginfiltrasi tumor seperti yang dipelajari dalam sampel biopsi dari 6 pasien (57).

Toca 511

Vocimagene amiretrorepvec, virus leukemia murine mengekspresikan gen ragi yang mengkode cytosine deaminase yang mengubah obat antijamur, 5-fluorocytosine (5-FC) menjadi 5-fluorouracil, obat antimetabolit. Pasien dengan HGG yang kambuh setelah menerima terapi standar menjalani reseksi bedah dalam studi dosis naik fase I Toca 511 (NCT01470794). Toca 511 disuntikkan ke dinding rongga reseksi, dan siklus Toca FC kemudian diambil secara oral. Tanggapan yang tahan lama terlihat pada 21 persen pasien dan responden yang tahan lama menunjukkan kelangsungan hidup yang kuat dari 33,9 hingga 52,2 bulan setelah infus Toca 511 (58). Untuk uji coba fase II/III multisentrik yang dilakukan di 58 pusat, 403 pasien didaftarkan untuk mempelajari efikasi, dan 400 pasien didaftarkan untuk studi keamanan. Toca 511 disuntikkan ke dinding rongga reseksi pasien secara intraoperatif, diikuti dengan dosis oral Toca FC selama enam minggu setelah operasi. Titik akhir utama dari peningkatan OS percobaan tidak dapat dicapai. OS adalah 11,1 bulan. Namun, studi keamanan menunjukkan profil keamanannya. Itu tidak memberikan manfaat kelangsungan hidup tambahan atas perawatan atau pengobatan standar (59).

Antigen carcinoembryonic manusia virus campak

Strain Campak Edmonston direkayasa untuk mengekspresikan transgen reporter yang mengkode antigen karsinoembrionik manusia. Dalam fase, saya belajar pada 23 pasien, MV CEA diberikan melalui rute intratumoral apriori sebelum reseksi tumor en block atau di rongga reseksi menunjukkan rata-rata OS masing-masing 11,4 dan 11,8 bulan (60).

Hambatan dalam implementasi klinis terapi virus onkolitik pada glioma bermutu tinggi

Terapi virus onkolitik untuk glioma sedang berkembang, studi klinis praklinis dan fase II menunjukkan kemanjuran yang signifikan dan profil keamanan yang menguntungkan. Meskipun beberapa uji klinis mengeksplorasi penggunaan OV pada glioma, masih ada tantangan mendasar yang spesifik dalam menerjemahkan hasil yang menjanjikan dalam uji klinis awal. Tantangan tersebut antara lain;

1. Memodulasi respons imun inang yang dimediasi oleh OV dan respons anti tumor yang tahan lama.

2. Tidak adanya ciri-ciri respon radiografik terhadap progresi semu yang diinduksi terapi OV dari perkembangan penyakit yang sebenarnya.

3. Menemukan penanda yang tepat untuk keberhasilan terapi.

4. Mengatasi kendala yang ada dalam pemberian OVs dengan pemberian minimal invasif.

5. Penghalang fisik di dalam dan di sekitar lingkungan mikro tumor menghambat replikasi virus yang tidak efektif di dalam tumor yang mengakibatkan pembunuhan sel tumor tidak efisien. protein transpor dan faktor imunostimulan dapat menghasilkan respons imun (69).

Uji klinis yang dirancang dengan baik, termasuk kombinasi sinergis antara OVT dan imunoterapi, akan membuka jalan bagi pengobatan glioma OV yang efektif dan spesifik.

Kesimpulan

Virus telah bermanifestasi untuk memperoleh mekanisme pembunuhan tumor multifaset. Mereka sekarang muncul sebagai agen yang menjanjikan untuk memodulasi respon imun dalam tumor dengan menerapkan strategi untuk menggunakan virus dengan kemampuan untuk melintasi penghalang darah-otak dan/atau dengan injeksi tumor langsung untuk meningkatkan keamanan, replikasi spesifik tumor dan untuk meningkatkan sistem kekebalan tubuh dengan menggunakan berbagai strategi pengeditan gen. Modifikasi juga diperlukan tidak hanya untuk mengurangi efek samping, dan toksisitas terkait pengobatan tetapi juga untuk meningkatkan tingkat remisi pada pasien glioma.

Berbagai studi praklinis dan klinis telah dirancang menggunakan terapi virus onkolitik sebagai monoterapi atau sebagai pendekatan kombinasional, termasuk inhibitor pos pemeriksaan imun atau terapi sel adopsi, atau sitokin. Strategi kombinatorial ini sedang dieksplorasi dalam berbagai studi klinis untuk meningkatkan hasil kelangsungan hidup pada glioma bermutu tinggi. Aplikasi potensial dari OV baik sebagai monoterapi atau terapi kombinatorial harus dieksplorasi secara ketat dalam uji klinis untuk profil kemanjuran dan keamanan klinis mereka pada glioma bermutu tinggi untuk menerjemahkan platform pengobatan baru ini ke dalam praktik klinis rutin.

Kontribusi penulis

SA dan AC - membuat konsep, menulis artikel, dan meninjau artikel. JG – memberikan kontribusi besar pada konseptualisasi, penulisan, dan penyuntingan artikel. SY dan GC memberikan kontribusi pada tabel dan gambar. RP mengawasi, membuat konsep, dan mengedit artikel. Semua penulis berkontribusi pada artikel dan menyetujui versi yang dikirimkan.

Konflik kepentingan

Para penulis menyatakan bahwa penelitian ini dilakukan tanpa adanya hubungan komersial atau keuangan yang dapat ditafsirkan sebagai potensi konflik kepentingan.

Catatan penerbit

Semua klaim yang diungkapkan dalam artikel ini semata-mata milik penulis dan tidak mewakili organisasi afiliasinya, atau milik penerbit, editor, dan peninjau. Produk apa pun yang dapat dievaluasi dalam artikel ini, atau klaim yang dibuat oleh pabrikannya, tidak dijamin atau didukung oleh penerbit.

For more information:1950477648nn@gmail.com